farmacologia dos antibioticos

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
Farmacologia dos Antibióticos
*
Definição de um Antibiótico
Antibiótico:
Anti contra
Biotic vida
Muitas vezes trazendo dano ao hospedeiro.
*
Waksman & Fleming 
Penicillium notatum
*
RESISTÊNCIA ANTIBIÓTICA
Segunda Guerra Mundial : resistência à penicilina;
1970 : patógenos respiratórios resistentes à penicilina e outros betalactâmicos e MRSA
A partir de 1980 : Pseudomonas aeruginosa resistente à gentamicina, ciprofloxacina e ceftazidima;
A partir de 1990: ESBL e Enterococcus faecium (VRE);
Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Bacteroides fragilis: sem resistência;
Acinetobacter baumanii e Pseudomonas não-aeruginosa (Stenotrophomonas, Burkholderia): sempre resistentes;
 
 Burke A. Cunha Medical Clinics of North America 2000
MRSA
VRE
*
História dos Antimicrobianos
2000 a.C. “Tome, coma esta raiz”
1000 d.C. “Esta raiz é heathen”
		 “Vá, Diga esta prece”
1850 d.C. “Esta prece é uma supertição”
 “Tome, beba esta poção”
1940 d.C. “Esta poção é uma lenda”
 “Tome, use a penicilina”
1980 d.C. “A penicilina esta sem valor, tome este novo
			antibiótico; ele é muito melhor”
2000 d.C. “Os antibióticos não funcionam mais”
			 “Tome, coma esta raiz”
*
Teichoic
acid
From: Goodman and Gilman, 9th ed.
*
PRINCÍPIOS DA TERAPIA ANTIBIÓTICA
 
As bactérias estão normalmente associadas a diversas patologias como a causa de doenças, contudo, podem também produzir efeitos benéficos. Podemos citar como exemplo as bactérias da flora gastrointestinal que, em indivíduos saudáveis, previne a colonização de patógenos. Desta forma, o tratamento com antibióticos não deve ser feito de maneira indiscriminada.
*
Abordagem para o tratamento de condições infecciosas
    Avaliar evidências de infecção;
     Avaliar o potencial de variáveis intervenientes;
     Estabelecer a gravidade da infecção;
     Determinar o local mais provável da infecção;
     Procurar identificar o patógeno;
     Determinar a patogenicidade do isolado;
   Estabelecer a susceptibilidade do microrganismo frente aos agentes antimicrobianos
     Selecionar um agente antimicrobiano com base:
v               Na eficácia clínica;
v               No perfil de reações adversas;
v               Nas características farmacocinéticas;
v               No custo.
 
*
*
 Abordagem para o tratamento de condições infecciosas
 Estabelecer a dose levando-se em conta:
      As diretrizes sobre as doses usuais;
 A idade, peso, gravidez, alergias e quaisquer distúrbios do paciente;
      O local da infecção;
      As barreiras anatômicas ou fisiológicas;
      A via de eliminação e função orgânica.
 
