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material didatico Psicofarmacologia
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M01_Psicofarmacologia.pdf AN02FREV001/REV 4.0 1 PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA Portal Educação CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA Aluno: EaD - Educação a Distância Portal Educação AN02FREV001/REV 4.0 2 CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA MÓDULO I Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização ou distribuição do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. AN02FREV001/REV 4.0 3 SUMÁRIO MÓDULO I 1 PRINCÍPIOS DE FARMACOLOGIA 1.1 INTRODUÇÃO 1.2 FARMACOCINÉTICA 1.2.1 Absorção 1.2.2 Distribuição 1.2.3 Biotransformação 1.2.4 Excreção ou Eliminação 1.3 FARMACODINÂMICA 2 O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 2.1 INTRODUÇÃO 2.2 INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO 2.3 DIVISÕES FUNCIONAIS NO SISTEMA NERVOSO 2.4 ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 2.5 FUNÇÕES DO SISTEMA SIMPÁTICO 2.6 FUNÇÕES DO SISTEMA PARASSIMPÁTICO 2.7 FUNÇÕES DO SNC NO CONTROLE AUTONÔMICO DAS VÍSCERAS 2.8 INERVAÇÃO AUTONÔMICA 3 SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO 3.1 COMUNICAÇÃO QUÍMICA ENTRE CÉLULAS 3.1.1 Mediadores locais 3.1.2 Hormônios 3.1.3 Neurotransmissores 4 NEUROTRANSMISSORES IMPORTANTES E SUAS FUNÇÕES 4.1 DOPAMINA 4.2 SEROTONINA 4.3 ACETILCOLINA (ACH) 4.4 NORADRENALINA 4.5 GLUTAMATO AN02FREV001/REV 4.0 4 4.6 ENCEFALINAS E ENDORFINAS 5 INTRODUÇÃO AO SNC 5.1 NEUROTRANSMISSÃO NO SNC 5.2 POTENCIAIS SINÁPTICOS 5.2.1 Vias excitatórias 5.2.2 Vias inibitórias 5.2.3 Efeitos combinados de PPSE e PPSI 6 INTRODUÇÃO À PSICOFARMACOLOGIA 7 PRESCRIÇÕES E MEDICAÇÕES 7.1 USO CLÍNICO DO MEDICAMENTO 7.2 O PACIENTE E O USO DE MEDICAMENTOS 8 FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 8.1 INTRODUÇÃO 8.2 BENZODIAZEPÍNICOS 8.3 MECANISMO DE AÇÃO 8.4 AÇÕES 8.5 USOS TERAPÊUTICOS 8.6 DEPENDÊNCIA 9 OUTROS AGENTES ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 9.1 ZOLPIDEM 9.2 BUSPIRONA 9.3 HIDROXIZINA 10 ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPÍNICOS 11 BARBITÚRICOS 11.1 MECANISMO DE AÇÃO 11.2 EFEITOS 11.3 USOS TERAPÊUTICOS 11.4 EFEITOS ADVERSOS 12 SEDATIVOS NÃO BARBITÚRICOS 12.1 HIDRATO DE CLORAL 12.2 ANTI-HISTAMÍNICOS 12.3 ETANOL AN02FREV001/REV 4.0 5 MÓDULO II 13 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS 13.1 INTRODUÇÃO 14 OS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS/POLlCÍCLlCOS 14.1 MECANISMO DE AÇÃO 14.2 AÇÕES 14.3 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS 15 BLOQUEADORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE SEROTONINA 15.1 FLUOXETINA 15.2 OUTROS BLOQUEADORES SELETIVOS DA CAPTURA DE SEROTONINA 16 INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE 16.1 MECANISMO DE AÇÃO 16.2 AÇÕES 16.3 USOS TERAPÊUTICOS 17 SAIS DE LÍTIO 18 FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA 18.1 VISÃO GERAL SOBRE EPILEPSIA 18.2 ETIOLOGIA 18.3 CLASSIFICAÇÃO DA EPILEPSIA 18.4 MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS 19 FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS 19.1 FENITOÍNA 19.2 CARBAMAZEPINA 19.3 FENOBARBITAL 19.4 PRIMIDONA 19.5 ÁCIDO VALPROICO 19.6 ETOSUXIMIDA 19.7 BENZODIAZEPÍNICOS 19.8 GABAPENTIN E LAMOTRIGINE 20 FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS 20.1 INTRODUÇÃO 20.2 MECANISMO DE AÇÃO AN02FREV001/REV 4.0 6 20.3 AÇÕES 20.4 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS 21 ESQUIZOFRENIA 22 ESTIMULANTES DO SNC 22.1 ESTIMULANTES PSICOMOTORES 22.2 METILXANTINAS 22.3 NICOTINA 22.4 COCAÍNA 22.5 ANFETAMINA MÓDULO III 23 ALUCINÓGENOS 23.1 DIETILAMIDA DO ÁCIDO LISÉRGICO (LSD) 23.2 TETRA-HIDROCANABINOL 23.3 FENCICLIDINA (PCP) 24 DOENÇA DE PARKINSON 24.1 VISÃO GERAL 24.2 ETIOLOGIA 24.3 ESTRATÉGIA DO TRATAMENTO 24.4 FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE PARKINSON 24.4.1 Levodopa (L-dopa) e Carbidopa 24.4.1.1 Mecanismo de ação 24.4.4.2 Ações 24.4.4.3 Usos terapêuticos 24.4.2 Bromocriptina 24.4.3 Amantadina 24.4.4 Deprenil 24.4.5 Agentes Antimuscarínicos 25 ALZHEIMER 25.1 DEFINIÇÃO 25.2 FATORES DE RISCO 25.3 SINTOMAS AN02FREV001/REV 4.0 7 25.4 DIAGNÓSTICO 25.5 TRATAMENTO 26 DEPENDÊNCIA E TOLERÂNCIA 26.1 DEPENDÊNCIA E OS BENZODIAZEPÍNICOS 27 SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA 27.1 SÍNDROME [ESTADO] DE ABSTINÊNCIA 27.2 SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA COM DELIRIUM 28 USO ABUSIVO DE DROGAS 29 PSICOFÁRMACOS E O PACIENTE IDOSO 29.1 DROGAS ANTIPSICÓTICAS 29.2 SAIS DE LÍTIO 29.3 ANTIDEPRESSIVOS MÓDULO IV 30 MONOGRAFIA DAS PRINCIPAIS DROGAS E MEDICAMENTOS PSICOFÁRMACOS 30.1 ANSIOLÍTICOS, DISTÚRBIOS DA ANSIEDADE E HIPNÓTICOS 30.1.1 Alprazolam 30.1.2 Bromazepam 30.1.3 Clobazam 30.1.4 Clordiazepóxido 30.1.5 Estazolam 30.1.6 Flunitrazepam 30.1.7 Flurazepam 30.1.8 Lorazepam 30.1.9 Zolpidem 30.2 ANTIDEPRESSIVOS, DISTÚRBIOS DO HUMOR E ANTIMANIA 30.2.1 Amineptina 30.2.2 Amitriptilina 30.2.3 Fluoxetina 30.2.4 Nortriptilina 30.2.5 Sertralina AN02FREV001/REV 4.0 8 30.2.6 Lítio 30.3 ANTIEPILÉPTICOS, ANTICONVULSIVANTES 30.1.1 Carbamazepina 30.1.2 Diazepam 30.1.3 Fenitoína (difenil-hidantoína) 30.1.4 Metilfenobarbital 30.4 NEUROLÉPTICOS 30.4.1 Clorpromazina 30.4.2 Haloperidol 30.5 ESTIMULANTES DO SNC 30.5.1 Anfetaminas 30.5.2 A Cafeína 30.6 PSICOFÁRMACOS UTILIZADOS NOS DISTÚRBIOS DEGENERATIVOS DO SNC 30.6.1 Levodopa + Carbidopa 30.6.2 Selegilina 30.6.3 Rivastigmina REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AN02FREV001/REV 4.0 9 MÓDULO I 1 PRINCÍPIOS DE FARMACOLOGIA 1.1 INTRODUÇÃO A palavra farmacologia etnologicamente se origina da palavra Pharmakon, do grego, que quer dizer droga, fármaco ou medicamento, mais logos que significa estudo. De uma maneira genérica e bastante simplificada poderíamos conceituar farmacologia de diversas formas: Estudo da interação dos compostos químicos com os organismos vivos; Ciência experimental que lida com as propriedades das drogas e seus efeitos nos sistemas vivos; Ciência que estuda as alterações provocadas no organismo pelas drogas ou medicamentos. Pode, ainda, ser definida como o estudo do modo pelo qual a função dos sistemas orgânicos é afetada pelos agentes químicos. A farmacologia foi reconhecida como ciência na segunda metade do século XIX, quando os princípios científicos passaram a ser considerados no estabelecimento das práticas terapêuticas. No entanto, desde as civilizações mais antigas, remédios baseados em ervas ou outros produtos naturais de origem vegetal, animal ou mineral eram amplamente utilizados para combater as diversas enfermidades que acometiam o homem e os animais domésticos, que com ele conviviam. Até o século XIX, a terapêutica era pouco influenciada pela ciência. A partir desta fase, alguns cientistas importantes contribuíram para que esta influência fosse aumentada, dentre eles podemos citar o patologista alemão Rudolf Virchow, que naquela época comentou o fato da seguinte forma: “A terapêutica é um AN02FREV001/REV 4.0 10 estágio empírico apreciado por clínicos e médicos práticos e é por meio da combinação com a fisiologia que precisa ascender para ser uma ciência, o que ela não é nos dias de hoje”. (Rudolf Virchow, 1821-1902). A falta de conhecimentos acerca do funcionamento do organismo e o sentimento de que doença e morte eram assuntos semissagrados dificultavam o atendimento dos efeitos das drogas e facilitavam o emprego de doutrinas autoritárias e nada científicas. Em termos gerais, a farmacologia, bem como as drogas, pode ser caracterizada e a farmacologia correlacionada com as demais áreas do conhecimento. A Farmacologia pode ser vista como uma vasta área do conhecimento científico e nas suas diferentes abordagens pode ser subdividida em diversas disciplinas. Neste curso daremos destaque a alguns princípios de Farmacocinética e Farmacodinâmica. Àqueles que desejarem obter maiores informações acerca desta ciência e de suas subdivisões é possível encontrar o Curso de Farmacologia Geral, disponível no Portal Farmácia On-line (www.farmacia.med.br). 1.2 FARMACOCINÉTICA É o estudo da velocidade com que os fármacos atingem o sítio de ação e são eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de fármaco a alcançar o seu sítio. Basicamente, estuda os processos metabólicos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas. Os conceitos desses processos serão vistos abaixo. 