Alterações Cromossômicas

Prévia do material em texto

02/11/2017
1
 Conhecer as principais técnicas de 
bandeamento do DNA;
 Conhecer os principais tipos de alterações 
cromossômicas
 Conhecer as principais síndromes causadas 
pelas alterações cromossômicas
 Reconhecer pacientes com as alterações 
cromossômicas
Cromossomos na Interfase
Cromatina é uma desoxirribonucleoproteína (DNP) formada de 
partes iguais de ácido desoxirribonucléicos (DNA) e proteina.
. .
Cromatina pode ser: 
Eucromatina e heterocromatina
Heterocromatina
Constitutiva
regiões que não são expressos
DNA altamente repetitiva
Facultativo 
inativação de cromossomos 
inteiros de uma linhagem celular.
02/11/2017
2
Cromatina pode ser: 
Eucromatina e heterocromatina
Técnicas para estudo dos 
cromossomos humanos
Amostra de sangue
Cultura de células
(soro protéico, soro fetal bovino , antibióticos e 
fitoemoaglutinina)
Adiciona solução de Colchicina
Centrifugado
Material em Lâmina, corado e fotografar
Técnicas para estudo dos 
cromossomos humanos
Bandeamento
Banda Q - coloração com quinacrina mustarda
microscopia de fluorescência. Cromossomos coram-se
em bandas claras e escuras
Banda G - coloração com corante Giemsa. É a técnica
mais usada no Brasil para cariótipos.
Banda R - tratamento prévio com aquecimento antes
da coloração. As bandas são o reverso das produzidas
em G ou Q
Banda G
02/11/2017
3
Hibridização in situ por 
fluorescência - FISH
Usa sondas marcados com fluorescência para encontrar determinado 
genes. 
Estudo específico dos cromossomos 
sexuais X e Y
Cromatina sexual do X
Só aparece nas células interfásicas das fêmeas de mamíferos;
Corpúsculo de Barr
Neutrófilos mostrando o 
Corpúsculo de Barr
O cromossomo X extra será geneticamente inativo
Igualando em ambos os sexos, a expressão de genes
localizados no cromossomo X.
Embora os homens tenham apenas uma dose de cada
gene ligado ao X e as mulheres tenham duas, a quantidade
do produto formado por um único alelo no homem ou por
par de alelos na mulher é equivalente.
Hipótese de Lyon
02/11/2017
4
As mutações gênicas são
responsáveis por alterações nos
genes e conseqüentemente nas
proteínas, determinando, muitas
vezes, a formação de novas
proteínas ou alterando a ação de
enzimas importantes no
metabolismo.
 Alteram uma ou mais bases do DNA, o 
que afetará a leitura durante a 
replicação ou durante a transcrição.
 Podem ser transmitidas 
hereditariamente quando ocorrem nas 
células germinativas.
 Quando ocorrem em células somáticas
podem provocar a formação de 
tumores.
 Substituição ocorre a troca de 
um ou mais pares de bases. 
Adição acontece quando 
uma ou mais bases são 
adicionadas ao DNA, 
modificando a ordem de 
leitura da molécula durante a 
replicação ou a transcrição.
02/11/2017
5
Deleção acontece quando 
uma ou mais bases são 
retiradas do DNA, modificando 
a ordem da leitura, durante a 
replicação ou a transcrição.
Tipos: Numérica e Estrutural
Alterações Numéricas
Alterações Cromossômicas
Euploidias
Aneuploidias
Haploidia (n)
Poliploidia (3n, 4n etc)
Euploidias É uma alteração no número total do genoma (total de cromosssomos)
Aneuplodia É uma alteração que envolve um ou mais cromossomos de cada par
Gametas 
anormais 100%
Gametas 
anormais 50%
Aneuplodia
É uma alteração que envolve um ou mais
Cromossomos de cada par
Ocorre devido a não-disjunção na meiose I ou 
na meiose II
02/11/2017
6
 Provocam alterações no número típico de 
cromossomos da espécie (cariótipo).
 Podem produzir anomalias graves e até a morte 
do organismo.
 Se dividem em Euploidias quando há a alteração 
de um genoma inteiro e Aneuploidias (Somias) 
quando acrescentam ou perdem um ou poucos 
cromossomos.
