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IMUNOLOGIA Prof. Adriana Mayrink Ataque de vírus HIV contra a superfície de linfócito T CD4 Os linfócitos T CD4 são importantes glóbulos relacionados à defesa do nosso organismo contra bactérias, vírus, toxinas, proteínas estranhas, etc. Na fotografia, os vírus HIV são as pequenas esferas azuladas grudadas na superfície do linfócito T. Numa etapa seguinte, os vírus HIV penetram no linfócito e o destrói. Ataque a uma célula tumoral A célula tumoral se origina de uma célula jovem normal, por indução genética ou adquirida. Ao se transformar em célula tumoral, ela se torna agressiva (observar projeções que a célula lança em várias direções). Contra a presença das células tumorais, o organismo envia os linfócitos T citotóxicos. Na foto, quatro linfócitos T citotóxicos atacam uma célula tumoral. A destruição da célula tumoral A ação dos linfócitos T citotóxicos contra uma célula tumoral geralmente é um sucesso, pois a célula é morta. Na foto, observa-se um linfócito T citotóxico sobre o cito-esqueleto da célula tumoral destruída. O pseudópode e a bactéria Quando bactérias invadem nosso organismo, as nossas defesas formadas por glóbulos brancos tentam destruí-las. Os principais tipos de glóbulos brancos que atacam as bactérias são os macrófagos ou monócitos e os neutrófilos. A fotografia mostra um macrófago lançando o pseudópode - uma extensão da membrana citoplasmática - em direção a uma bactéria (bacilo). Microscopia de varredura: aumento de 20.000 vezes. Vírus HIV atacando leucócito O vírus HIV (em vermelho) ataca preferencialmente o leucócito (branco) denominado por linfócito T auxiliar. O vírus penetra nesta célula e a destrói. O linfócito T auxiliar tem a função de coordenar a função de defesa imunológica contra vírus, bactérias e fungos. A sua destruição pelo vírus HIV dá início à deficiência imunológica. Vírus HIV introduzindo seu material genético no linfócito T auxiliar Os vírus HIV (em vermelho) no momento que reagem com receptores de membrana do linfócito T auxiliar, abrem “buracos” para introduzirem seu material genético RNA (em verde). Microscopia eletrônica de varredura: 360.000 vezes. Linfócito Citotóxico atacando uma célula cancerosa Os linfócitos T citotóxicos são importantes leucócitos que atacam células que se tornam anormais, geralmente tumorais. A presente foto de MEV aumentada 20.000 vezes mostra um linfócito T citotóxico (amarelo) atacando célula tumoral (vermelho). IMUNOLOGIA . É o ramo da Biologia que estuda o sistema imunitário (ou imunológico). . Trata do funcionamento fisiológico do sistema imune de um indivíduo no estado sadio ou não, mal funcionamento do sistema imune em casos de doenças imunológicas (doenças autoimunes, hipersensibilidade, deficiência imune, rejeição pós enxerto); características físicas, químicas e fisiológicas dos componentes do sistema imune in vitro, in situ e in vivo. . O ramo da Imunologia que estuda a sua interação com o comportamento e o sistema neuroendócrino chama-se psiconeuroimunologia. INTERAÇÃO ENTRE OS SISTEMAS: IMUNO NEURO ENDÓCRINO Imunidade Inata IMUNOLOGIA Imunidade Adquirida: .Humoral . Celular Imunidade Inata - Barreiras físicas e químicas . A pele é a principal barreira. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. . O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago. . A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das bactérias. . No intestino, as numerosas bactérias da flora normal competem com potenciais patógenos por comida e locais de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma doença. É por isso que o consumo de demasiados antibióticos orais pode levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças. . O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA. Imunidade Inata - Células fagocíticas . Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microrganismo estranho. . O microrganismo fagocitado é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. . Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autônoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções bacterianas, já que vírus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. . Os fagócitos morrem após algumas fagocitoses, e se o número de invasores e de detritos for grande, poderão ambos, fagócitos e bactérias, ficar presos num liquido pastoso e rico em proteínas estruturais, que se denomina pús. . Algumas bactérias têm mecanismos de defesa contra a digestão após fagocitos. - Células NK e citotóxicas Imunidade Adquirida - Imunidade Humoral - Imunidade Adquirida mediada por células Órgãos linfoides Primários Secundários Medula óssea Timo (Fígado fetal) Linfonodos Baço Tecidos associados BALT GALT MALT Órgãos linfoides Órgãos linfóides Primários - Medula óssea Local onde se situam as células pluripotentes, que dão origem a todas as células do sistema imune e ainda das plaquetas (megacariócito) e eritrócitos. É ainda o local de maturação de todas estas células, com exceção dos linfócitos T. - Timo Órgão bilobado, situado por trás do mediastino. É o local de maturação dos linfócitos T -Fígado fetal Órgãos linfoides Secundários - Linfonodos São órgãos pequenos com forma de feijão, situados em todo o corpo. Eles contém linfócitos B e linfócitos T. São os locais de recolha de antígenos (filtração) presentes na linfa. O sistema linfático é uma rede complexa de órgãos linfóides, linfonodos, ductos linfáticos, tecidos linfáticos, capilares linfáticos e vasos linfáticos que produzem e transportam o fluido linfático (linfa) dos tecidos para o sistema circulatório. O sistema linfático é um importante componente do sistema imunológico, pois colabora com glóbulos brancos para proteção contra microrganismos invasores. A linfa é um líquido transparentee esbranquiçado, levemente amarelado ou rosado, alcalino e de sabor salgado, constituído essencialmente pelo plasma sanguíneo, proteínas e por glóbulos brancos. A linfa é transportada pelos vasos linfáticos em sentido unidirecional e filtrada nos linfonodos (também conhecidos como nódulos linfáticos ou gânglios linfáticos). Após a filtragem, é lançada no sangue, desembocando nas grandes veias torácicas. Os vasos linfáticos têm a função de drenar o excesso de líquido que sai do sangue e banha as células. Esse excesso de líquido que circula nos vasos linfáticos e é devolvido ao sangue chama-se LINFA . A circulação linfática é responsável pela absorção de detritos e macromoléculas que as células produzem durante seu metabolismo,ou que não conseguem ser captadas pelo sistema sanguíneo. . O sistema linfático coleta a linfa por difusão pelos capilares linfáticos, e a retorna para dentro do sistema circulatório. Uma vez dentro do sistema linfático o fluido é chamado de linfa, e tem sempre a mesma composição do que o fluido intersticial. . Produzida pelo excesso de líquido que sai dos capilares sanguíneos ao espaço intersticial ou intercelular, sendo recolhida pelos capilares linfáticos que drenam aos vasos linfáticos mais grossos até convergir em condutos que se esvaziam nas veias subclávias. . A linfa percorre o sistema linfático graças a débeis contrações dos músculos, da pulsação das artérias próximas e do movimento das extremidades. Se um vaso sofre uma obstrução, o líquido se acumula na zona afetada, produzindo- se um inchaço denominado edema. . Pode conter microrganismos que, ao passar pelo filtros dos linfonodos (gânglios linfáticos) e baço são eliminados. Por isso, durante certas infecções pode-se sentir dor e inchaço nos gânglios linfáticos do pescoço, axila ou virilha, conhecidos popularmente como "íngua". . Ao contrário do sangue, que é impulsionado através dos vasos através da força do coração, o sistema linfático não é um sistema fechado e não tem uma bomba central. A linfa depende exclusivamente da ação de agentes externos para poder circular. . A linfa move-se lentamente e sob baixa pressão devido principalmente à compressão provocada pelos movimentos dos músculos esqueléticos que pressiona o fluido através dele. A contração