1.2.1 Absorção A absorção ocorre quando o medicamento atravessa barreiras até atingir a circulação sanguínea. A absorção pode ser definida, ainda, como o transporte da droga do local de absorção até a corrente sanguínea. As barreiras pelas quais as AN02FREV001/REV 4.0 11 drogas devem atravessar até alcançar esta região são basicamente constituídas pelas membranas celulares. Tratando-se da via de administração intravenosa, não se deve considerar a absorção, uma vez que, neste caso, o fármaco é administrado diretamente na corrente sanguínea. Alguns fatores influenciam a absorção, tais como: características físico-químicas da droga, veículo utilizado na formulação, perfusão sanguínea no local de absorção, área de absorção à qual o fármaco é exposto, via de administração, forma farmacêutica, entre outros. 1.2.2 Distribuição Para que a droga alcance seu sítio de ação é necessário que ela se distribua pelos tecidos, a partir do momento que ela alcançou a corrente sanguínea, ou seja, a distribuição é a passagem de um fármaco da corrente sanguínea para os tecidos. É afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades físico-químicas da substância. Os fármacos pouco lipossolúveis possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas, sofrendo assim restrições em sua distribuição. Já as substâncias muito lipossolúveis podem se acumular em regiões de tecido adiposo, prolongando a permanência do fármaco no organismo. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas pode alterar a distribuição do fármaco, pois pode limitar o acesso aos locais de ação intracelular. 1.2.3 Biotransformação O destino final dos fármacos ocorre após uma série de transformações químicas que denominamos biotransformação. Porções consideráveis de certos fármacos podem ser eliminadas de forma intacta sem sofrer biotransformação. De forma geral a atividade farmacológica é perdida ou reduzida pela metabolização, mas muitas drogas dão origem a metabólitos farmacologicamente ativos. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos pulmões e no tecido AN02FREV001/REV 4.0 12 nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos fármacos estão às características da espécie animal, a idade, a raça e fatores genéticos, além da indução e da inibição enzimáticas. 1.2.4 Excreção ou Eliminação É a retirada do fármaco do organismo, seja na forma inalterada ou na de metabólitos ativos e/ou inativos. Ocorre por diferentes vias e varia conforme as características físico-químicas da substância a ser excretada. Outro conceito importante que temos nisso tudo é o conceito de meia-vida. A meia-vida (T1/2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade. Supondo que a concentração plasmática atingida por certo fármaco seja de 200 mcg/mL e que sejam necessários 60 minutos para que esta concentração chegue a 100 mcg/mL, a sua meia-vida é de 60 minutos. 1.3 FARMACODINÂMICA A farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de uma droga e a estrutura-alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação, ou seja, analisa a ação dos fármacos, assim como os efeitos objetivos e subjetivos que eles provocam em organismos são e doentes, de modo a obter elementos que orientem o seu uso, sendo o estudo do mecanismo de ação dos fármacos. Enquanto a farmacocinética estuda o que o corpo faz com a droga, a farmacodinâmica estuda o que a droga faz com o corpo. Como já explicado, as drogas são administradas, absorvidas, distribuídas até que cheguem ao seu local de ação. Para que uma resposta biológica seja desencadeada por uma droga é necessário que a molécula da droga interaja com algum (ou alguns) constituinte (s) do seu alvo e que esta interação resulte em um efeito celular observável. Nesse sentido, é conveniente que saibamos o conceito de AN02FREV001/REV 4.0 13 biodisponibilidade, que é a quantidade da droga administrada que consegue chegar ao seu local de ação; boa parte da droga se perde durante a administração, absorção. Os principais alvos proteicos para a ação das drogas nas células são: receptores; canais iônicos; enzimas e moléculas transportadoras. Os receptores são moléculas de proteínas localizadas na membrana das células ou no citoplasma, e são os locais primários da ligação dos fármacos. A ligação do fármaco com o seu receptor promove mudanças estruturais na conformação do receptor de modo que um sinal intracelular é gerado. As moléculas dos fármacos, neste sentido, são conhecidas como primeiros mensageiros. Os segundos mensageiros são moléculas intracelulares geradas pela ligação fármaco- receptor que serão responsáveis pelo efeito biológico. Muitas drogas sintéticas terapeuticamente úteis atuam como agonistas ou antagonistas em receptores de mediadores endógenos conhecidos. O agonismo pode-se dizer que é o fármaco que se liga ao seu sítio de ação e desencadeia a resposta biológica. O antagonismo é quando um fármaco possui uma ação inversa ao agonista ou impede sua ligação com o sítio de ação. Os canais iônicos estão diretamente ligados a um receptor e só se abrem quando o receptor estiver ocupado por um agonista. Entretanto, muitos outros tipos de canais iônicos atuam como alvos para a ação de drogas. O tipo de interação mais simples envolve o bloqueio do canal pela ligação do ligante. As enzimas apresentam-se como alvos de muitas drogas. Com mais frequência, a molécula da droga é um substrato análogo que atua como inibidor competitivo reversível ou irreversível da enzima. O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas pelas membranas celulares exige geralmente uma proteína transportadora. Existem muitos exemplos desses transportadores, como aqueles responsáveis pelo transporte de glicose, aminoácidos, neurotransmissores, entre outros. Essas moléculas podem constituir sítios de ação para drogas que bloqueiem o transporte de vários sistemas. Os receptores desencadeiam tipos diferentes de efeitos celulares, alguns rápidos, como aqueles envolvidos na transmissão sináptica. Outros receptores desencadeiam efeitos cuja ordem de tempo pode variar entre minutos e até mesmo semanas. Em termos de estrutura molecular e da natureza do mecanismo de transmissão, podemos distinguir quatro tipos de receptores: ligados a canais ou AN02FREV001/REV 4.0 14 ionotrópicos; acoplados à proteína G ou metabotrópicos; ligados à Tirosina quinase e àqueles que regulam a transcrição dos genes. A afinidade de uma droga, por algum componente macromolecular específico da célula e sua atividade, está intimamente relacionada à sua estrutura química. A configuração espacial, o arranjo atômico e a disposição da molécula determinam especificidade e encaixe com o receptor farmacológico. Se a estrutura do fármaco for específica ao receptor ocorrerá uma interação farmacológica. O conhecimento da localização e função do receptor de fármacos permite prever com segurança os efeitos colaterais e interações que possam ocorrer com o uso dos medicamentos. Assim, o estudo do mecanismo de ação da droga é de grande importância, não só para o uso racional adequado e consciente da droga, como para a elucidação de fenômenos fisiológicos e bioquímicos nos diversos níveis da estrutura do organismo humano. 2 O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 2.1 INTRODUÇÃO O sistema nervoso autônomo, em conjunto com o sistema endócrino, coordena a regulação e a integração das funções orgânicas. O sistema endócrino envia sinais para tecidos-alvo na forma de variações dos níveis sanguíneos de hormônios. Em contraposição, o sistema nervoso exerce sua influência pela rápida transmissão de impulsos elétricos em fibras nervosas que terminam em células efetuadoras, onde os efeitos específicos causados são devido à liberação de uma substância neuromediadora. Os fármacos que produzem seu efeito terapêutico primário pela reprodução (mimetização) ou alteração das funções do sistema nervoso autônomo são chamados fármacos autonômicos. Tais agentes autonômicos atuam seja estimulando certas partes do sistema nervoso autônomo, seja bloqueando a ação dos nervos autonômicos. AN02FREV001/REV 4.0 15 2.2 INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO O sistema nervoso está dividido em duas camadas anatômicas: o sistema nervoso central (SNC), composto de encéfalo e medula espinal, e o sistema nervoso periférico, que compreende os neurônios localizados fora do encéfalo e da medula, ou seja, quaisquer nervos que chegam ao SNC ou deixam-no. O sistema nervoso periférico pode ser subdividido em divisão eferente, cujos neurônios carreiam sinais do encéfalo e da medula espinal para os tecidos periféricos, e a divisão aferente, cujos neurônios levam informação da periferia para o SNC. 2.3 DIVISÕES FUNCIONAIS NO SISTEMA NERVOSO A porção aferente do sistema nervoso periférico pode ser ainda dividida em duas principais subdivisões funcionais: os sistemas somático e autonômico. Os aferentes somáticos estão relacionados com funções controladas voluntariamente, tais como a contração da musculatura esquelética durante a locomoção. O sistema autonômico desempenha suas funções de modo involuntário, no sentido de regular as necessidades orgânicas diárias sem a participação consciente da mente. Esse sistema compõe-se primariamente de neurônios viscerais motores (eferentes) que inervam a musculatura lisa das vísceras, o músculo cardíaco, o sistema vascular e as glândulas exócrinas. AN02FREV001/REV 4.0 16 FIGURA 1 FONTE: Disponível em: <http://cmapspublic.ihmc.us/rid=1HVG7JFW3-LHND5M- 1NMK/sistema%20nervoso.cmap>. Acesso em: 10 jan. 2013. 