Eliminação de Fármacos

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FARMACOCINÉTICA III:
Biotransformação de Medicamentos
Objetivos: 
Inativação e aumentar hidrossolubilidade.
Hepática:
Fase I – Oxidação, redução, hidrólise, n-alquilação
via oxidases (citocromo P450) do SMH
Fase II – Conjugação ao glucoronil, sulfato, metil, acetil
via transferases
Não Hepática: 
Plasma, Rins, Mucosa TGI, Pulmões
FARMACOCINÉTICA III:
Biotransformação de Medicamentos
Exemplos de metabolismo de fármacos Consequência do Metabolismo
Sulfonamidas →→→→ Derivados acetilados Fármaco ativo →→→→ Metabólito inativo
Enalapril (Pró-Droga) →→→→ Enalaprilato Fármaco inativo →→→→ Metabólito ativo
Morfina →→→→ Morfina 6-glucoronídeo Fármaco ativo →→→→ Metabólito ativo
Diazepan →→→→ Desmetildiazepan →→→→ Oxazepan Fármaco ativo →→→→ Metabólito ativo
Paracetamol →→→→ N-acetil-benzoquinoeimina Fármaco ativo →→→→ Metabólito tóxico
Biotransformação
Fases da biotransformação hepática do AAS 
Biotransformação Hepática
Fase I – Sistema da Monooxigenase P 450
Superfamília do grupo Heme.
74 famílias do gene CYP – CYP1, CYP2 e CYP3 mais importantes.
CYP1A1 – Teofilina.
CYP1A2 – Cafeína, Paracetamol, Teofilina, Tacrina.
CYP2A6 – Metoxifluorano 
CYP2C8 – Taxol. 
CYP2C9 – Ibuprofeno, Fenitoína, Tolbutamida, Warfarina. 
CYP2C19 – Omeprazol.
CYP2D6 – Clozapina, Codeína, Metoprolol, Debrisoquina.
CYP2E1 – Etanol, Enflurano, Halotano. 
CYP3A4/5 – Ciclosporina, Losartan, Nifedipina, Terfenadina.
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Biotransformação Hepática O ciclo P450 da monooxigenase
1. O Fármaco liga-se ao P450 
que contém ferro na forma 
férrica (Fe+++).
2. O produto recebe um e- da 
NADPH-P450 redutase, 
reduz o Ferro em Fe++, 
combina-se com o O2, um H+ 
e um segundo e- (da 
NADPH-P450 redutase ou do 
citocromo b5) para formar 
Fe++OOHxDH
3. Esse complexo combina-se 
com outro H+ e um complexo 
oxeno férrico (FeO)3+ xDH.
4. O (FeO)3+ extrai um átomo 
de hidrogênio da DH, 
formando EAOs, liberando a 
DOH (oxidada) e 
regenerando a enzima P450.
Biotransformação – Reações de Fase II
Reações de Fase II
Conjugação depende de um “cabo”: hidroxila, tiol ou amino.
Conjugado excretado na urina ou na bile.
Grupos envolvidos: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa.
FORMAÇÃO DE GLICURONÍDIO:
UDP – αααα – glicuronídio
Conjugado – ββββ – glicuronídio – substância 
Transferência 
de glicuronil
UDP – glicuronil transferase
Fatores que alteram a Biotransformação
Espécie animal / raça / cepa.
Redução na função hepática: 
Idade
Patologia: cirrose hepática e insuficiência hepática
Interações Farmacológicas: Inibição Enzimática
Indução Enzimática
INIBIÇÃO DO P450 – Diferem na seletividade para as diferentes isoformas.
CYP2D6 – Quinidina (competitivo, não é substrato)
CYP3A4 – Cetoconazol (não competitivo); Gestodeno.
CYP2E1 – Dietilcarbamato
CYP1A2 – Furafilina 
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Fatores que alteram a Biotransformação
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
Uso repetido aumenta a atividade das oxidases e 
transferases.
Exemplos: Etanol, Rifampicina, Carbamazepina, 
Barbitúricos, Benzopireno, Hicrocarbonetos Aromáticos 
Policíclicos (HAP)
HPA ligam-se a rec Ah- e complexo é transportado ao núcleo 
onde ligam-se a elementos responsivos do receptor Ah no 
DNA.
Etanol induz CYP2E1 e estabiliza o mRNA e a proteína P450.
Outros fármacos que induzem o P450: estrógenos, 
rinfanpicina, fenilbutazona e benzopireno.
Efeitos do tratamento agudo com 
benzopireno na taxa de biotransfor-
mação do próprio fármaco.
Outras Reações de Fase I
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO QUE NÃO ENVOLVEM O P450
ETANOL – Álcool Desidrogenase solúvel.
6-Mercaptopurina – Xantina Oxidase solúvel.
Monoaminas – Monoamino Oxidase (MAO) mitocondrial (MP externa): 
oxidação de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina, dopamina), tiramina, 
indolaminas (5-hidroxitriptamina)
REAÇÕES DE REDUÇÃO:
WARFARIN – CYP2A6 converte uma cetona em hidroxila.