 Monoploidias (n) quando há 
apenas um genoma.
 Triploidias (3n) quando há três 
genomas.
 Poliploidias (4n, 5n, ...) quando 
há quatro ou mais genomas.
Poliploidia
02/11/2017
7
 Nulissomia (2n-2) perda de um 
par inteiro de cromossomos. No 
homem é letal.
 Monossomia (2n-1) um 
cromossomo a menos no cariótipo.
 Trissomia (2n+1) um 
cromossomo a mais no cariótipo.
Síndrome de Turner
(45, X)
• Sexo Feminino
• Baixa estatuta proporcional
• Infantilismo sexual
• Disgenesia ovariana
• Face triangular
• Pavilhão auricular com rotação posterior
• Pescoço alado
• Tórax largo e em forma de barril
• Muitos apresentam doenças cardíacas 
congênitas
02/11/2017
8
Corpúsculo de Barr
Síndrome de Turner
 Trissomia do cromossomo X, 
cariótipo 44A + XXY = 47.
 Sexo masculino, testículos 
pequenos, esterilidade, 
genitais infantis, mamas 
desenvolvidas 
(ginecomastia), estatura 
elevada, cromatina sexual 
positiva, deficiência mental.
Síndrome de Klinefelter
SÍNDROME KLINEFELTER 
Cariótipo: 47, XXY
02/11/2017
9
SÍNDROME DE
TURNER
(ESTÉRIL)
DISGENESIA
GONADAL
2n:45,X0
2n: 46,XX
SÍNDROME DE 
KLINEFELTER
(ESTÉRIL)
2n: 47,XXY
2n:46,XY
Síndrome de Down
Trissomia do cromossomo 21
 Trissomia do cromossomo 21, cariótipo 45A + 
XX = 47 ou 45A + XY = 47. Mais raramente 
pode acontecer por translocação entre o 
cromossomo 21 e o 14.
 Ambos os sexos, deficiência mental, fendas 
palpebrais mongolóides, pescoço curto e 
grosso, cardiopatias, uma única linha 
transversal na palma da mão, genitália pouco 
desenvolvida, grande flexibilidade nas 
articulações e dobra epicântica.
‣ A causa da alteração é o 
excesso de material genético 
proveniente do cromossoma 
21. Os seus portadores 
apresentam três cromossomas 
21, ao invés de dois, por isto a 
mutação é denominada de 
Trissomia 21.
02/11/2017
10
Síndrome de Down
Trissomia do cromossomo 21
Frequências aproximadas de nascimento de crianças com síndrome de Down, 
segundo a idade materna
Idade materna ao nascer a criança Frequência de afetados
Menos de 35 anos 0,1 %
De 35 a 39 anos 0,4 %
De 40 a 44 anos 1,5 %
De 45 a 49 anos 3,5%
Fonte: Martello e Fronta-Pessoa, 1969
 Os pacientes são mais suscetíveis a infecções 
das vias respiratórias
 40% apresentam cardiopatia congênita
 Defeito no tubo digestivo – causa frequente de 
morte no 1º mês de vida
 Trissomia do cromossomo 13, 
cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A 
+ XY = 47.
 Ambos os sexos, cabeça pequena 
(microcefalia), olhos pequenos ou 
ausentes, orelhas deformadas e 
com baixa implantação, pescoço 
curto, lábio leporino, palato 
fendido.
02/11/2017
11
 Trissomia do cromossomo 18, 
cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A 
+ XY = 47 ou 47, xx ou xy, +18.
 Ambos os sexos, deformidade 
facial, anomalias nas mãos e pés, 
malformações cardíacas, renais e 
genitais, grave distúrbio 
psicomotor.
02/11/2017
12
Fenotípicas (aparência): atraso de crescimento, microcefalia, 
micrognatia (mandíbula inferior pequena), orelhas 
dismorficas, onfalocelo (Mal formação congênita da parede 
abdominal), alterações radiais dos membros, dedos 
caracteristicamente flectidos, proeminência dos calcanhares.