2.4 ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 1. Neurônios eferentes: O sistema nervoso autônomo carreia impulsos nervosos do SNC para os órgãos efetuadores, por meio de dois tipos de neurônios eferentes. Tais gânglios funcionam como estações reguladoras entre o neurônio pré- ganglionar e uma segunda célula nervosa, o neurônio pós-ganglionar. Tem seu corpo celular localizado dentro do gânglio; é em geral não mielinizado e termina em órgãos efetuadores, como musculatura lisa das vísceras, músculo cardíaco e glândulas exócrinas; 2. Neurônios aferentes: Os neurônios (fibras) aferentes do sistema nervoso autônomo são importantes na regulação reflexa deste sistema; AN02FREV001/REV 4.0 17 3. Neurônios simpáticos: O sistema nervoso autônomo aferente divide-se em sistema nervoso simpático e parassimpático; 4. Neurônios parassimpáticos: As fibras parassimpáticas pré-ganglionares emergem das áreas cefálicas e sacras da medula espinal e fazem sinapse em gânglios na proximidade ou nos órgãos efetuadores. Tanto no sistema simpático como no parassimpático as fibras pós-ganglionares estendem-se desde os gânglios até os órgãos efetuadores. 2.5 FUNÇÕES DO SISTEMA SIMPÁTICO 1. Efeitos da estimulação da divisão simpática: O efeito da emergência simpática é aumentar a frequência cardíaca e a pressão arterial, mobilizar estoques energéticos do organismo e aumentar o fluxo sanguíneo para os musculosqueléticos e o coração, ao mesmo tempo diminuindo o fluxo na pele e em órgãos internos. A estimulação simpática provoca também dilatação das pupilas e dos bronquíolos. 2. Resposta de luta ou fuga: As alterações provocadas pelo organismo durante emergências têm sido conhecidas como reações de “luta ou fuga”. Essas reações são desencadeadas por ativação simpática direta dos órgãos efetuadores e por estímulo da medula adrenal para liberação de adrenalina e pequenas quantidades de noradrenalina. Esses hormônios passam para a corrente sanguínea e promovem respostas nos órgãos efetuadores que possuem receptores adrenérgicos. O sistema nervoso simpático tende a funcionar como uma unidade e frequentemente dispara como um sistema completo, por exemplo, durante o exercício intenso ou nas reações de pânico. Esse sistema, com sua distribuição difusa de fibras pós-ganglionares, está envolvido em amplo complexo de atividades fisiológicas, porém não é essencial à vida. AN02FREV001/REV 4.0 18 2.6 FUNÇÕES DO SISTEMA PARASSIMPÁTICO A divisão parassimpática mantém as funções essenciais do organismo, tais como processos digestivos e eliminação de substâncias inaproveitáveis, e é essencial à vida. Essa divisão usualmente atua de modo a opor-se ou balancear as ações do simpático e em geral predomina em situações de “repouso e digestão”. O sistema parassimpático não constitui entidade funcional como tal e nunca se descarrega como um sistema completo. Se tal acontecesse, produziria sintomas significativos, indesejáveis e desagradáveis. Ao invés disso, fibras parassimpáticas isoladas são ativadas separadamente e o sistema opera de modo a afetar órgãos específicos, tais como estômago ou globo ocular. 2.7 FUNÇÕES DO SNC NO CONTROLE AUTONÔMICO DAS VÍSCERAS Embora sendo um sistema motor, o sistema nervoso autônomo requer impulsos sensoriais das estruturas periféricas que o mantenham informado das condições funcionais do organismo. Esta retroalimentação é fornecida pelo fluxo de impulsos aferentes que se originam nas vísceras e outras estruturas com inervação autonômica e se dirigem para centros de integração no SNC – hipotálamo, medula oblongata e medula espinal. Esses centros respondem aos estímulos emitindo impulsos reflexos aferentes pelo sistema nervoso autônomo. 1. Arcos reflexos: A maioria dos impulsos aferentes é interpretada e transformada em respostas reflexas independentemente da consciência. Por exemplo, uma queda da pressão arterial leva neurônios sensíveis à pressão (barorreceptores no coração, veia cava, arco aórtico e seios carotídeos) a emitir menor número de impulsos para os centros de controle cardiovascular no cérebro. Esse provoca a resposta reflexa de aumento dos impulsos simpáticos para o AN02FREV001/REV 4.0 19 coração e rede vascular, bem como diminuição de impulsos parassimpáticos para o coração, o que resulta em aumento compensatório da pressão arterial e taquicardia. 2. Emoções e sistema nervoso autônomo: Estímulos que evoquem sentimentos de emoção, como ira, pânico ou prazer, podem modificar a atividade do sistema nervoso autônomo. 2.8 INERVAÇÃO AUTONÔMICA 1. Inervação dupla: A maioria dos órgãos é inervada por ambas as divisões do sistema nervoso autônomo. Assim, o coração tem inervação parassimpática vagal, que diminui a frequência de contração, e inervação simpática, que a acelera. A despeito dessa dupla inervação, um dos sistemas comumente predomina no controle da atividade de determinado órgão. No coração, por exemplo, o vago é o fator controlador de frequência predominante. 2. Órgãos inervados apenas pelo simpático: Embora a maioria dos tecidos tenha dupla inervação, alguns órgãos efetuadores, tais como a medula adrenal, rim, músculos pilomotores e glândulas sudoríparas, recebem inervação apenas do sistema simpático. O controle da pressão arterial é também uma atividade essencialmente simpática, com praticamente nenhuma participação do sistema parassimpático. 3 SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO O sistema nervoso somático aferente difere do sistema autônomo pelo fato de um único neurônio motor mielinizado, com origem no SNC, dirigir-se diretamente ao musculoesquelético, sem a mediação de gânglios. Como se viu anteriormente, o sistema nervoso somático está sob controle voluntário, enquanto o autonômico é involuntário. AN02FREV001/REV 4.0 20 3.1 COMUNICAÇÃO QUÍMICA ENTRE CÉLULAS A neurotransmissão no sistema nervoso autônomo é um exemplo dos processos mais gerais de comunicação química entre células. Além da neurotransmissão, outros tipos de sinalização química são a liberação de mediadores locais e a secreção de hormônios. 3.1.1 Mediadores locais A maioria das células secreta substâncias químicas que agem localmente, ou seja, agem nas células da vizinhança imediata. Estes sinais químicos são rapidamente destruídos ou removidos do local; assim, não passam para a corrente sanguínea nem são distribuídos pelo organismo. A histamina e as prostaglandinas são exemplos de mediadores locais. 3.1.2 Hormônios As células endócrinas especializadas secretam hormônios dentro da corrente circulatória, onde circulam pelo organismo exercendo efeitos em células- alvo amplamente distribuídas. AN02FREV001/REV 4.0 21 3.1.3 Neurotransmissores Cada neurônio é uma unidade anatômica individual e não existe continuidade estrutural entre a maioria dos neurônios. A comunicação entre células nervosas – e entre neurônios e órgãos efetuadores – ocorre pela liberação de sinais químicos específicos, chamados neurotransmissores dos terminais neuronais. FIGURA 2 FONTE: Arquivo pessoal do autor. Esta liberação depende de processos desencadeados pela captação de Ca++ e regulados pela fosforilação de proteínas sinápticas. Os neurotransmissores difundem-se rapidamente através da fenda sináptica entre terminais nervosos (sinapses) e se combinam com receptores específicos localizados na célula-alvo pós-sináptica. 1. Receptores de membrana: Todos os neurotransmissores e a maioria dos hormônios e mediadores locais são muito hidrofílicos e não conseguem atravessar a bicamada lipídica das membranas plasmáticas das células-alvo; em vez disso, seu sinal é mediado pela ligação com receptores específicos na superfície celular dos órgãos-alvo. [Nota: Define-se receptor como sítio de reconhecimento de uma AN02FREV001/REV 4.0 22 substância. Ele apresenta especificidade de união e está acoplado a processos que evocam uma resposta. A maioria dos receptores são proteínas e não necessariamente se localizam em membranas]. 