Resumo Imunologia Básica

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Hematopoiese e seus mecanismo de regulação      
  
Hematopoiese : processo no qual todas células            
sanguíneas maduras são produzidas a partir das              
células-tronco hematopoéticas - CTHs  
Inclui:  
➔ Autorrenovação das CTHs: capaz de gerar uma              
célula igual a ela e outra que vai se comprometer                    
com uma linhagem. A célula é duplicada de                
modo que uma célula-filha irá repor o pool                
(divisão simétrica) e a outra irá se diferenciar em                  
qualquer outra célula (divisão assimétrica).  
➔ Restrição ou comprometimento das células          
precursoras   
➔ Proliferação e diferenciação das células          
precursoras em maduras e funcionais   
  
  
Hematopoiese extra-medular: fígado e baço  
  
Classificação quanto a potência  
  
➔ Totipotente (zigoto): pode originar todas as            
células diferenciadas do organismo, incluindo          
anexos embrionários  
➔ Pluripotente (blastocisto) : origina os tecidos          
embrionários (endoderme, mesoderme e        
ectoderme)  
➔ Multipotente : pode gerar todos os diferentes            
tipos de células sanguíneas maduras (ex: CTHs)  
  
 
  
Uma célula-tronco se divide em duas progenitoras, a                
célula-tronco mielóide (origina eritrócitos, plaquetas,          
basófilos, neutrófilos, eosinófilos, monócito, macrófagos,          
mastócito e células dendríticas) e a célula tronco linfóide                  
(origina linfócitos B, T, célula NK e células dendríticas)  
  
OBS: a linhagem mielóide pertence a imunidade inata                
enquanto a linfoide ao sistema imune específico  
Regulação da Hematopoiese  
  
  
Esses fatores definem o que a célula irá originar ou se ela                        
ficará em repouso  
  
Nicho Hematopoiético   
  
➔ Local onde as células tronco podem se sustentar                
e reproduzir >>> medula óssea    
➔ Através de sinais regulam os processos de              
autorrenovação, diferenciação e      
quiescência/repouso. Quiescência : quando a        
célula se encontra em G0 (nao entra no ciclo                  
celular) > ficam mais próximas do osso  
➔ Entidade dinâmica que está continuamente          
processando e convergindo informações   
➔ Sinais podem ser transmitidos: (1) por contato              
celular direto; (2) por fatores de crescimento ou                
citocinas; (3) por variações do Sistema Nervoso              
Simpático – fibras nervosas autonômicas e            
sensoriais  
  
  
endosteal : perto do osso as células se encontram em                  
quiescência (G0) >> região com menos O 2 (hipóxia)  
endotelial : células comprometidas com linhagens          
(próxima dos vasos sanguíneos + oxigênio)  
  
Fatores de Crescimento  
➔ São glicoproteínas de baixo peso molecular que              
se ligam a receptores específicos da membrana              
da CTHs e dos seus precursores. A partir dessa                  
ligação, eles ativam vias de sinalização  
➔ Podem ser gerais (atuam em diversas células ou                
em células ainda imaturas) ou específicos            
(atuam em locais definidos  
  
➔ Local de síntese:    
- Eritropoetina (EPO): rins    
- Trombopoetina (TPO): fígado    
- G-CSF, GM-CSF, etc (fatores estimulantes de            
colônias): células estromais da medula óssea.   
➔ Influenciam diretamente:    
- Proliferação    
- Diferenciação    
- Função de células maduras  
  
CTHs possui receptores em suas membranas para              
citocinas e fatores de crescimento que disparam vias de                  
sinalização para fazer modificações na célula-alvo  
  
Células do Sistema Imune   
  
Marcadores Fenotípicos: identidade molecular da célula  
Estas moléculas são designadas por uma sigla, e podem                  
ser seguidas de um número. Ex: CD3 é um marcador de                      
linfócitos T. CD = do inglês Cluster of differentiation  
➔ A expressão destes marcadores é um processo              
dinâmico, e muda de acordo com o              
microambiente onde a célula se encontra, fase do                
ciclo celular, estado de ativação  
➔ São alvos de muitos anticorpos terapêuticos            
usados no tratamento de doenças inflamatórias e              
do câncer  
 
