RESUMO Sistema Complemento

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Resumo - Sistema complemento 
 
O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade 
humoral e é também um importante mecanismo efetor da imunidade inata. Possui esse 
nome pois “complementa” a habilidade de anticorpos e células fagocíticas para destruírem 
microrganismos (como descoberto no experimento de Jules Bordet). 
Esse sistema é composto de proteínas séricas e de superfície celular que 
interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira 
altamente regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar os microrganismos. 
Essas proteínas são sintetizadas principalmente pelo fígado (C3, C6, C8 e Fator B), 
macrófagos (C2, C3, C4, C5, Fator B, Fator D e properdina) e neutrófilos (C6 e C7). Aqui 
coloco algumas características importantes desse sistema, que serão detalhadas durante 
esse resumo. 
 
- As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas, 
podendo ser ativadas por microorganismos e por anticorpos que estão ligados 
aos microorganismos e outros antígenos; 
 
- A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para 
gerar complexos de enzimas com atividade proteolítica; 
 
- Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a 
superfícies de células microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e outros 
antígenos e também aos corpos apoptóticos; 
 
- A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão 
presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos 
 
 
Funções do Complemento 
 
 As principais funções efetoras do sistema do complemento na imunidade inata e na 
imunidade adaptativa humoral são promover a fagocitose de microrganismos sobre os quais 
o complemento é ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses microrganismos. 
 
- Opsonização e Fagocitose: os microrganismos sobre os quais o complemento é 
ativado pela via clássica ou pela via alternativa tornam-se revestidos com C3b, iC3b 
ou C4b e são fagocitados pela ligação dessas proteínas aos receptores específicos 
em macrófagos e neutrófilos 
- Estimulação das Respostas Inflamatórias: os fragmentos proteolíticos dos 
complementos C5a, C4a e C3a induzem inflamação aguda, ativando mastócitos, 
neutrófilos e células endoteliais 
- Citólise Mediada por Complemento: a lise mediada pelo complemento de 
organismos estranhos é mediada pelo MAC 
- Outras funções: remoção de imunocomplexos e aumento das respostas imunes 
humorais 
 
 
 
 
Vias de Ativação do Complemento 
 
Existem três vias principais de ativação do complemento: via clássica, via 
alternativa e via das lectinas. A via clássica é ativada por determinados isotipos de 
anticorpos ligados a antígenos; a via alternativa é ativada na superfície das células 
microbianas na ausência de anticorpo e a via das lectinas é ativada por uma lectina 
plasmática que se liga a resíduos de manose em microrganismos.
 
 
 
Obs: apesar do nome “via clássica”, a via alternativa é filogeneticamente mais 
antiga; e, embora as vias de ativação do complemento difiram na forma como são iniciadas, 
todas elas resultam na geração de complexos de enzimas que são capazes de clivar a 
proteína C3. 
O evento central na ativação do complemento, independente da via, é a proteólise 
do complemento C3 e subsequente formação de C3b e C5-convertase. 
 
 
 
Via Clássica 
 
 A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios 
localizados na porção Fc de IgG ou IgM que estão ligadas ao antígeno. C1 é um complexo 
de proteína grande e multimérico, composto por C1q, C1r e C1s; C1q liga-se à porção Fc 
do anticorpo, e C1r e C1s são proteases. 
 Somente anticorpos ligados a antígenos, e não anticorpos livres circulantes, 
podem iniciar a ativação da via clássica. Isso se deve ao fato de que C1q deve se ligar a, 
pelo menos, duas cadeias pesadas de Ig e ser ativada (e cada Ig isolada possui apenas 
uma cadeia pesada). Ainda que IgM seja pentamérica, ela não se liga a C1q porque as 
regiões Fc estão em uma configuração que as torna inacessíveis a C1q. 
 Agora, vamos à sequência de ativação da via clássica: 
 
- A ligação de duas ou mais das cabeças globulares de C1q a regiões Fc de IgG ou 
de IgM leva à ativação enzimática do C1r associado, que cliva e ativa C1s; 
 
- C1s ativado cliva a proteína seguinte na cascata, C4, para gerar C4b; 
 
- A proteína seguinte do complemento, C2, forma então um complexo com o C4b 
ligado à superfície celular e é clivada por uma molécula de C1s próxima para gerar 
um fragmento solúvel de C2b e um fragmento C2a que permanece fisicamente 
associado a C4b na superfície da célula; 
 
- O complexo resultante, C4b2a, é a C3-convertase da via clássica; ela tem a 
capacidade de se ligar e clivar proteoliticamente C3; 
 
- A ligação deste complexo enzimático a C3 é mediada pelo componente C4b, e a 
proteólise é catalisada pelo componente C2a; 
 
- A clivagem de C3 resulta na remoção do fragmento pequeno C3a; e C3b pode 
formar ligações covalentes com as superfícies das células ou com o anticorpo em 
que está ocorrendo a ativação do complemento; 
 
- Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via clássica ligam-
se à convertase (como na via alternativa, adiante) e formam um complexo C4b2a3b. 
Este complexo funciona como a C5-convertase da via clássica; cliva C5 e inicia as 
etapas terminais da ativação do complemento. 
 