2. Tipos de neurotransmissores: Embora no sistema nervoso tenham sido identificadas mais de 50 moléculas de sinais químicos, seis compostos sinalizadores –noradrenalina (e seu correlato próximo, a adrenalina), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina e ácido y-aminobutírico – são os mais usualmente envolvidos nas ações de fármacos terapeuticamente úteis. Cada um desses sinais químicos liga-se a uma família específica de receptores. Os neurotransmissores colinérgicos e adrenérgicos são os sinais químicos primários no sistema nervoso autônomo, ao passo que ampla variedade de neurotransmissores tem função no SNC. Cerca de 60 neurotransmissores foram identificados e podem ser classificados, em geral em uma das quatro categorias: 1) colinas: das quais a acetilcolina é a mais importante; 2) aminas biogênicas: a serotonina, a histamina e as catecolaminas – a dopamina e a norepinefrina; 3) aminoácidos: o glutamato e o aspartato são os transmissores excitatórios bem conhecidos, enquanto que o ácido gama-aminobutírico (GABA), a glicina e a taurine são neurotransmissores inibidores; 4) neuropeptídeos: esses são formados por cadeias mais longas de aminoácidos (como uma pequena molécula de proteína). Sabe-se que mais de 50 deles ocorrem no cérebro e muitos deles têm sido implicados na modulação ou na transmissão de informação neural. AN02FREV001/REV 4.0 23 4 NEUROTRANSMISSORES IMPORTANTES E SUAS FUNÇÕES 4.1 DOPAMINA Controla níveis de estimulação e controle motor em muitas partes do cérebro. Quando os níveis estão extremamente baixos na doença de Parkinson, os pacientes são incapazes de se mover voluntariamente. Presume-se que o LSD e outras drogas alucinógenas ajam no sistema da dopamina. 4.2 SEROTONINA Esse é um neurotransmissor que é incrementado por muitos antidepressivos, tais como o Prozac, e assim tornou-se conhecido como o “neurotransmissor do bem-estar”. Ela tem um profundo efeito no humor, na ansiedade e na agressão. 4.3 ACETILCOLINA (ACH) A acetilcolina controla a atividade de áreas cerebrais relacionadas à atenção, aprendizagem e memória. Pessoas que sofrem da doença de Alzheimer apresentam tipicamente baixos níveis de ACTH no córtex cerebral e as drogas que aumentam sua ação podem melhorar a memória em tais pacientes. AN02FREV001/REV 4.0 24 4.4 NORADRENALINA Principalmente uma substância química que induz a excitação física e mental e o bom humor. A produção é centrada na área do cérebro chamada de locus coreuleus, que é um dos muitos candidatos ao chamado centro de “prazer” do cérebro. A medicina comprovou que a norepinefrina é uma mediadora dos batimentos cardíacos, pressão sanguínea, a taxa de conversão de glicogênio (glucose) para energia, assim como outros benefícios físicos. 4.5 GLUTAMATO O principal neurotransmissor excitante do cérebro, vital para estabelecer os vínculos entre os neurônios, que são a base da aprendizagem e da memória em longo prazo. 4.6 ENCEFALINAS E ENDORFINAS Essas substâncias são opiáceos que, como as drogas heroína e morfina, modulam a dor, reduzem o estresse, etc. Elas podem estar envolvidas nos mecanismos de dependência física. AN02FREV001/REV 4.0 25 TABELA DE NEUROTRANSMISSORES Molécula transmissora Derivada de Local de síntese Acetilcolina Colina SNC, nervos parassimpáticos Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5- HT) Triptofano SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas GABA Glutamato SNC Glutamato SNC Aspartato SNC Glicina Espinha dorsal Histamina Histidina Hipotálamo Metabolismo Da epinefrina Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC Metabolismo da norepinefrina Tirosina SNC, nervos simpáticos Metabolismo da dopamina Tirosina SNC Adenosina ATP SNC, nervos periféricos ATP Nervos simpáticos, sensoriais e entéricos Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal FONTE: Arquivo pessoal do autor. AN02FREV001/REV 4.0 26 Muitos outros neurotransmissores são derivados de precursores de proteínas, os chamados peptídeos neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de 50 peptídeos diferentes têm efeito sobre as funções das células neuronais. Vários desses peptídeos neurotransmissores são derivados da proteína pré- opiomelanocortina (POMC). Os neuropeptídeos são responsáveis pela mediação de respostas sensoriais e emocionais, tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o prazer e a dor. FONTE: Arquivo Pessoal do autor. 5 INTRODUÇÃO AO SNC A maioria dos fármacos que afeta o sistema nervoso central (SNC) atua alterando algum passo do processo de neurotransmissão e podem agir de modo pré-sináptico, influenciando a produção, o armazenamento ou o término da ação dos neurotransmissores; entretanto, outros podem ativar ou bloquear os receptores pós- sinápticos. Neurotransmissor responsável Adrenalina Acetilcolina Pupilas Dilata Contrai Coração Acelera (taquicardia) Retarda (bradicardia) Vasos Sanguíneos Contrai (pessoa pálida) Dilata (pessoa fica vermelha) Estômago Paralisa Excita Intestino Paralisa Excita Bexiga Relaxa Contrai Útero Relaxa Contrai Pênis Relaxa Provoca ereção AN02FREV001/REV 4.0 27 5.1 NEUROTRANSMISSÃO NO SNC Sob vários pontos de vista, a função básica dos neurônios no SNC é semelhante à do sistema nervoso autônomo. Por exemplo, a transmissão da informação tanto no SNC como na periferia envolve a liberação de neurotransmissores que se difundem pelo espaço sináptico para unirem-se a receptores específicos no neurônio pós-sináptico. FIGURA 3 FONTE: Arquivo pessoal do autor. Em ambos os sistemas o reconhecimento do neurotransmissor pelo receptor de membrana no neurônio pós-sináptico desencadeia alterações intracelulares. Existem algumas diferenças importantes entre os neurônios do sistema nervoso autônomo periférico e os do SNC. A rede neuronal do SNC é muito mais complexa do que a do sistema nervoso autônomo e o número de sinapses no SNC é muito maior. Diferentemente do sistema nervoso autônomo periférico, o SNC contém circuitos de neurônios inibitórios eficientes que estão constantemente ativos, modulando a velocidade de transmissão neuronal. Além disso, o SNC comunica-se por meio de mais de 10 (talvez até 50) diferentes neurotransmissores. Em contraste, AN02FREV001/REV 4.0 28 o sistema autônomo usa apenas dois neurotransmissores primários: a acetilcolina e a noradrenalina. 5.2 POTENCIAIS SINÁPTICOS No SNC, os receptores na maioria das sinapses estão acoplados a canais iônicos, ou seja, a ligação do neurotransmissor com os receptores da membrana pós-sináptica ocasiona abertura rápida, posto que transitória, dos canais iônicos. Os canais abertos franqueiam a passagem dos íons do lado externo e interno da membrana celular, a favor dos seus gradientes de concentração. A consequente alteração da composição iônica pela membrana neuronal muda o potencial pós- sináptico, produzindo despolarização ou hiperpolarização da membrana pós- sináptica, dependendo de quais íons se movem e da direção do seu movimento. FIGURA 4 FONTE: Arquivo pessoal do autor 5.2.1 Vias excitatórias Os neurotransmissores podem classificar-se como excitatórios ou inibitórios, dependendo da natureza do efeito que provocam. A estimulação de neurônios excitatórios provoca um movimento iônico que resulta em despolarização da AN02FREV001/REV 4.0 29 membrana pós-sináptica. Esses potenciais pós-sinápticos excitatórios (PPSE) são gerados pelo seguinte: 1. A estimulação de um neurônio excitatório causa liberação de moléculas de um neurotransmissor, tal como noradrenalina ou acetilcolina, que se liga a receptores localizados na membrana da célula pós-sináptica. Isso redunda em aumento transitório na permeabilidade aos íons sódio (Na+); 2. O influxo de Na+ provoca certa despolarização ou potencial pós-sináptico excitatório (PPSE); 3. Se o número de fibras excitatórias estimuladas aumenta, mais neurotransmissor excitatório é liberado, fazendo com que a despolarização PPSE da célula pós-sináptica ultrapasse um limiar, é gerado um potencial de ação tudo ou nada. 5.2.2 Vias inibitórias A estimulação de neurônios inibitórios causa movimento de íons que resulta em hiperpolarização da membrana pós-sináptica. Estes potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSI) são gerados pelo seguinte: 1. A estimulação de neurônios inibitórios libera moléculas de neurotransmissor, tais como o ácido y-aminobutírico (GABA) ou glicina, o qual se liga aos receptores na membrana da célula pós-sináptica. Isso redunda em aumento transitório na permeabilidade a certos íons específicos, como potássio e cloreto; 2. O influxo de cloreto (CI-) e o efluxo de potássio (K+) causam certa hiperpolarização