rítmica das paredes dos vasos também ajuda o fluido através dos capilares linfático. Este fluido é então transportado progressivamente para vasos linfáticos maiores acumulando-se no ducto linfático direito (para a linfa da parte direita superior do corpo) e no duto torácico (para o resto do corpo); estes dutos desembocam no sistema circulatório na veia subclávia esquerda e a direita. A linfa segue desta forma em direção ao adbome, onde será filtrada e eliminará as toxinas com a urina e fezes. . Ao caminharmos, os músculos da perna comprimem os vasos linfáticos, deslocando a linfa em seu interior. Outros movimentos corporais também deslocam a linfa, tais como a respiração, atividade intestinal e compressões externas, como a massagem. . Permanecer por longos tempos parado em uma só posição faz com que a linfa tenha a tendência a se acumular nos pés, por influência da gravidade, causando inchaço. Lipodistrofia ginoide = celulite estética NORMAL FIBROSE - Baço Possui diferentes funções fisiológicas: Destruição das hemácias velhas, senis, alteradas, ou parasitadas (hemocaterese); Filtragem do sangue e retenção de microrganismo e outros corpos estranhos a serem fagocitados; local de seleção clonal entre linfócitos e antígenos. . O fígado é primariamente um órgão metabólico, mas também alberga muitos fagócitos e é ele que produz as proteínas imunitárias como o sistema complemento. Controla as invasões intestinais, já que filtra todo o sangue proveniente do intestino, pela veia porta. . O intestino e os brônquios contêm uma camada com folículos linfóides (o MALT ou BALT), plenos de linfócitos, que reagem aos antígenos e outras reações contra eles. Controlam também a flora normal de bactérias intestinais. -Tecidos linfóides associados: . aos brônquios (BALT – bronquial associated lymphoid tissue) . ao trato gastrointestinal (GALT - gut associated lymphoid tissue) . a mucosas (MALT - mucosal associated lymphoid tissue) . As tonsilas (amígdalas) são aglomerados de tecido linfóide em redor da entrada da faringe, controlando os invasores que entram pela via oral. Nos mamíferos, as células sanguíneas circulantes têm sua origem comum em um pequeno grupo de células originárias no saco embrionário primitivo, passando para o fígado fetal e finalmente sendo produzidas na medula óssea, onde são residentes e permanentes. Estas células são chamadas células-tronco hematopoiéticas (células não diferenciadas a partir das quais todas as outras células são geradas). HEMATOPOIESE As células - tronco hematopoiéticas possuem a capacidade de proliferar por toda vida, como um reservatório próprio e auto renovável que repõe grupos de células maduras quando necessárias. Estas células troncos primárias são consideradas pluripotentes; isto é, são capazes de desenvolver-se em qualquer linhagem de células, sob a influência de uma variedade de fatores solúveis, que controlam a extensão e a direção da maturação. Toda as células contidas no sangue derivam de um mesmo progenitor da medula óssea: as células tronco hematopoiéticas (CD34+), por isso são também chamadas pluripotentes pois possuem capacidade imortal de divisão celular. No processo de hematopoiese, células tronco originam os progenitores linfóides e mielóides. Células tronco hematopoiéticas são células tronco que dão origem a diversos tipos de células dosangue, da linhagem mielóide (monócitos e macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos , eritrócitos, megacariócito) e da linhagem linfóide (linfócitos T, B e células NK). LEUCÓCITOS (Glóbulos brancos) ERITRÓCITOS Glóbulos vermelhos Granulócitos Agranulócitos PROGENITOR MIELOIDE PROGENITOR LINFOIDE MEGACA- RIÓCITO ERITRO- BLASTO CÉLULA TRONCO HEMATOPOIÉTICA Hemograma . Eritrograma - é o estudo da série vermelha (eritócitos ou hemácias). Os resultados a serem avaliados são: Os valores normais: variam de acordo com o sexo e com a idade. Homem de 5.000.000 - 5.500.000 Mulher de 4.500.000 - 5.000.000. Hematócrito: é um índice, calculado em porcentagem, definido pelo volume