 
 
 
Fagocitos (macrofagos e neutrofilos)  
  
➔ células cuja função primária é ingerir e destruir                
microrganismos e remover tecidos danificados  
➔ Na defesa do organismo acontece o            
recrutamento das células para os sítios de              
infecção, o reconhecimento, a ativação por            
microrganismos, a ingesta dos microrganismos          
através do processo de fagocitose, e destruição              
dos microrganismos ingeridos  
➔ A produção de neutrófilos é estimulada pelo              
fator estimulador de colônia de granulócito            
(G-CSF, do inglês, granulocyte        
colony-stimulating factor) e pelo fator          
estimulador de colônia de granulócito-macrófago          
(GM-CSF, do inglês, granulocyte-macrophage        
colony-stimulating factor)  
  
Neutrófilos  
➔ Células mais numerosas dos leucócitos, sendo o              
principal tipo celular nas reações inflamatórias            
agudas  
➔ Resposta inflamatória aguda  
➔ Realizam fagocitose e ativação de enzimas  
➔ Resposta rápida porém com expectativa de vida              
curta  
1. Fagocitose (ingestão da partícula sólida)  
2. Morte do patógeno (killing)  
3. Produção de defensinas, óxido nítrico,          
citocinas, quimiocinas e mediadores        
lipídicos, dentro outros que induzem a            
morte do patógeno  
  
opsoninas : revestem o patógeno que facilitam a              
fagocitose  
  
A ativação de neutrófilos pode ter um efeito deletério:                  
destroem o patógeno porém também podem causar a                
destruição tecidual quando constantemente recrutados          
(artrite reumatoide)    
  
Monocitos/Macrofagos  
  
Os monócitos se transformam em macrófagos nos              
tecidos, podem viver por longos períodos e, desse modo,                  
sua resposta pode ter duração prolongada  
➔ Resposta inflamatória crônica  
  
  
 
➔ Após fagocitose ou ligação de subprodutos aos              
receptores PRRs específicos, ocorre ativação          
intracelular de fatores de transcrição, resultando            
no aumento da produção de moléculas solúveis e                
expressão de outras moléculas de superfície            
como as de adesão  
  
Neutrofilos e macrofagos possuem funções bem            
semelhantes, a única diferença é que após o macrofago                  
matar o patogeno, eles “processam” e apresentam seus                
fragmentos para os linfócitos. Por isso, os macrofagos                
tambem sao chamados de Células Apresentadoras de              
Antígenos Profissionais - APCs   
- Capacidade digerir o que foi fagocitado (fragmentar) e                  
apresentar o antígenona superfície da membrana              
através de moléculas específicas (APCs)  
- Após ativado libera mediadores solúveis   
  
Células Dendríticas - DCs  
  
São células especializadas que capturam peptídeos            
(antigênicos) e os transportam para os órgãos linfóides                
secundários (linfonodos e baço), apresentando-os para            
os linfócitos T naive (naive linfócitos que nunca                
responderam ao antígeno) , iniciando a resposta imune.  
  
Eosinófilo  
  
➔ Mata parasitas que são grandes demais para              
serem fagocitados  
➔ Produzem mediadores lipídicos, citocinas,        
quimiocinas, fatores de crescimento e enzimas            
nocivas às paredes celulares de parasitas, mas              
que também podem danificar os tecidos do              
hospedeiro  
➔ São importantes na asma alérgica e nas              
helmintíases  
  
 Linfócitos T  
  
 
  