ou potencial pós-sináptico inibitório (PPSI) que desloca o potencial pós-sináptico para uma posição mais distante do seu limiar de deflagração, diminuindo a gênese de potenciais de ação. AN02FREV001/REV 4.0 30 5.2.3 Efeitos combinados de PPSE e PPSI A maioria dos neurônios no SNC recebe aferências tanto de PPSE como de PPSI. Assim, embora vários neurotransmissores diferentes possam agir sobre o mesmo neurônio, cada um se liga ao seu próprio receptor específico. O efeito geral resultante deve-se à soma dos efeitos individuais dos vários neurotransmissores sobre o neurônio. FIGURA 5 FONTE: Arquivo pessoal do autor. Os neurotransmissores não estão distribuídos uniformemente pelo SNC, localizando-se em grupos específicos de neurônios cujos axônios podem fazer sinapse em regiões específicas do cérebro. Desse modo, muitos tratos neuronais parecem estar codificados quimicamente e este fato pode oferecer maior oportunidade para a modulação seletiva de certas vias neuronais. AN02FREV001/REV 4.0 31 6 INTRODUÇÃO À PSICOFARMACOLOGIA Os transtornos mentais, em geral, foram considerados pela Medicina somente no século XIX. Em 1892, a obra de Kraepelin “sobre as influências de alguns medicamentos em determinados fenômenos psíquicos elementares lança o nome ‘farmacopsicologia’ e apresenta os estudos sobre a morfina, chá, álcool, cloraldeído e paraldeído” (OLIVEIRA, 1994). Somente na década de 50 surge a conhecida psicofarmacologia, com um antipsicótico chamado clorpromazina. Daí para frente surgiu os ansiolíticos, antidepressivos, estabilizadores de humor, hipnóticos, estimulantes e outros. Até hoje as pesquisas e as evoluções de maior repercussão na área psiquiátrica baseiam-se, direta ou indiretamente, na psicofarmacologia. Inclusive, em 1917, o psiquiatra Julius Von Wagner Von Jauregg ganhou o Prêmio Nobel com a introdução da toxina da malária para tratar à sífilis (KAPLAN et al., 1997). Alguns psicotrópicos são usados demasiadamente, por vezes, sem uma devida indicação e controle médico, como é o caso dos hipnóticos e os ansiolíticos, popularmente conhecidos como soníferos e calmantes, respectivamente. A máxima de que “a propaganda é a alma do negócio” não deveria ser tão verdadeira na relação médico-indústria farmacêutica, a fim de inibir, assim, profissionais de lançarem mão dos psicofármacos frente a situações nas quais o alívio da própria ansiedade em descrevê-los seria a prioridade, substituindo tal conduta por um encaminhamento a quem de devido. O preconceito em relação aos transtornos mentais, aos psicofármacos e aos profissionais especialistas da área é, por vezes, mais exacerbado entre os próprios colegas da saúde, o que pode inviabilizar um encaminhamento claro e desprovido de estigmas, assim como um tratamento interdisciplinar adequado. A prática da psicofarmacologia clínica exige habilitação e capacitação de diagnosticador, além de conhecimento da farmacodinâmica, farmacocinética, posologia, tempo de uso, efeitos colaterais, interações medicamentosas e contraindicações da droga selecionada, embasados na história de vida do paciente, seu estado geral e AN02FREV001/REV 4.0 32 planejamento do tratamento. O paciente e a família devem estar cientes de todos estes aspectos e propósitos. Nos países mais desenvolvidos há a exigência de um consentimento formal para o uso de alguns psicotrópicos, tamanha é a importância da administração destes produtos. A cada ano, novos psicofármacos são lançados no mercado. Mais recentemente, houve o lançamento dos genéricos. Aumentam o número de farmácias de manipulação. Com tanta evolução e transformações, a população geral busca, por vezes, o mais barato economicamente, o que não significa o de mais qualidade, levando-se em conta que um medicamento deve ter bem controlada a sua bioequivalência e biodisponibilidade, conceitos não divulgados entre o público leigo. 7 PRESCRIÇÕES E MEDICAÇÕES Até chegar às farmácias, o remédio levou cerca de 10 anos para percorrer estas etapas até que ele esteja pronto para o consumo. Como se vê é uma pesquisa com muitos cuidados, porém sujeita a lacunas quanto a interações medicamentosas, que costumam ser as questões mais espinhosas para o médico, na prescrição, pela enorme quantidade de interações possíveis, sem contar as desconhecidas. Muito preocupantes são os possíveis efeitos teratogênicos na gravidez e também as consequências de seu uso em mulheres no período de lactação, e no Brasil geralmente os dados são quase sempre muito escassos para estas novas drogas. Pode também não haver estudos suficientes de seus efeitos em patologias específicas, bem como seus efeitos em crianças ou idosos. Mais frequentemente estas respostas só são conhecidas depois que a medicação já está em uso há muitos anos, como se vê com fármacos pertencentes a outras classes. Recentemente tivemos um caso bem típico que foi a retirada do consagrado Vioxx, produzido pela Merck, e que ocupava o 8º lugar no ranking dos mais vendidos no mundo. Mas a questão não se encerra por aqui. Na verdade começa uma nova caminhada. AN02FREV001/REV 4.0 33 7.1 USO CLÍNICO DO MEDICAMENTO Deve-se lembrar de que a terapêutica não é somente uma farmacologia. Não devemos nos limitar à farmacocinética, isto é à dinâmica da absorção da droga, sua distribuição no organismo e sua eliminação, nem tampouco à farmacodinâmica, que é o estudo dos mecanismos de ação da droga e a relação entre sua concentração e os efeitos alcançados. Apesar de estarem sendo cada vez mais enfatizados os aspectos biológicos do comportamento, e com razão, pois o psiquismo repousa sobre uma base biológica, não se deve esquecer que o homem é constituído de seu corpo e de sua mente, cada qual influenciando e sendo influenciado pelo outro. E isto se dá em um meio ambiente cujo efeito não pode ser descartado, meio esse que não é apenas natural, geográfico, mas também histórico e cultural. 7.2 O PACIENTE E O USO DE MEDICAMENTOS Os pacientes, principalmente os portadores de doenças crônicas, fazem uso de uma polifarmacologia. Doenças como depressão, diabetes, cardiopatias, artroses e outras, isoladas ou mesmo associadas, requerem vários medicamentos para seu controle, alguns destes inevitáveis. Pacientes idosos, com mais de 65 anos, consomem em média 3,5 medicamentos (TIMIRAS, 1997). A indústria farmacêutica muitas vezes lança no mercado apresentações medicamentosa de difícil uso e manuseio pelo paciente, como por exemplo, frasco de xarope de boca larga, comprimidos ou cápsulas difíceis de destacar das cartelas ou mesmo de tamanhos exagerados, dificultando a deglutição. Outro fator que obsta o uso de medicações é o número de unidades por embalagem. Certos medicamentos de uso contínuo são produzidos comercialmente com caixas de 20, 14 e outras quantias de comprimidos, cápsulas ou drágeas, quando o correto seria AN02FREV001/REV 4.0 34 que as apresentações fossem em número de 30 ou seus múltiplos, pois nossos pacientes recebem seus pagamentos uma vez ao mês. Quando compram um medicamento de uso contínuo com apresentação de 20 unidades, poderão ocorrer duas situações: o paciente ficará os 10 dias restantes sem usar a medicação, com prejuízo ao seu tratamento, ou terá que adquirir duas caixas, o que poderá desestruturar seu orçamento. Há vários perfis de pacientes como consumidores de medicamentos. Um deles, o hipocondríaco, que consome o prescrito e o não prescrito, ingere tudo que se compra em farmácia. O médico deve tomar cuidado, por exemplo, ao prescrever um medicamento para tempo restrito. Quando se administra um medicamento analgésico e antitérmico para um quadro álgido, ou mesmo um ansiolítico, para uma crise de ansiedade aguda e o paciente continua tomando a medicação, mesmo após a dor ter sido debelada ou a crise de ansiedade já controlada, isso poderá ocasionar toxicidade ou dependência. Outros pacientes são aqueles que, na frente do médico, se comprometem a seguir a prescrição, mas quando chegam a casa nem mesmo os medicamentos adquirem. Para estes a persuasão sobre a importância do uso correto da medicação se faz necessária. Há outro grupo de pacientes que iniciam o tratamento, sentem melhoras e o interrompem. Neste grupo temos que mostrar que com a interrupção do tratamento há comprometimento da eficácia terapêutica. Finalmente, outro grupo procura um amigo médico, ou mesmo outra consulta, para certificar-se que a prescrição foi correta e tendo este aval inicia o tratamento. Os pacientes devem receber informações sobre os efeitos adversos da medicação. O ser humano sempre teme diante do desconhecido. Um paciente, ao ingerir medicamento que provoca xerostomia, isto é sensação de boca seca, ao ser orientado pelo seu médico que esta medicação pode provocar tal reação, não se assustará diante do referido efeito. Pelo contrário, se não for avisado sobre tal fenômeno, poderá interromper o tratamento. Muitas vezes, medicamentos provocam efeitos adversos em grupos diferentes de pessoas, como certos antidepressivos podem gerar sonolência em uns e insônia em outros. Os pacientes que nunca fizeram uso de medicação deste tipo deverão ser avisados para aceitarem melhor a terapêutica e não interromperem o tratamento. Para pacientes com baixo grau de escolaridade ou analfabetos, AN02FREV001/REV 4.0 35 símbolos como sol, lua ou um prato para identificar, respectivamente, o dia, à noite e as refeições são bastante importantes. O uso de medicamentos é a forma terapêutica mais usada, devendo ser os mesmos, prescritos com segurança, indicação precisa e bem usado pelo paciente, poderá aliviar a dor, o sofrimento e salvar vidas. Quando não são observados estes itens poderemos ter malefícios como desperdícios, efeitos colaterais indesejáveis e mesmo serem levados à morte. 