de todas as hemácias de uma amostra sobre o volume total desta amostra (que contém, além das a hemácias, os leucócitos, as plaquetas e, é claro, o plasma, que geralmente representa mais de 50% do volume total da amostra). Os valores variam com o sexo e com a idade. Valores: Homem de 40 - 50% e Mulher de 36 - 45%. Recém nascidos tem valores altos que vão abaixando com a idade até o valor normal de um adulto. . Leucograma - é o estudo da série branca (ou leucócitos), faz-se uma contagem total dos leucócitos e uma contagem diferencial contando-se 100 células. Valores normais: 5.000-10.000 leucócitos por 1 mm³ de sangue. . Plaquetograma - são observadas em relação à quantidade e a seu tamanho. O tamanho de uma plaqueta varia entre 1 a 4 micrometros. Valores normais: 150.000 à 400.000 por microlitro de sangue O sangue do indíviduo é colhido com anticoagulante (EDTA), para se evitar a coagulação do mesmo. Não há necessidade de colher o sangue com o indivíduo em jejum. Células anucleadas, forma de disco bicôncavo Coloração rósea-clara com um halo central Diâmetro: de 6 μm a 8,5 μm Função: transporte de O2 e CO2 Valores de referência:. Mulheres: 4.200.000 a 5.500.000 hemácias/μL . Homens: 4.400.000 a 6.000.000 hemácias/μL Diminuição: anemia Avaliação de: . Quantitativo . Volume . Coloração (Normocromia . Normocitose HEMÁCIAS PLAQUETAS Não são células, são fragmentos da célula megacariócito. Também são chamadas de trombócitos Valores de referência: Adultos: 150.000 a 450.000 /μL Diminuição: plaquetopenia (ou trombocitopenia) LEUCÓCITOS (Glóbulos brancos) Granulócitos Agranulócitos . Neutrófilos (PMN) . Basófilos . Eosinófilos . Monócitos . Linfócitos LEUCÓCITOS TOTAIS Adulto normal: 5.000 a 10.000 leucócitos/mm3 ALTERAÇÕES: Leucocitose = + 10.000 leucócitos/mm3 Leucopenia = - 5.000 leucócitos/mm3 Leucemia = + 100.000 leucócitos/mm3 Eosinófilo Neutrófilo Basófilo Monócito Macrófago Linfócito Diferenciação NEUTRÓFILOS PMN (polimorfonucleadas) 65% dos leucócitos do sangue Os NEUTRÓFILOS são defesas fagocíticas primárias contra as infecções bacterianas. Abandonam o sangue e concentram-se no local de infecção, em resposta a fatores quimiotáticos. Durante a infecção, o número de neutrófilos aumenta, incluindo formas precursoras. Estes precursores são denominados BASTÕES, em contraste com o neutrófilo segmentado de diferenciação terminal. . Os neutrófilos ingerem bactérias por fagocitose e expõem as bactérias a substâncias e enzimas antibacterianas contidas nos grânulos primários (azurófilos) e secundários (específicos), que contêm diversas enzimas. Desvio à esquerda EOSINÓFILOS Os EOSINÓFILOS também são células fagocíticas, móveis e granuladas. Desempenham um papel na defesa contra infecções parasitárias. As proteínas básicas contidas nos grânulos são tóxicas para muitos parasitas. BASÓFILOS Os BASÓFILOS são granulócitos não fagocíticos, porém liberam o conteúdo de seus grânulos (HISTAMINA) durante as respostas alérgicas. MASTÓCITOS: células conjuntivas que liberam mediadores de inflamação (histamina, heparina e Fatores quimiotáxicos dos neutrófilos) MONÓCITOS SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO – (sistema reticuloendotelial) é constituído por monócitos no sangue, por células derivadas dos monócitos, como macrófagos, macrófagos alveolares nos pulmões, células dendrídicas nos tecidos, células de Kupffer no fígado, histiócitos do tecido conjuntivo, células sinoviais e células microgliais no cérebro e osteoclastos nos ossos. Os diferentes monócitos exibem morfologias distintas, que correspondem à sua localização tecidual e funções. . Os MACRÓFAGOS são células de vida longa que são fagocíticas e contêm mitocôndrias e lisossomos. Desempenham três funções básicas: a fagocitose, a apresentação de antígenos às células T para iniciar respostas imunes específicas e a secreção de linfocinas para ativar e promover as respostas imunes e inflamatórias. Quando ativados apresentam maior capacidade fagocítica, destruidora e de apresentação de antígenos. As moléculas bacterianas que se ligam aos receptores estimulam as células a ingerirem bactéria. Monócito Macrófago Diferenciação LINFÓCITOS . As duas classes de linfócitos , as células B e as células T, possuem grande núcleo e citoplasma agranular menor. As células B e T são morfologicamente indistinguíveis, porém podem ser diferenciadas pelas suas funções e marcadores de superfície. . Os linfócitos granulares grandes são células destruidoras naturais (NK) anticorpo-dependentes. Estas células contêm grânulos citoplasmáticos com proteínas citolíticas. . 