 
➔ Sempre expressa CD3 e durante a diferenciação              
ele passa a expressar CD4 ou CD8 (origina duas                  
grandes populações diferentes). Nunca expressa          
CD4 e CD8 ao mesmo tempo, devido à função de                    
cada um  
➔ Linfócitos maduros estão sempre recirculando, o            
que aumenta as chances de encontrarem            
antígenos específicos  
➔ Os linfócitos T só reconhecem os antígenos que                
estão presentes na superfície das Células            
Apresentadoras de Antígenos (APCs), via          
moléculas de MHC I ou II  
➔ As funções das células TCD4+ (helper/auxiliar)            
efetoras são recrutar e ativar os fagócitos              
(macrófagos e neutrófilos) e outros leucócitos            
que destroem os microrganismos intracelulares e            
alguns extracelulares, e ajudar os linfócitos B a                
produzir anticorpos.  
➔ Já as células efetoras CD8+ (citotoxico) são              
responsáveis pela erradicação dos        
microrganismos, normalmente dos vírus, que          
infectam e se replicam dentro de todas as                
células, incluindo as células não fagocíticas.            
Portanto, a imunidade mediada por células            
refere-se ao processo da morte dos            
microrganismos mediada pelas células T CD4+            
estimuladas por fagócitos.  
  
  
As citocinas que são liberadas que diferenciam os tipos  
  
 Linfócitos B  
  
  
  
  
Mastócitos  
  
Os mastócitos são células derivadas da medula óssea                
presentes nos epitélios da pele e das mucosas, as quais                    
ao serem ativadas liberam numerosos mediadores            
inflamatórios potentes que conferem defesa contra            
infecções por parasitas ou ainda, produzem os sintomas                
das doenças alérgicas já que induzem produção de IgE                  
que se prende aos mastócitos o que induz edema, dor,                    
urticária e várias funções que não são benéficas.  
  
Natural Killer - NK  
  
➔ Funções citotóxicas   
➔ Reconhece células cancerosas, degranulando-as        
e matando.   
➔ Reconhecem e destroem antígenos através da            
produção e liberação de perforinas e granzimas              
na célula infectada   
  
  
  
  
  
Morfologia do Sistema Imune  
  
Primários ou centrais:  
➔ Timo : local de maturação/diferenciação de          
linfócitos T até a puberdade  
➔ Medula óssea (ossos chatos e longos). A medula                
óssea é o local de origem dos leucócitos e de                    
maturação dos Linfócitos B   
Secundários (periféricos): locais de ação do sistema              
imune   
➔ Baço: (parte do sist. linfático) >> linfa: líquido                
orgânico originado do sangue, composto de            
proteínas e lipídios, que circula nos vasos              
linfáticos e transporta glóbulos brancos. Possui a              
função de eliminar microorganismos e impurezas            
do corpo (filtração e limpeza). OBS: Também              
elimina glóbulos vermelhos  
➔ Linfonodos: Os linfonodos ou gânglios          
linfáticos são órgãos encapsulados        
constituídos por tecido linfóide e que aparecem              
espalhados pelo corpo, sempre no trajeto dos              
vasos linfáticos. São encontrados na axila,            
virilha, ao longo dos grandes vasos do pescoço                
e em grande quantidade no tórax e abdômen,                
especialmente no mesentério. A função dos            
linfonodos é filtrar a linfa, removendo            
partículas estranhas antes que a linfa retorne              
ao sistema circulatório sanguíneo. Além de,            
manter e produzir os linfócitos B e alojar os                  
linfócitos T.  
  
  
  
Imunidade Inata  
Barreiras:  
  
  
5 sinais da inflamação:   
➔ dor (rompimento das terminações nervosas),   
➔ vermelhidão (rubor) >> concentração das          
hemácias  
➔ inchaço (edema)  
➔ calor    
➔ perda da função  
  
Células próximas do endotélio recebem um gradiente de                
quimiocinas e citocinas que vão expressar outras              
proteínas (ex: integrinas)  
  
DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Danos):            
substâncias endógenas produzidas ou liberadas por            
células mortas ou danificadas causadas por infecções,              
por exemplo  
PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógenos):            
são substâncias microbianas (características de          
patógenos) que estimulam a imunidade inata  
  