8 FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 8.1 INTRODUÇÃO A ansiedade é um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude – temor que parece originar-se de alguma fonte desconhecida. Entre os distúrbios mentais mais frequentes estão aqueles envolvendo ansiedade. Os sintomas da ansiedade grave assemelham-se aos do pânico (como taquicardia, sudorese, tremores, palpitações) e envolvem ativação do simpático. Episódios de ansiedade moderada são experiências comuns do cotidiano e não requerem tratamento. Entretanto, os sintomas da ansiedade debilitante, crônica, grave, podem ser tratados com fármacos ansiolíticos (por vezes denominados tranquilizantes menores), acompanhados ou não de alguma forma de terapia psicológica ou comportamental. Como todos os fármacos ansiolíticos também causam certa sedação, em geral os mesmos são clinicamente úteis como agentes duplos, ansiolíticos e hipnóticos (indutores de sono). ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS DISPONÍVEIS NO BRASIL Nome Químico Nome Comercial ALPRAZOLAM Apraz, Frontal, Tranquinal BROMAZEPAM Brozepax, Deptran, Lexotam, Nervium, Novazepam, Somalium, Sulpam BUSPIRONA** Ansienon, Ansitec, Bromopirim, Brozepax, AN02FREV001/REV 4.0 36 Buspanil, Buspar CLOBAZAM Frizium, Urbanil CLONAZEPAM Rivotril CLORDIAZEPÓXIDO Psicosedim CLOXAZOLAM* Elum, Olcadil DIAZEPAM Ansilive, Calmociteno, Diazepam, Diazepan, Kiatriun, Noam, Somaplus, Valium LORAZEPAM* Lorium, Lorax, Mesmerin *- ansiolíticos usados também como hipnóticos devido à grande sonolência e sedação. **- considerado ansiolítico não benzodiazepínico FONTE: Arquivo pessoal do autor. 8.2 BENZODIAZEPÍNICOS Os benzodiazepínicos são os fármacos ansiolíticos mais amplamente empregados, tendo substituído os barbitúricos e o meprobamato para o tratamento da ansiedade, pois são mais eficazes e mais seguros. Atualmente, há cerca de 20 derivados benzodiazepínicos disponíveis. 8.3 MECANISMO DE AÇÃO A ligação do ácido -aminobutírico (GABA) ao seu receptor na membrana celular provoca abertura de um canal de cloreto que culmina em aumento da condutância ao cloreto. O influxo de íons cloreto causa discreta hiperpolarização, a qual afasta o potencial de membrana pós-sináptica de seu limiar de excitabilidade e, assim, inibe a formação de potenciais de ação. Os benzodiazepínicos se ligam a sítios específicos, de alta afinidade, localizados na membrana celular, que são distintos, porém adjacentes ao receptor de GABA. Os receptores para benzodiazepínicos são encontrados somente no sistema nervoso central (SNC) e sua localização corresponde à dos neurônios GABA. A ligação de benzodiazepínicos aumenta a afinidade dos receptores de GABA com AN02FREV001/REV 4.0 37 este neurotransmissor, ocasionando abertura mais frequente dos canais de cloreto adjacentes. Este fato, por sua vez, acarreta aumento da hiperpolarização e posterior inibição da despolarização do neurônio. Nota: Os benzodiazepínicos e o GABA aumentam mutuamente as afinidades de seus sítios de ligação e na realidade não somam o número total de sítios ligantes. Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos correlacionam-se bem com a afinidade de união de cada fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de cloreto. Resumos dos Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos Antagonistas da Benzodiazepina Flumazenil Barbituratos Aminobarbital Fenobarbital Pentobarbital Secobarbital Tiopental Sedativos Não Barbituratos Anti-histamínicos Hidrato de Cloral Etanol AN02FREV001/REV 4.0 38 8.4 AÇÕES Os benzodiazepínicos não possuem atividade antipsicótica nem qualquer ação analgésica, nem afetam o sistema nervoso autônomo. Em maior ou menor grau, todos os benzodiazepínicos apresentam os seguintes efeitos: 1. Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. A redução da ansiedade provavelmente deve-se à inibição seletiva de circuitos neuronais no sistema límbico cerebral; 2. Efeitos sedativos e hipnóticos: Todos os benzodiazepínicos usados como ansiolíticos apresentam alguma atividade sedativa. Em doses mais altas, certos benzodiazepínicos produzem hipnose (sono artificialmente produzido); 3. Anticonvulsivante: Alguns benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante e são usados no tratamento da epilepsia e de outros distúrbios convulsivos; 4. Relaxamento muscular: Os benzodiazepínicos reduzem a espasticidade do musculoesquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal. 8.5 USOS TERAPÊUTICOS Os benzodiazepínicos entre si apresentam pequenas diferenças quanto às propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes e sedativas. Entretanto, a duração de ação varia bastante no grupo e, com frequência, as considerações farmacocinéticas são item de importância na escolha do fármaco. 1. Distúrbios ansiosos: Os benzodiazepínicos são úteis no tratamento da ansiedade que está associada a algumas formas de depressão e esquizofrenia. Esses fármacos não devem ser usados para o alívio do estresse normal da vida AN02FREV001/REV 4.0 39 diária e, sim, reservados para a ansiedade grave e contínua, em que seriam usados apenas por períodos de tempo curtos, em virtude do potencial de causar dependência. Os agentes de ação mais prolongada, como o diazepam, são em geral preferidos para pacientes ansiosos em que pode ser necessário estender o tratamento por períodos mais longos. Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos estão menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativos e hipnóticos. Quanto às síndromes de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos de curto ou longo prazo, embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30% dos pacientes. 2. Distúrbios musculares: O diazepam é útil no tratamento de espasmos da musculatura esquelética – tais como os que ocorrem na distensão muscular – e no tratamento da espasticidade de doenças neurodegenerativas, como a esclerose múltipla e a paralisia cerebral. 3. Convulsões: O clonazepam é útil no tratamento crônico da epilepsia, enquanto o diazepam é o fármaco de eleição para a interrupção das convulsões da epilepsia grande mal e do mal de estado epiléptico. O clordiazepóxido, o clorazepato, o diazepam e o oxazepam são úteis no tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool. 4. Distúrbios de sono: Nem todos os benzodiazepínicos são úteis como agentes hipnóticos, embora todos apresentem efeitos sedativos ou calmantes. Os três benzodiazepínicos mais frequentemente prescritos para distúrbios do sono são o flurazepam, de longa ação, o temazepam, de ação intermediária, e o triazolam, de curta duração de ação. - Flurazepam: Este benzodiazepínico de longa duração reduz tanto o tempo de indução de sono como o número de despertares noturnos, além de aumentar a duração do sono. Tem longa duração de ação e provoca pouca insônia rebote. Com a continuação do uso, o fármaco mostra eficácia durante até quatro semanas. O flurazepam e seus metabólitos ativos têm meia-vida de aproximadamente 85 horas, o que pode acarretar sedação diurna e acúmulo do fármaco. AN02FREV001/REV 4.0 40 - Temazepam: Este fármaco é útil para pacientes que despertam com grande frequência. Entretanto, o efeito sedativo máximo ocorre 2 a 3 horas após a administração oral, podendo ser ministrada algumas horas antes de deitar. - Triazolam: Por ter duração de ação relativamente curta, este benzodiazepínico é usado para induzir o sono em pacientes com insônia recorrente. Enquanto o temazepam é útil no controle da insônia causada pela incapacidade de manutenção do sono, o triazolam é eficaz no tratamento de indivíduos que têm dificuldade de conciliar o sono. É comum desenvolver-se tolerância dentro de poucos dias e em geral a retirada do fármaco provoca insônia rebote, levando o paciente a procurar nova prescrição. Assim, o melhor uso deste fármaco é de forma intermitente e não diária. Em geral, os hipnóticos devem ser prescritos somente por períodos de tempo limitados, usualmente menos que 2 a 4 semanas. 