REAÇÕES DE HIDRÓLISE – Não envolvem o SMH, ocorrem no plasma e 
em outros tecidos: ligações ÉSTER e AMIDAS
EX. Acetilcolinesterase e Butirilcolinesterase
Fármaco
ativo
Metabólitos
P450
Fármaco
ativo
Metabólitos
P450
Indução enzimática
Síntese de enzimas
microsomais
Administração repetida
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Fármaco
ativo
Metabólitos
P450
Fármaco
ativoMetabólitos
P450
Inibição enzimática
Inibe competitivamente
e não competitivamente Álcool
Barbituratos
Anestésicos
Hipoglicemiantes
Anticonvulsivantes
Griseofulvina
Omeprazol
Fenilbutazona
Rifampicina
Tabagismo
Indutores
Cimetidina
Eritromicina
Suco de 
pomelo
Cetoconazol
Quinidina
Inibidores
Biotransformação do fármacos
•Diferenças individuais
•Fatores genéticos
•Fatores ambientais
•Idade, sexo
•Fatores mórbidos 
•Interações medicamentosas durante o 
metabolismo 
FARMACOCINÉTICA III:
Eliminação de Medicamentos
Vias de eliminação:
RENAL
Pulmonar
Hepato-biliar
Leite materno
Fezes
Glândulas: Suor, saliva e lágrima 
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Eliminação Renal
Estrutura do Néfron
Processos Renais
Fatores que modificam os 
processo renais
Urina
contém subst.
excretada
Somente a droga livre
Pode ser filtrada
STA RTP
PM
FSR
Sub. ácida Sub. básica
Lipossolubilidade
pH da urina
Saturação
Competição pelo
mesmo mecanismo
HA ↔↔↔↔ H+ + A-
Depuração renal = TFG + T. Secreção – T. Reabsorção
Exemplos de fármacos que são ativamente 
secretados nos túbulos renais
Importância do pH da urina
Fármacos Ácidos Fármacos Básicos
Ácido úrico
Ácido salicílico
Diuréticos tiazídicos
Probenicida
Penicilina
Sulfimpirazona
Conjugados de glicina
Conjugados de sulfato
Conjugados de ác. Glucurônico
Amilorida
Dopamina
Histamina
Serotonina
Morfina
Petidina
Talazolina
Quinidina
Compostos de amônio 
quaternário
G
ra
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n
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çã
o
Meio básico
Meio básico
G
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u
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n
iza
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o
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Fatores que interferem na eliminação 
renal de um fármaco
� Insuficiência Renal
� Idade
� � Fluxo sanguíneo renal: hemorragias, Falência cardíaca
� Competição de duas drogas pelo mesmo mecanismo
de secreção – ex. Penicilina + Probenicida
� pH da urina ex. alcalinização urina facilita a eliminação 
de substâncias ácidas
Excreção Biliar e circulação 
entero-hepática (CEH)
(1) Ingestão do fármaco
(2) Absorção – veia porta
Conjugação ác
glucurônico
Capilar biliar
Hepatócito
Metabólito Conjugado
Eliminação
biliar
Desconjugação
por glucoronidase
bacteriana
Veia porta
Absorção 
enteral
Droga lipofílica
Droga conjugada
Eliminação Renal
Mudanças no trânsito do TGI 
podem aumentar ou reduzir a 
T1/2 dos fármacos que 
sofrem o CEH.
Cinéticas de Eliminação
Grau 0 (zero) – Eliminação por mecanismo saturável. 
Neste caso, a taxa de eliminação é constante: uma certa 
quantidade de fármaco será eliminada por unidade de 
tempo.
Grau 1 (um) – Eliminação por mecanismo não saturável.
A taxa de eliminação obedece a uma equação exponensial 
a cada pacote de tempo o organismo elimina 50% do 
fármaco presente no plasma (T1/2)
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO (T1/2 ββββ)
Conceito: é o tempo necessário para que a concentração
plasmática caia para metade de seu valor inicial.
C
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n
c
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n
t
r
a
ç
ã
o
P
l
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s
m
á
t
i
c
a
Tempo (múltiplos de meia vida)
1 2 3 4 5
50 % de decréscimo
(Conc. = 12.5)
50 % de decréscimo
(Conc. = 25)
50 % de decréscimo
(Conc. = 50)
7
Importância da T1/2 para a 
prescrição do regime posológico 
de dosagens múltiplas
C
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P
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c
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1 2 3 4 5 6 
Tempo (múltiplos de T1/2)
Cee:
•••• Obtida após 4-5 T1/2 (92 a 95 % da Cee)
•••• Tempo para atingir Cee não depende da dose
Flutuação:
•••• ~ ao intervalo de dosagemValor Cee:
• ~ à Dose/intervalo
• ~ à Biodisponibilidade e depuração
T1/2 INTERVALO DE DOSAGEM
���� DOSE DE ATAQUE – “ bolus” = Vd . Cee 
Dose Ataque
NP minimo efetivo
Cinéticas de Eliminação
Grau 0 (zero) – Eliminação por mecanismo saturável. 