20 a 30% dos leucócitos do sangue Seu número varia de acordo com o estado de saúde do paciente: - Depressão e stress: diminuição - Infecção viral: aumento - Enxerto: aumento . A principal função das CÉLULAS B consiste na produção de anticorpos. Estas células também internalizam o antígeno, o processam e o apresentam às células T para iniciar ou intensificar a resposta imune. As células B ativadas podem sofrer diferenciação terminal em plasmócitos. Os plasmócitos atuam como fábricas para a produção de anticorpos. . As CÉLULAS T amadurecem no timo é constituam 60 a 80% dos linfócitos do sangue circulante. Desempenham três funções importantes na resposta imune a antígenos estranhos: ativam as respostas imunes e inflamatórias através da liberação de linfocinas; matam diretamente células infectadas por vírus, células estranhas (por ex. enxerto tecidual) e tumores; e controlam e suprimem (quando necessário) a resposta imune. . Todas as células T expressam um receptor de célula T (TCR) de ligação de antígenos que se assemelha ao anticorpo, porém difere dele, e proteínas associadas CD2 e CD3 sobre a superfície celular. As células T são divididas em três grupos principais com base no TCR e na expressão de duas proteínas CD4 e CD8, sobre a superfície celular. CD3 CD3 CD4 CD8 Linfócito T CD4 Linfócito T CD8 CD2 CD2 LINFÓCITOS B T T CD4+ T CD8+ CD3 CD3 CD4 CD8 Linfócito T CD4+ Linfócito T CD8+ CD2 CD2 + + DUPLO NEGATIVOS TCD4- TCD8- DUPLO POSITIVOS TCD4+ TCD8+ UNI POSITIVOS TCD4+ TCD8- TCD4- TCD8+ TIMO Linfócito TCD4+ Linfócito TCD8+ ANTÍGENOS • Antígeno pode ser definido como qualquer substância que pode ser especificamente ligada a uma molécula de anticorpo. • Qualquer substância que possa desencadear uma resposta imune é considerada imunogênica sendo chamada de imunógeno. • Embora todo o imunógeno seja um antígeno, nem todo o antígeno é imunogeno. Por isso precisa ser associado a um imunógeno para desencadear uma resposta imune. • Hapteno: São moléculas que podem reagir com o anticorpo, mas não são capazes de, por si mesmas, induzir uma resposta imune adaptativa. Os haptenos devem ser quimicamente unidos a portadores protéicos para poderem evocar resposta em anticorpos e em células T • Quando os antígenos são macromoléculas estas possuem regiões específicas de ligação ao antígeno denominadas de determinantes antigênicos ou epítopos. • A maioria dos linfócitos T reconhecem antígenos peptídicos que estão ligados e são apresentados pelas moléculas do complexo de Histocompatibilidade maior (MHC). • Os linfócitos B usam os anticorpos ligados à membrana para reconhecer uma ampla variedade de antígenos, incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídios Reconhecimento do antígeno Resposta da célula T Antígeno Antígeno Epítopo do antígeno apresentado pela célula APC Célula APC Não Sim Célula APC = célula apresentadora de antígenos (macrófagos, linfócitos B e células dendríticas) . As células T que expressam CD4+ (células T CD4+) incluem as células auxiliares (Ta), antigamente denominadas T helper (Th). . Estas células T produzem e secretam linfocinas, que estimulam ou ativam outras respostas imunes e são indutoras de hipersensibilidade do tipo tardio. As células T CD4+ podem ainda ser subdivididas em TH0, TH1 e TH2, dentre outras. . As células Ta1 (Th1)promovem as respostas inflamatórias. . As células Ta2 (Th2)promovem a produção de anticorpos. LINFÓCITOS T CD4+ T CD4+ Ta2 Ta1 CD4+ D E L E Ç Ã O C L O N A L S E L E Ç Ã