8.6 DEPENDÊNCIA Podem se desenvolver dependência física e psíquica a benzodiazepínicos se houver uso de altas doses durante períodos prolongados. A interrupção abrupta da administração provoca síndrome de abstinência, com confusão, ansiedade, agitação, inquietação, insônia e tensão. Em virtude das prolongadas meias-vidas de alguns benzodiazepínicos, os sintomas da abstinência podem demorar alguns dias para manifestar-se, após interrupção do tratamento. Os benzodiazepínicos com curta meia-vida de eliminação, como o triazolam, causam reações de abstinência mais severas e abruptas do que com os fármacos de eliminação lenta, como o flurazepam. AN02FREV001/REV 4.0 41 9 OUTROS AGENTES ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 9.1 ZOLPIDEM Embora o hipnótico zolpidem não seja um benzodiazepínico, age em uma subfamília de receptores para benzodiazepínicos. O zolpidem não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes, não provoca efeitos de abstinência, ocasiona mínima insônia rebote e pequena ou nenhuma tolerância com o uso prolongado. É absorvido rapidamente no trato gastrintestinal, tem breve início de efeito e curta meia-vida de eliminação (cerca de 3 horas). Os efeitos adversos compreendem pesadelos, agitação, cefaleia, desconforto gastrintestinal, tontura e sonolência diurna. Embora o zolpidem tenha vantagens potenciais sobre os benzodiazepínicos, a experiência clínica com este fármaco ainda é pequena. 9.2 BUSPIRONA A buspirona é útil no tratamento de distúrbios ansiosos gerais e sua eficácia é comparável à dos benzodiazepínicos. As ações da buspirona parecem ser mediadas por receptores serotoninérgicos 5HT1A, embora outros possam ser envolvidos, pois a buspirona exibe certa afinidade com receptores dopaminérgicos DA2 e serotoninérgicos 5-HT2. Seu mecanismo de ação, portanto, é distinto do mecanismo dos benzodiazepínicos. Além disso, a buspirona não possui as propriedades anticonvulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos e provoca apenas ligeira sedação. A frequência de efeitos adversos é baixa, sendo mais comuns cefaleia, tontura, nervosismo e confusão mental. A sedação e as disfunções psicomotora e cognitiva são mínimas, sendo improvável a dependência. A buspirona tem como desvantagem o lento início de ação. AN02FREV001/REV 4.0 42 9.3 HIDROXIZINA A hidroxizina é um anti-histamínico com atividade antiemética. Tem baixa tendência a provocar hábito, sendo útil em pacientes com ansiedade que têm histórico de abuso de drogas. É também usada frequentemente para produzir sedação antes de intervenções odontológicas ou cirúrgicas. 10 ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPÍNICOS O flumazenil é um antagonista de receptores de GABA que pode rapidamente reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível unicamente para administração I. V. O início dos efeitos é rápido, porém a duração é curta, com meia-vida de cerca de 1 hora. Podem ser necessárias administrações frequentes, de modo a manter a reversão dos efeitos de um benzodiazepínico de longa duração de ação. A administração de flumazenil pode precipitar a síndrome de abstinência em pacientes dependentes ou causar convulsões no caso de o benzodiazepínico estar sendo usado para controlar quadro convulsivo. Os efeitos adversos usuais são confusão, náuseas, vômitos e agitação. 11 BARBITÚRICOS No passado, os barbitúricos formavam a base do tratamento usado para sedar o paciente ou para induzir e manter o sono. Na atualidade foram amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente em razão de os barbitúricos causarem tolerância e dependência, induzirem enzimas metabolizadoras de fármacos e provocarem graves sintomas de abstinência. O aspecto mais grave é AN02FREV001/REV 4.0 43 poderem causar coma em doses tóxicas. Certos barbitúricos, como o tiopental, de duração de ação ultracurta, ainda são usados para a indução anestésica. 11.1 MECANISMO DE AÇÃO Acredita-se que os barbitúricos interferem no transporte de sódio e potássio através da membrana, acarretando inibição do sistema ativador reticular mesencefálico. Em todas as áreas do SNC, a transmissão polissináptica é inibida. Os barbitúricos também potenciam a ação do GABA quanto à entrada de cloreto no neurônio, apesar de não se ligarem ao receptor de benzodiazepínico. 11.2 EFEITOS Os barbitúricos são classificados de acordo com sua duração de ação. Por exemplo, o tiopental, que age em questão de segundos e tem duração de ação cerca de 30 minutos, é usado para a indução intravenosa de anestesia. O fenobarbital, ao contrário, cuja duração de ação é maior que 24 horas, é útil no tratamento anticonvulsivo. O pentobarbital, o secobarbital e o amobarbital são barbitúricos de ação curta, eficazes como agentes sedativos e hipnóticos (mas não como ansiolíticos). 1. Depressão do SNC: Em doses baixas, os barbitúricos produzem sedação (efeito “calmante”, reduzindo a excitação). Em doses mais altas, causam hipnose, seguida de anestesia (perda da sensibilidade), para finalmente culminar em coma e morte. Assim, todos os graus de depressão do SNC são possíveis na dependência da dose. Os barbitúricos não elevam o limiar de sensibilidade dolorosa, não apresentando propriedades analgésicas e podendo até mesmo exacerbar a sensação de dor. 2. Depressão respiratória: Os barbitúricos suprimem a resposta hipóxica e quimiorreceptora ao CO2. A superdosagem provoca depressão respiratória e morte. AN02FREV001/REV 4.0 44 3. Indução enzimática: Os barbitúricos induzem as enzimas microssômicas P-450 no fígado. Assim, a administração crônica desses fármacos causa diminuição dos efeitos de muitos medicamentos cuja redução de concentração depende de metabolismo pelo sistema P-450. 11.3 USOS TERAPÊUTICOS 1. Anestesia: A seleção de um barbitúrico é grandemente influenciada pela duração de ação desejada. Os barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, são usados IV para induzir anestesia. 2. Anticonvulsivante: O fenobarbital é usado no controle, em longo prazo, de convulsões tônico-clônicas, do estado de mal epiléptico e da eclâmpsia. O fenobarbital tem sido encarado como fármaco de escolha no tratamento de crianças pequenas com convulsões febris recorrentes. Entretanto, nas crianças o fenobarbital pode dificultar o desempenho cognitivo, devendo, então, ser usado com cautela. O fenobarbital tem atividade anticonvulsivante específica, distinta da atividade depressora inespecífica do SNC. 3. Ansiedade: Os barbitúricos têm sido usados como sedativos menores para o alívio da ansiedade, da tensão nervosa e da insônia. A maioria deles foi substituída pelos benzodiazepínicos. 11.4 EFEITOS ADVERSOS 1. SNC: Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e desânimo; 2. Ressaca: Doses hipnóticas de barbitúricos produzem sensação de cansaço logo após o despertar. Essa “ressaca” farmacológica causa incapacidade de agir normalmente durante muitas horas após o despertar. Podem ocorrer náuseas e confusão; AN02FREV001/REV 4.0 45 3. Precauções: Como visto antes, os barbitúricos induzem o sistema P-450, reduzindo o efeito de fármacos que sejam metabolizados por essas enzimas hepáticas. Os barbitúricos aumentam a síntese de porfirinas, sendo contraindicados em pacientes com porfiria intermitente aguda; 4. Dependência: A suspensão abrupta de barbitúricos pode causar tremores, ansiedade, fraqueza, inquietação, náuseas e vômitos, convulsões, delírio e parada cardíaca. A síndrome de abstinência de barbitúricos é muito mais grave do que a de opiáceos e pode ser fatal; 5. Intoxicação: Durante muitas décadas a intoxicação barbitúrica tem sido a primeira causa de morte por superdosagem farmacológica. A grave depressão respiratória associa-se com a depressão cardiovascular central, resultando em condição semelhante ao choque, com movimentos respiratórios superficiais e infrequentes. O tratamento compreende respiração assistida e lavagem gástrica se o fármaco foi ingerido recentemente. Pode ser necessária hemodiálise se a quantidade ingerida tiver sido muito grande. A eliminação do fenobarbital é normalmente acelerada pela alcalinização da urina. 