Neste caso, a taxa de eliminação é constante: uma certa 
quantidade de fármaco será eliminada por unidade de 
tempo.
Grau 1 (um) – Eliminação por mecanismo não saturável.
A taxa de eliminação obedece a uma equação exponensial 
a cada pacote de tempo o organismo elimina 50% do 
fármaco presente no plasma (T1/2)
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO (T1/2 ββββ)
Conceito: é o tempo necessário para que a concentração
plasmática caia para metade de seu valor inicial.
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Tempo (múltiplos de meia vida)
1 2 3 4 5
50 % de decréscimo
(Conc. = 12.5)
50 % de decréscimo
(Conc. = 25)
50 % de decréscimo
(Conc. = 50)
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO (T1/2 ββββ)
Conceito: é o tempo necessário para que a concentração
plasmática caia para metade de seu valor inicial.
8 16 24 32 40 48 56
T1/2 1 2 3 4 5 6 7
T (h)
Cp mcg/ml
20
10
5
15
8
Concentração no Steady State
8 16 24 32 40 48 56
T1/2 1 2 3 4 5 6 7
T (h)
Cp mcg/ml
20
10
5
15
Css 
med
Css min
Css max
Importância da T1/2 para a 
prescrição do regime posológico 
de dosagens múltiplas
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1 2 3 4 5 6 
Tempo (múltiplos de T1/2)
Cee:
•••• Obtida após 4-5 T1/2 (92 a 95 % da Cee)
•••• Tempo para atingir Cee não depende da dose
Flutuação:
•••• ~ ao intervalo de dosagem
Valor Cee:
• ~ à Dose/intervalo
• ~ à Biodisponibilidade e depuração
T1/2 INTERVALO DE DOSAGEM
���� DOSE DE ATAQUE – “ bolus” = Vd . Cee 
Dose Ataque
NP minimo efetivo
CLEARANCE (Cl) – l/min
• Clearance (Cl) é o volume de sangue totalmente depurado 
de um certo fármaco por unidade de tempo (litros/minutos 
ou ml/min ou l/h).
Cl total = Cl renal +Cl hepático + Cl pulmonar + ...
Exemplos de Cl em ml/min/kg
Cl creatinina: 1,4 – 1,7 ml/min (100% renal)
Cl penicilina G: 5 – 9 ml/min (99% renal)
Cl AAS: 9,3 ml/min (90% renal e 10% hepática)
Cl Morfina: 24 ml/min (hepático)
Relação e Importância do 
Clearance, T1/2 e Vd
T1/2ββββ INTERVALO DE DOSAGEM
Vd DOSE = Vd.Cp 
Dep Depuração = k . Vd 
Cl = 0.693 x Vd
T 1/2
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Influência do regime de dosagem 
no nível plasmático da droga
Dosagem única Infusão endovenosa
Doses Intermitente
Elaboração e otimização dos 
esquemas posológicos
�Nível plasmático desejado da droga
���� Dose de manutenção (Vd)
���� Intervalo posológico (T1/2)
�Individualização da dose: peso, idade, superfície 
corporal, interação de drogas e estados patológicos.
���� Monitoração terapêutica da droga
Dose de Ataque x Dose de 
Manutenção
Dose de Ataque (DA) – Dose inicial elevada que alcança a Cp desejada (Css) 
imediatamente. 
DA = Cee x Vd/F
Dose de Manutenção (DM) – Dose administrada regularmente para produzir e/ou 
manter a Cp em equilíbrio dinâmico (Css).
DM = Cee x CL/F
CL = K/C CL = K x Vd K = 0,693/T1/2
CL = 0,693 x Vd/T1/2
Flutuação da (Css max x Css min)
Css Méd – Cp média do fármaco no SS
Css Max – Cp máxima no SS
Css Min – Cp minima no SS
T – Intervalo de dose.
Css med = F x D / CL x T 
Css Max = (F x D / Vd) / Fração perdida.
Css Min = Css Max x Fração remanescente. 
K = 0,693/T1/2
Css med = F x D / CL x T (T = intervalo entre as 
doses)
Freq Doses = CL x Css / F
Cssmax = (F x Dose/Vd ) / 1 - e (-K x T)
Cssmin = Cssmax x e (- K x T)
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MARGEM DE SEGURANÇATERAPÊUTICA
Definição: é o intervalo de concentração de um fármaco dentro do qual existe uma alta 
probabilidade de conseguir a eficácia terapêutica com toxicidade mínima na maioria 
dos pacientes.
N
ú
m
e
r
o
 
d
e
 
p
a
c
i
e
n
t
e
s
 
(
%
)
Concentração plasmática
Efeitos
Tóxicos
Efeitos
Terapêuticos
MARGEM TERAPÊUTICA
IT = DT50
DE50
Cinética normal de eliminação 
e de saturação