O C L O N A L E X P A N S Ã O C L O N A L LINFÓCITOS T CD8+ Os linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatoriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento,denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização membranar). Os receptores ligam-se a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídeos (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superfície da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - peptídeo seja reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o peptídeo através de enzimas citolíticas chamadas de porinas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico. de MHC classe I. Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+ reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+ em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os peptídeo possíveis não-self. Se um linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do peptídedo para o qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I. • A morte apoptótica é diferente da necrótica, que aparece geralmente em estados inflamatórios; a célula TCD8+ é capaz de provocar a apoptose da célula target sem prejudicar as células vizinhas Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos • As CTLs organizam os seus organelos e citoesqueleto de maneira a descarregar os seus grânulos no sítio de contacto com a célula target Ataque a uma célula tumoral A célula tumoral se origina de uma célula jovem normal, por indução genética ou adquirida. Ao se transformar em célula tumoral, ela se torna agressiva (observar projeções que a célula lança em várias direções). Contra a presença das células tumorais, o organismo envia os linfócitos T citotóxicos. Na foto, quatro linfócitos T citotóxicos atacam uma célula tumoral. A destruição da célula tumoral A ação dos linfócitos T citotóxicos contra uma célula tumoral geralmente é um sucesso, pois a célula é morta. Na foto, observa-se um linfócito T citotóxico sobre o citoesqueleto da célula tumoral destruída Linfócito Citotóxico atacando uma célula tumoral Os linfócitos T citotóxicos são importantes leucócitos que atacam células que se tornam anormais, geralmente tumorais. A presente foto de MEV aumentada 20.000 vezes mostra um linfócito T citotóxico (amarelo) atacando célula tumoral (vermelho). MHC Moléculas de Histocompatibilidade Principal . Molécula de histocompatibilidade principal (MHC) é constituída, entre outros, por genes com importantes funções imunológicas e foi descoberto em 1937 por Peter Gorer, durante o estudo de transplantes em ratos. Em humanos são chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLA). . Um anticorpo pode reconhecer um antígeno na sua forma livre, as células T só o reconhecem quando associado a moléculas MHC: MHC influencia o repertório de resposta celular T auxiliar e T citotóxico MHC . A informação genética de histocompatibilidade está presente no gene localizado no braço curto do cromossomo 6. . Indivíduos normalmente herdam um conjunto de cromossomos e, portanto, um conjunto de genes HLA de cada pai e mãe. Os genes HLA herdados são expressos de forma codominante na superfície celular, a menos que um evento de recombinação tenha ocorrido. . Os genes classe I e II constituem no seu conjunto 1998 alelos diferentes, sendo o mais polimórfico o locus HLA-B com 627 alelos, seguindo-se o HLA-DRB1 com 394, o HLA-A com 349, o HLA-Cw com 182 e o HLA-DPB1 com 116 . Os transplantes que requerem compatibilidade HLA são os de medula óssea e rim. MHC de classe I . As células T CD8 (citolíticas e supressoras “patrulham” o corpo à procura de células que expressam vírus ou proteínas anormais de tipo tumoral apresentados por moléculas MHC da classe I. as moléculas MHC da classe I são encontradas em todas as células nucleadas. . As células T CD4 (auxiliares) interagem com antígenos peptídicos apresentados em MHC de classe II, expressas em células apresentadoras de antígenos (APC). Os tipos de linfocinas secretadas pelas células T CD4 específica em resposta