Malformações associadas: cardíacas, cerebrais (quistos do 
plexo coroideu), osteoarticulares, digestivas (atresia do 
esófago, divertículo de Meckell), mielomeningocelo.
 Trissomia do cromossomo Y, 
cariótipo 44A + XYY = 47.
 Sexo masculino, sem 
modificações fenotípicas 
aparentes;
 Altura de 1,80m; 
 Orelhas displásicas;
 Ponte nasal larga
 Raramente déficit mental e 
agressividade acentuada.
02/11/2017
13
 Distúrbios motores e na fala;
 Taxa de testosterona 
aumentada, o que pode ser 
um factor contribuinte para a 
inclinação anti-social e 
aumento deagressividade; 
 Imaturidade no 
desenvolvimento emocional e 
menor inteligência verbal, 
factos que podem dificultar 
o seu relacionamentointerpessoal.
 Trissomia do cromossomo X, 
cariótipo 44A + XXX = 47.
 Sexo feminino, distúrbios 
sexuais, retardamento mental, 
sem outras modificações 
fenotípicas aparentes.
 Trissomia do cromossomo X, 
cariótipo 44A + XXX = 47.
 1:1000 nascimentos; 
 Sexo feminino, distúrbios 
sexuais, retardamento mental, 
sem outras modificações 
fenotípicas aparentes.
02/11/2017
14
 Tendência a esquizofrenia; 
 Amenorréia secundária; 
 Hiperatividade; Fertilidade normal;
 Intelecto normal ou discreta oligofregnia; 
 As mulheres com trissomia do X, embora de 
estatura geralmente acima da média, não são 
fenotipicamente anormais.
 Os estudos de acompanhamento mostraram que 
as mulheres XXX sofrem as alterações da 
puberdade numa idade apropriada, mas há 
relatos de puberdade precoce em certas 
pacientes.
Síndrome do Triplo X
 A síndrome de tetrassomia do X está 
associada a atraso mais gravedo 
desenvolvimento físico e mental, e a 
síndrome de pentassomia do X, 
assim como o XXXXY, geralmente inclui grand
e retardo do desenvolvimento com múltiplos 
defeitos físicos que lembram a síndrome de 
Down.
02/11/2017
15
 Provocam alterações na estrutura 
dos cromossomos, podendo 
ocasionar a perda de genes, a 
leitura duplicada ou erros na leitura 
de um ou mais genes.
 Podem acontecer por deleção, 
duplicação, translocação ou 
inversão de partes de cromossomos.
Anomalias cromossômicas Estruturais
Rearranjos não balanceados
Rearranjos balanceados
•Deleções 
•Duplicações
•Cromossomos marcadores e em anel
•Isocromossomos
•Cromossomos dicêntricos
•Inversão
•Translocação
ISOCROMOSSOMOS - Resultam de um erro 
na divisão do centrômero que aoinvés de 
separar as cromátides separa os braços do 
cromossomo.
A maioria dos isocromossomos observados em 
nativivos envolve o cromossomo X, e indivíduos 
com isocromossomos Xq (46, X,i[Xq]) 
normalmente possuem características da 
síndrome de Turner.
O isocromossomo 18q, que produz uma cópia 
extra do braço longo do cromossomo 18, foi 
observado em bebês com a síndrome de 
Edwards.
ISOCROMOSSOMOS
02/11/2017
16
 Deficiência ou deleção quando 
ocorre a perda de um pedaço do 
cromossomo, com conseqüente 
perda de genes.
Síndrome “Cri-du-Chat” ou 
“Grito do Gato”
Este nome deve-se ao facto do choro da criança se 
assemelhar ao miar de um gato e, deve-se à deleção do 
braço curto no cromossoma 5. 
Afeta 1 em cada 50000 crianças.
 Duplicação quando ocorre a 
presença de um pedaço duplicado do 
cromossomo, acarretando uma dupla 
leitura de genes.
02/11/2017
17
Resultado da duplicação de um pequeno 
fragmento no cromossomo 17. 
A articulação de Charcot (doença neuropática articular) 
é consequência de lesões dos nervos, que impedem a 
percepção da dor articular por parte da pessoa 
afetada. Por conseguinte, as lesões e fraturas 
insignificantes e repetidas passam despercebidas, até 
que a deterioração acumulada acaba por destruir a 
articulação de forma permanente.