12 SEDATIVOS NÃO BARBITÚRICOS 12.1 HIDRATO DE CLORAL O hidrato de cloral é derivado triclorado do aldeído acético, que é convertido no organismo a tricloroetanol. O fármaco é eficaz sedativo e hipnótico, induzindo o sono, que dura em torno de 6 horas, em cerca de 30 minutos. O hidrato de cloral é irritante do trato gastrintestinal, causando desconforto epigástrico. Também produz sensação de “gosto ruim” na boca. AN02FREV001/REV 4.0 46 12.2 ANTI-HISTAMÍNICOS Anti-histamínicos de venda livre com propriedades sedativas, tais como a defenidramina e a doxilamina, são eficazes no tratamento de formas menores de insônia. Entretanto, estes fármacos não atuam a não ser na forma mais suave de insônia situacional. Além disso, apresentam numerosos efeitos adversos, o que os torna menos úteis do que os benzodiazepínicos. Os anti-histamínicos sedativos são comercializados na forma de vários produtos de venda livre (sem necessidade de prescrição). 12.3 ETANOL O etanol tem efeitos ansiolíticos e sedativos, porém seu potencial tóxico sobrepuja os benefícios. É um depressor do SNC, produzindo sedação e então hipnose com o aumento da dose. A curva dose-resposta do etanol é suave, a sedação ocorrendo em uma ampla faixa de doses. O álcool tem efeito sinérgico com muitos outros agentes sedativos e pode ocasionar grave depressão do SNC com anti-histamínicos ou barbitúricos. 1. Dissulfiram: O etanol é metabolizado primariamente no fígado, em primeiro lugar pela álcool-desidrogenase, dando origem ao acetaldeído, e depois pela aldeído-desidrogenase para originar acetato. O dissulfiram bloqueia a oxidação do acetaldeído a ácido acético, inibindo a aldeído-desidrogenase. O resultado é acúmulo de acetaldeído no sangue, provocando fogachos, taquicardia, hiperventilação e náuseas. O dissulfiram tem sido usado por pacientes seriamente desejosos de terminar com o vício da bebida. Induz-se, assim, resposta aversiva condicionada, de tal modo que o paciente abstém-se do álcool para evitar os desagradáveis efeitos do acúmulo de acetaldeído induzido pelo dissulfiram. AN02FREV001/REV 4.0 47 FIM DO MÓDULO I M02_Psicofarmacologia.pdf AN02FREV001/REV 4.0 48 PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA Portal Educação CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA Aluno: EaD - Educação a Distância Portal Educação AN02FREV001/REV 4.0 49 CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA MÓDULO II Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização ou distribuição do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. AN02FREV001/REV 4.0 50 MÓDULO II 13 FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS 13.1 INTRODUÇÃO A depressão psíquica e a doença bipolar são incapacitantes doenças alteradoras do humor que afetam a disposição física, o sono, o apetite, a libido e a capacidade funcional. A depressão difere da esquizofrenia, que produz distúrbios cognitivos. Os sintomas da depressão correspondem à sensação intensa de tristeza, desesperança, desespero e incapacidade de sentir prazer em atividades rotineiras. A mania se caracteriza pelo comportamento oposto, ou seja, entusiasmo, rapidez mental e verbal, extrema autoconfiança e diminuição da capacidade crítica. Todos os fármacos antidepressivos de utilização clínica (também chamados timolépticos) potenciam, direta ou indiretamente, as ações da noradrenalina, dopamina, e/ou serotonina, no cérebro. Isso, em conjunto a outras evidências, levou à teoria das aminas biogênicas, que propõe que a depressão se deve à deficiência em monoaminas, tais como a noradrenalina e a serotonina, em certos pontos-chave cerebrais. Contrariamente, cogita-se que a mania é causada pela superprodução desses neurotransmissores. AN02FREV001/REV 4.0 51 FIGURA 6 FONTE: Arquivo pessoal do autor. A teoria das aminas biogênicas é provavelmente simplista em demasia, desde que se sabe, hoje, que os fármacos antidepressivos, em especial os antidepressivos tricíclicos, afetam muitos sistemas biológicos em adição à captura de neurotransmissor. Não se sabe qual desses sistemas neuroquímicos é o principal responsável pela atividade antidepressiva. 14 OS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS/POLlCÍCLlCOS Os antidepressivos tricíclicos e policíclicos bloqueiam a captura de noradrenalina e serotonina para o interior do neurônio. O tratamento prolongado leva a alterações em receptores específicos do sistema nervoso central (SNC). Os fármacos importantes neste grupo são a imipramina, a amitriplina, a desipramina (um derivado desmetilado da imipramina), a nortriptilina, a protriptilina e a doxapina. AN02FREV001/REV 4.0 52 FIGURA 7 FONTE: Arquivo pessoal do autor A amoxapina e a maprotilina são denominados de “segunda geração”, para distingui-las dos antidepressivos tricíclicos de introdução mais antiga. [Nota: Estes fármacos de segunda geração possuem ações semelhantes às da imipramina, embora exibam farmacocinética ligeiramente diferente.] Todos os antidepressivos tricíclicos (ADTs) tem eficácia terapêutica semelhante e a escolha do fármaco leva em conta a tolerância aos efeitos colaterais e a duração de ação. Pacientes que não respondem a um dos ADTs podem se beneficiar de um fármaco diferente desse grupo. FIGURA 8 FONTE: Arquivo pessoal do autor. AN02FREV001/REV 4.0 53 14.1 MECANISMO DE AÇÃO 1. Inibição da recaptura de neurotransmissor: Os ADTs inibem a recaptura neuronal de noradrenalina e serotonina para o interior das terminações nervosas pré-sinápticas. Em bloqueando o principal mecanismo de remoção de neurotransmissor, os ADTs levam a concentrações aumentadas de monoaminas na fenda sináptica, o que resulta em efeitos antidepressivos. Esta teoria tem sido questionada por alguns pesquisadores, em razão de uma série de observações. Por exemplo, a potência de um ADT em bloquear a recaptura de neurotransmissor frequentemente não se correlaciona com os efeitos antidepressivos observados clinicamente. Ademais, o bloqueio da recaptura do neurotransmissor ocorre imediatamente após a administração do fármaco, mas o efeito antidepressivo do ADT requer muitas semanas de tratamento continuado para se estabelecer. Isto sugere que a captura diminuída de neurotransmissor é simplesmente um evento inicial que pode não estar relacionado aos efeitos antidepressivos. Sugeriu-se que a densidade de receptores monoaminérgicos no cérebro pode se alterar durante o período de 2 a 4 semanas de utilização da medicação e isto pode ser importante na instalação do efeito. 2. Bloqueio de receptores: Os ADTs também bloqueiam receptores serotoninérgicos, a-adrenérgicos, histaminérgicos e muscarínicos. Não se sabe qual, ou se algum, dentre eles, é responsável pelo benefício terapêutico. AN02FREV001/REV 4.0 54 FIGURA 9 FONTE: Arquivo pessoal do autor. 14.2 AÇÕES Os ADTs melhoram o humor, reforçam o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a preocupação mórbida em 50 a 70% dos indivíduos com depressão psíquica. A instalação da melhora do humor é lenta, requerendo duas semanas ou mais. Estes fármacos não produzem estimulação do SNC ou melhora do humor em indivíduos não deprimidos. A tolerância aos efeitos anticolinérgicos dos ADTs desenvolve-se rapidamente. Alguma tolerância aos demais efeitos autonômicos dos ADTs também se desenvolve. Já se relatou a ocorrência de dependência dos tipos psicológica e física. Esses compostos podem ser utilizados prolongadamente, no tratamento da depressão, sem perda de eficácia. 14.3 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS Os antidepressivos tricíclicos são eficazes no tratamento da depressão psíquica severa. Alguns tipos de doença do pânico também respondem ao AN02FREV001/REV 4.0 55 tratamento com os ADTs. A imipramina tem sido utilizada no controle da enurese noturna em crianças (com mais de seis anos) por causar contração do esfíncter interno de bexiga. No presente ela é utilizada cautelosamente, por causa da indução de arritmias cardíacas e outros problemas cardiovasculares sérios. 15 BLOQUEADORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE SEROTONINA Os bloqueadores seletivos da recaptura de serotonina (BSRS) constituem um grupo de antidepressivos de introdução mais recente e com características químicas peculiares. Eles inibem especificamente a recaptura de serotonina. Isso contrasta com os antidepressivos tricíclicos que inibem de maneira não seletiva a recaptura de noradrenalina e serotonina e bloqueiam receptores muscarínicos, H1- histaminérgicos e a1-adrenérgicos. Em comparação aos antidepressivos tricíclicos os efeitos anticolinérgicos e cardiotóxicos dos BSRS são de menor monta.
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