à estimulação antigênica diferenciam a célula CD4 em TH1 ou TH2. MHC de classe II . CÉLULAS B - São produzidos e maturados na medula óssea - Quando ativados, se tornam PLASMÓCITOS que produzirão anticorpos. - Podem estar na função de células apresentadoras de antígenos. Estas células também internalizam o antígeno, o processam e o apresentam às células T para iniciar ou intensificar a resposta imune. IMUNIDADE INATA IMUNIDADE ADQUIRIDA Células neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, mastócitos e NK Linfócitos Mecanismos fagocitose, proteínas fase aguda (CRP, complemento (via alternativa – opsonização), citotoxicidade (NK) Anticorpos, complemento (via clássica), citotoxicidade (células T) Especificidade + ++++ Induz memória? NÃO SIM Proteção contra Bactérias, fungos e vermes Bactérias (intracelulares), vírus e protozoários. Citocinas . As citocinas são proteínas de baixo peso molecular secretadas pelos leucócitos e várias outras células no organismo em resposta a inúmeros estímulos. • Assim como os hormônios atuam como mensageiros do sistema endócrino. Atuam como mensageiros do sistema imune. • No entanto, os hormônios exercem seus efeitos a grandes distâncias e a maioria das citocinas atua localmente. • De um modo geral, as citocinas estão envolvidas em vários processos celulares, incluindo: Ativação celular Fatores de crescimento Proliferação celular Diferenciação celular Maturação celular Migração celular Secreção de anticorpos Imunopatologia • Principais produtores de citocinas: células TH e macrófagos. • O termo citocina agrupa as citocinas secretadas pelos: linfócitos (linfocinas), monócitos (monocinas) ou ainda leucócitos (interleucinas – as “IL-...”). • Ainda temos um grupo de citocinas conhecidas como quimiocinas que afetam a quimiotaxia e outros aspectos dos leucócitos. • As citocinas se ligam aos receptores específicos das membranas das células-alvo, disparando sinais que alteram a expressão gênica na célula-alvo. • Existem 3 maneiras que as citocinas podem ligar com seus receptores: AUTÓCRINA: ligando em receptor da própria célula que a secretou; PARÁCRINA: ligando em receptor de uma célula-alvo nas proximidades da célula produtora; ENDÓCRINA: ligando em receptores de células-alvo em locais distantes do corpo. • Atributos das citocinas: pleiotropia, redundância, sinergismo, antagonismo e indução de cascata. PADRÃO DE CITOCINAS TH1 e TH2 Duas populações de célulasTH (ou CD4+) podem ser diferenciadas in vitro pelas citocinas que elas secretam. . Th1 – interferon- (IFN-), IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF)- . Th2 – IL-4, IL-10, etc. • REGULAÇÃO CRUZADA: as citocinas produzidas pelos subgrupos Th (a) promovem o crescimento do subgrupo que as produzem e (b) inibem o desenvolvimento e atividade do subgrupo oposto. • A progressão de algumas doenças depende do balanço entre os subgrupos Th1/Th2. • Exemplo: a infecção com Mycobacterium leprae Hanseníase tuberculóide – a resposta imune celular forma granulomas, resultando na destruição das micobactérias. Caracterizada por uma intensa produção de citocinas IL-2, IFN- e TNF-. Hanseníase lepromatosa – a resposta imune celular é inibida. Produção exacerbada de anticorpos (resultando em hipergamaglobulinemia). Micobactérias estão disseminadas pelo corpo (ex. ossos, nervos e cartilagem). • O envelhecimento parece alterar o padrão de citocinas Th1/Th2: nascimento (Th2) – adulto (Th1) – idosos (Th2). • O estresse psicológico e depressão alteram o perfil de citocinas para um padrão Th2 (mais anti-inflamatório ou imunossupressor). • O uso crônico de glicocorticóides também induz um perfil de citocinas tipo Th2. USOS TERAPÊUTICOS DAS CITOCINAS • INTERFERONS: efeitos colaterais (dor de cabeça, febre, dores e fadiga) IFN-: tratamento das hepatites B e C, leucemia de célula B, leucemia mielóide crônica (LMC), sarcoma de Kaposi. IFN-: esclerose múltipla, IFN-: doença granulomatosa crônica (dificuldade dos fagócitos matarem microrganismos ingeridos). • IL-2: terapia adotiva