 Translocação quando ocorre a 
troca de pedaços entre 
cromossomos não homólogos, 
provocando erros na leitura.
Tipos de Translocação
Robertsoniana
Ocorre nos cinco pares 
os cromossomos humanos que 
São acrocêntricos: 13, 14, 15, 21 
22.
Translocação Robertsoniana
Síndrome de Down
3% dos casos são 
por translocação
Robsertsoniana
02/11/2017
18
Algumas doenças humanas causadas por translocações são:
Câncer: diversas formas de câncer são causadas por translocações; elas foram 
descritas principalmente na Leucemia (Leucemia mielóide aguda e leucemia 
mielóide crônica).
Infertilidade: um membro do casal carrega uma translocação balanceada, na 
qual o membro é assintomático mas a concepção de fetos não é viável.
Síndrome de Down é causada em uma minoria (5% ou menos) dos casos por 
uma translocação Robertsoniana de cerca de um terço do cromossomo 21 para 
ocromossomo 14.
 t(8;14) - Linfoma de Burkitt (c-myc)
 t(9;22)(q34;q11) - Cromossomo Filadélfia, Leucemia mielóide 
crônica, Leucemia linfóide aguda
 t(11;14) - Linfoma de célula do manto (Bcl-1)
 t(14;18)(q32;q21) - Linfoma folicular (Bcl-2)
 t(15;17) - Leucemia promielocítica aguda
 t(1;12)(q21;p13) - Leucemia mielóide aguda
 t(9;12)(p24;p13) - Leucemia mielóide crônica, Leucemia linfóide 
aguda (TEL-JAK2)
 t(1;11)(q42.1;q14.3)- Esquizofrenia
Translocação
Exemplos de algumas doença 
 Inversão quando ocorre a 
quebra de um pedaço do 
cromossomo que se solda 
invertido, provocando erros na 
leitura dos genes.
• Também conhecida como Hemofilia clássica;
• Tem como característica a ausência ou deficiência do fator VIII (oito).
• Acomete 85% dos casos de Hemofilia.
• Locus Xq28 -> 26 exons , 25 introns.
• Pode ocorrer por uma inversão, deleção e mutação pontual 
02/11/2017
19
Cromossomo em anel
É uma delação na regiões dos telômeros causado o 
fechamento do cromossomo em forma de anel
Cromossomo em anel
A síndrome do cromossoma 20 em anel é 
uma anomalia genética rara, na qual os dois 
braços do cromossoma 20 se unem, 
formando um anel.
Indivíduos com esta síndrome apresentam 
retardo mental e epilepsia, além de outras 
alterações.
Translocação
02/11/2017
20
Translocação Robsoniana SÍNDROME DO "MIADO DE GATO“ (CRI DU CHAT)DELEÇÃO CROMOSSOMO 5
Peso Baixo ao nascer 
Deficiência mental 
Microcefalia 
Face Arredondada 
Choro como o miado do gato. 
Síndrome “Cri-du-Chat” ou “Grito do Gato”
Cariótipo
Síndrome “Cri-du-Chat” ou 
“Grito do Gato”
• Incidência de 1/20.000 a 1/50.000.
• 1/500 entre crianças 
institucionalizadas por retardo mental.
• Deleção de vários genes 
principalmente CTNND2 em 5p15.2 e 
o gene TERT.
• Um dos genitores é afetado por 
alteração estrutural – mais comum 
translocação recíproca.
• Retardo neuromotor e mental grave
• microcefalia
02/11/2017
21
Obrigado!!!!!!!
Referência Bibliográfica
 Maria Regina Borges-Osório & Wanyce Miriam 
Robinson. Genética Humana 2ªed.Artmed
 SIMMONS, Michael J.; SNUSTAD, D. 
Peter. Fundamentos de genética. 4. ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2012; 
 Thompson & Thompson.Genética Médica. 7 
edição.Editora Elsevier
 GRIFFITHS, A.J.F., et al. 2009. Introdução à 
Genética. Rio de Janeiro, Ed.Guanabara 
Koogan, 9ª ed.