 
Via Alternativa 
 
 A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na 
fixação estável do produto de degradação de C3b nas superfícies microbianas, sem a 
necessidade de anticorpo. O C3 possui uma clivagem basal baixa. Quando ele é clivado, 
formando C3b, expõe uma ligação tioéster. Essa fração, por sua vez, devido à ligação 
tioéster, se liga covalentemente à superfície celular. 
Agora, vamos à sequência: 
 
- C3b se liga a uma proteína plasmática chamada Fator B na superfície da célula 
microbiana ou do hospedeiro; 
 
- O Fator B é clivado pelo Fator D, gerando Ba e Bb. Esse último se liga ao C3b; 
 
- O complexo C3bBb é a C3-convertase da via alternativa 
 
Obs: mesmo quando C3b é gerado pelas vias clássica ou das lectinas, ele pode 
formar um complexo com Bb e esse complexo é capaz de clivar mais C3. Assim, a C3-
convertase da via alternativa funciona para amplificar a ativação do complemento iniciado 
por qualquer uma das vias, alternativa, clássica ou das lectinas. 
Obs2: A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células 
microbianas e não em células de mamíferos (ver mais detalhes no tópico “Regulação da 
Atividade do Complemento”). Uma proteína da via alternativa, denominada properdina, 
pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb. A ligação da properdina é favorecida sobre 
microrganismos, em oposição às células normais do hospedeiro. A properdina é o único 
fator de regulação positiva conhecida do complemento. 
Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via alternativa ligam-
se à própria convertase. Isso resulta na formação de um complexo contendo uma molécula 
de Bb e duas moléculas de C3b, que funciona como a C5-convertase da via alternativa, 
que cliva C5 e inicia as etapas da ativação da via terminal do complemento. 
 
 
Via das Lectinas 
 
A via das lectinas de ativação do complemento é desencadeada pela ligação de 
polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes, tais como a lectina ligadora de manose 
(ou manana) plasmática (MBL) ou as ficolinas, sempre na ausência de anticorpo. Essas 
lectinas possuem estrutura semelhante ao C1q. MBL, L-ficolina e H-ficolina são proteínas 
plasmáticas; já a M-ficolina é secretada por macrófagos ativados nos tecidos. A MBL e as 
ficolinas ligam-se às serino proteases associadas à MBL (MASPs, do inglês MBL -
associated serine proteases), incluindo MASP1, MASP2e MASP3. As MASPs são 
estruturalmente homólogas às proteases C1r e C1s e apresentam função similar: a 
clivagem de C4 e de C2 para ativar o complemento. Os eventos subsequentes nesta via 
são idênticos aos que ocorrem na via clássica. 
 
 
Etapas finais da Ativação do Complemento 
 
As C5-convertases geradas pelas vias clássica, alternativa ou das lectinas iniciam a 
ativação dos componentes da via terminal do sistema complemento, o que culmina na 
formação do complexo de ataque à membrana (MAC). Vamos à sequência: 
 
- As C5-convertases clivam C5 em um pequeno fragmento, C5a, que é liberado, e 
outro fragmento com duas cadeias C5b, que permanece ligado às proteínas do 
complemento depositadas na superfície da célula; 
 
- C6, C7, C8 e C9, são proteínas estruturalmente relacionadas e sem atividade 
enzimática; 
 
- C5b sustenta uma conformação transitória que é capaz de se ligar às proteínas 
seguintes da cascata, C6 e C7; 
 
- O componente C7 do complexo resultante C5b,6,7 é hidrofóbico e se insere na 
bicamada lipídica das membranas celulares, onde se torna um receptor de alta 
afinidade para a molécula C8; 
 
- Este complexo C5b,6,7,8 (C5b-8) inserido estavelmente tem uma capacidade 
limitada de lisar as células; 
 
- A formação de um MAC completamente ativo é alcançada pela ligação de C9, o 
componente final da cascata do complemento ao complexo; 
 
- Com isso, há a formação de poros na membrana plasmática. Esses poros formam 
canais que permitem a livre circulação de água e de íons. A entrada de água resulta 
em aumento osmótico e ruptura das células. 
 
 
 
Regulação da Atividade do Complemento 
 
 A ativação da cascata do complemento e sua estabilidade são finamente reguladas 
para evitar a ativação do complemento em células normais do hospedeiro e para limitar 
a duração dessa ativação, mesmo em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo. 
Essas proteínas estão listadas na tabela abaixo: 
 
 
 
A ativação do complemento precisa ser regulada por dois motivos: primeiro, a 
ativação do complemento ocorre contínua e espontaneamente em um nível baixo e, se for 
permitido que tal ativação simplesmente prossiga, o resultado pode ser danoso para as 
células e tecidos normais; segundo, mesmo quando o complemento é ativado onde é 
realmente necessário, como sobre células microbianas ou complexos antígeno-anticorpo, 
ele precisa ser controlado porque os produtos da degradação de proteínas do complemento 
podem se difundir para as células adjacentes e produzir lesões. 
Os diferentes mecanismos reguladores acontecem de três formas: 
- Inibição da formação da C3-convertase nas etapas iniciais 
- Quebra e inativação das convertases C3 e C5 
- Inibição da formação do MAC 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS 
 ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 8ᵃ Edição. 
Elsevier, 2015 (livro-texto).