do câncer • Receptores solúveis para as citocinas inflamatórias (IL-1 RA, sIL-2R, etc.): potencial para as artropatias como a artrite reumatóide. INFLAMAÇÃO . A palavra inflamação é originada de inflamare, ou seja, ficar em chamas. . Inflamação é a reação local dos tecidos à agressão. Ela ocorre como resposta inespecífica caracterizada por uma série de alterações que tende a limitar os efeitos da agressão. . Os macrófagos e os neutrófilos possuem receptores de superfície que evoluíram para exercer o reconhecimento de muitos constituintes comuns das superfícies microbianas. . As moléculas bacterianas que se ligam a tais receptores estimulam as células a ingerirem bactéria e também induzem a secreção de citocinas e de outros mediadores químicos pelos macrófagos. . As citocinas são mediadores químicos liberados pelas células que afetam o comportamento de outros tipos celulares. . As citocinas liberadas pelos macrófagos em resposta aos constituintes bacterianos têm uma gama de efeitos que são coletivamente chamados de inflamação. . A inflamação é tradicionalmente definida pelas quatro palavras latinas dolor, calor, rubor e tumor, significando dor, rubor (vermelhidão), calor e edema, refletindo todos os efeitos das citocinas sobre os vasos sangüíneos locais. . A vasodilatação e a permeabilidade vascular aumentada levam ao aumento do fluxo de sangue local e ao vazamento de fluidos. O rubor e o calor são o resultado de um aumento da circulação na área inflamada. O tumor é a devido ao aumento de líquido intersticial local. . A dor depende do acúmulo local de substâncias biológicas que atuam sobre as terminações nervosas e também da migração celular para os tecidos. . As citocinas também têm importantes efeitos sobre as propriedades adesivas do endotélio, possibilitando a adesão dos leucócitos às células da parede vascular e a migração para o local da infecção,ao qual são atraídos por outras citocinas. . A perda da função local é a conseqüência do somatório de vários fatores, especialmente do edema e da dor. . Os principais tipos celulares vistos numa resposta inflamatória em sua fase inicial são os neutrófilos, seguidos pelos macrófagos, que amadurecem dos seus monócitos precursores; estas são, pois, chamadas células inflamatórias. . Mais tarde, numa infecção, as respostas inflamatórias envolvem os linfócitos que efetuam uma resposta imune adaptativa, a qual estava sendo ativada pelo antígeno em drenagem do local de infecção, via linfáticos, para o linfonodo local. . Dependendo de sua duração, as inflamações são divididas em agudas ou crônicas. . As inflamações que duram desde poucos minutos até poucos dias são chamadas de agudas, enquanto que as que persistem por semanas e meses são chamadas de crônicas. . Do ponto de vista funcional e morfológico, as inflamações agudas se caracterizam pelo predomínio de fenômenos exsudativos, permitindo na região inflamada ao cúmulo de líquido (edema), fibrina, leucócitos, especialmente neutrófilos e hemácias. . Nas inflamações crônicas, além dos fatores exsudativos da inflamação aguda, ainda ocorrem no local fenômenos produtivos, ou seja, proliferação de vasos, fibroblastos (com deposição de colágeno), como migração e proliferação local de monócitos e linfócitos. . Em uma inflamação, são evidenciadas três fases: - Fase alterativa – fase em que há alterações causadas diretamente pela agressão (destruição tecidual, por exemplo). - Fase exsudativa – caracterizada pelas alterações vasculares que propiciam a saída dos vasos de seus constituintes líquidos e de células - Fase produtiva – caracterizada pela proliferação local de vasos e células. Esta é a tentativa do organismo reparar as alterações causadas pela agressão e pela fase exsudativa. . O líquido rico em macromoléculas e células que se acumula nos interstícios da área inflamada recebe o nome de exsudato para distinguir de transudato que pode se acumular, especialmente em cavidades, como pleura, peritônio ou pericárdio.
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