Resposta Inflamatória:  
1. O primeiro leucócito a ser recrutado para o sítio                  
da inflamação é o neutrófilo por ser o mais                  
abundante no sangue e o que responde mais                
rápido aos sinais quimiotáticos  
2. Aumento dos monócitos gradativamente que se            
transformam em macrofagos nos tecidos. M1:            
fagocitar e M2: limpeza do local da inflamação  
3. entrada de proteínas plasmáticas (proteínas do            
complemento, anticorpos, reagentes de fase          
aguda)  
  
A distribuição de células e proteínas ao sítio inflamatório                  
depende de alterações reversíveis que ocorrem nos vasos                
sanguíneos junto ao tecido infectado ou lesado. Essas                
alterações incluem fluxo sanguíneo aumentado para o              
tecido, decorrente de vasodilatação (mastócito libera            
histamina > vasodilatador); aumento da aderência dos              
leucócitos circulantes ao revestimento endotelial das            
vênulas e permeabilidade aumentada dos capilares e              
vênulas aos fluidos e proteínas plasmáticas.  
Diapedese : passagem do neutrófilo da corrente            
sanguínea para dentro do tecido lesado  
Essas alterações são induzidas por citocinas (DAMPs e                
VAMPs) e moléculas mediadoras (mastócitos, DCs,            
células endoteliais)  
🔺 Inflamação aguda quando se inicia rapidamente, com                
ação curta, tendo como principais características o edema                
e a migração de leucócitos (neutrófilos). Inflamaçãocrônica tem como características uma maior duração,              
presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de              
vasos, fibrose e necrose  
  
  
Sistema Complemento  
 
 
➔ Um dos principais mecanismos da imunidade            
humoral mediada por fatores solúveis  
➔ Constituído por um conjunto de proteínas séricas              
inativas presentes no soro, na forma de              
precursores enzimáticos inativos ( zimogênios ), e          
outras encontradas na superfície da célula            
(proteínas de membrana). Caracterizado por uma            
ativação dos seus componentes (zimogênios) em            
“ cascata ” – r eações enzimáticas proteolíticas          
sucessivas que amplificam a ativação do sistema              
a cada etapa.    
➔ Ligação covalente ao microrganismo, anticorpo          
ou outros antígenos.    
➔ Limitada à superfície ativadora para que não              
aconteça sem necessidade nem em local que não                
há infecção.   
Componentes, vias de ativação e funções  
Sistema complemento possui 3 vias de ativação:              
reconhece diferentes formas de apresentação do            
patógeno  
➔ Clássica : ativado pela presença de          
imunocomplexos (antígeno-anticorpo).  
➔ Lectinas :. lectina ligante de manose (MBL)            
presente no soro sanguíneo que reconhece os              
resíduos de manose na superfície do patógeno              
>>>> padrão molecular associado ao patógeno            
PAMPs   
➔ Alternativa : não depende de anticorpos, apenas            
daquilo que o patógeno expressa na sua              
superfície   
As 3 vias resultam na geração da enzima C3 convertase                    
que tem como substrato o componente C3 (está em                  
maior conc. no soro) que irá ser clivada em duas, um                      
fragmento maior C3b vai aderir ao            
(patógeno/imunocomplexo/MBL) e um menor C3a          
(peptídeo quimiotático) que irá recrutar leucócitos            
(quimiotaxia)  
  
➔ O componente solúvel é sempre o fragmento              
menor (C4a, C3a, C5a) que recrutam leucócitos e                
o maior (C4b, C5b, C3b) é o que se adere ao que                        
ativou o complemento  
➔ Depois das clivagens de c3 forma-se C5 que                
também irá ser clivada. C5b fica incorporado na                
membrana do patógeno. Via terminal da ativação              
do complemento que promove a morte da célula                
por lise  
➔ Formação de poli C9 que forma poros na                
membrana de patógenos provocando a lise