·        Avaliar a resposta do paciente à terapia;
·        Avaliar o paciente quanto aos efeitos adversos.
*
*
Abordagem para o tratamento de condições infecciosas
Conceitos:
 Terapia empírica/ terapia definitiva
 Sucesso terapêutico: [ ] terapêuticas devem alcançar o alvo (CIM)
	Obs.: 90% susceptíveis in vitro: idem in vivo
	 60% resistentes in vitro: susceptíveis in vivo
 Resistência bacteriana: Intrínseca/ Primária/ Secundária
 Profilaxia com agentes antibacterianos
 Superinfecções
*
Combinação de antimicrobianos
Recomendado em situações definidas:
 Tratamento de infecções mistas
 Terapia empírica de infecções graves
 Aumento da atividade contra patógenos específicos
 Prevenção do desenvolvimento de resistência (1 em cada 106)
*
Escolha do Fármaco antimicrobiano
Terapia empírica ou inicial- onde a escolha do antibiótico deve oferecer uma maior cobertura contra todos os patógenos prováveis, até se estabelecer o diagnóstico definitivo.
Terapia de combinação ou a monoterapia de amplo espectro de ação.
Terapia definitiva- uma vez identificada o agente, deve-se instituir a terapia antimicrobiana definitiva.
Esquema de baixa toxidade e espectro estreito para completar o tratamento.
*
*
CARACTERÍSTICAS DE UM ANTIMICROBIANO IDEAL
Toxidade Seletiva direcionada contra o patógeno sem causar danos ao hospedeiro.
Farmacocinética- a concentração mínima do fármaco no local da infecção deve ser no mínimo igual ao MIC.
Escolha de Bactericida ou Bacteriostático
Espectro de ação de acordo com o diagnóstico
Baixos efeitos colaterais
Capacidade de atravessar membranas citoplasmáticas
Pouco ou nenhum nível de resistência do organismo patogênico ao antibiótico e uma pequena resistência cruzada a cepas que são relacionadas
Resistência a inativação pelas enzimas microbianas.
*
Mecanismo de Ação
*
Base da ação antimicrobiana
Inibem a síntese da parede celular, 
Desequilibram a integridade da membrana plasmática, causando um desbalanço osmótico, 
Inibidores de síntese protéica, (p.ex. bloqueiam o função da DNA-girase; Inibem a transcrição ou a tradução gênica),
Agem no mecanismo de síntese do ácido fólico, 
Atuam na síntese de ácidos nucléicos (DNA ou RNA).
*
*
Inibidores da Síntese de parede celular
b-LACTÂMICOS:
Penicilinas
Cefalosporinas
*
Características do anel beta-lactâmico
Inibiçao da transpeptidase
Substrato para as b-lactamases
Estrutura instável
Sensível a ácidos
Produçao de produtos imunogênicos
*
Papel do ácido clavulâmico na inibiçao das b-lactamases
ATIVA
*
Usos clínicos da penicilina
Streptococcus - pneumonia, meningite, , endocardite, febre reumatica
Staphylococcal skin and wound infections
Meningococcos
Sífilis
Clostridia - tetanus, gangrene
H. influenzae - pneumonia
UTI - E. coli, Pseudomonas, enterococcos
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
*
Cefalosporinas sao estruralmente semelhantes as Penicilinas
*
Características das Cefalosporinas
Inibe a síntese da parede celular
Absorção, distribuição e excreção semelhante a das penicilinas
Reações adversas:
hipersensibilidade
Tromboflebite
Nefreotoxidade
Incidencia de resistência menor do que as penicilinas
*
As geraçoes de Cefalosporinas
1a GERAÇAO
Cefalotina, Cefalexina, Cefradine
2a GERACAO
Cefaclor, Cefuroxima
3a GERACAO
Cefotaxima, Ceftriaxona
4a GERACAO
Cefepima, Cefpiroma
*
*
Alguns usos da Cefalosporinas
pneumonias - Cefotaxima
Meningites - Cefotaxima, Ceftriaxona
Sepses (Rx) - cefalosporinas de 3a e 4a geraçoes
Gonorreia
Acute UTI
*
IMIPENEM-CILASTATIN
 Se liga a PBP-2 causando lise da bactéria
Normalmente administrado com o CILASTATIN, que é um inibidor de peptidase que bloqueia, em parte, a degradação renal do Imipenem
Amplo espectro
Boa ação contra Gram-negativos provenientes de infecção hospitalar
Reação cruzada a outros b-lactâmicos
*
Aztreonam	
 Estreito espectro de ação, preferencialmente as gram(-)
 Possui elevada resistência as b-lactamases
 Não possui ação contra gram (+) e organismos anaeróbios
*
VANCOMYCIN
Previne a polimerização do peptidoglicano
Estreito espectro - Staph. (MRSA) & Strep., Enterococcus, Clostridium sp.
Uso em associoação com Linezolida (bacteriostático)
Ototoxidade
*
INIBIDORES DE SÍNTESE DO Ác. NUCLÉICO
Sulfonamidas
Sulfametoxazol-Trimetoprima
Quinolonas (inibem a DNA-girase)
 As sulfonamidas são primariamente utilizadas no tratamento das infecções das vias urinárias; e em combinação com a trimetoprima são freqüentemente empregadas no tratamento da otite, bronquite, sinusite e pneumonia por Pneumocystis.
 As quinolonas constituem uma classe importante de antibióticos devido
ao seu amplo espectro de ação contra bacilos gm(-) aeróbicos e estafilococos e cocos gm(-) e sua biodisponibilidade oral. Seus usos terapêuticos incluem o tratamento das vias urinárias, prostatite, varias DST, osteomielite e diarréia bacteriana. Contra-indicado a crianças e gestantes, devido ao risco de produzir artropatia.
Inibem o Ácido Fólico (metabolismo)
*
SULFONAMIDAS
Bacteriostáticos
Biodistribuição - 50% a 80% detectado no plasma.
Eliminação - basicamente renal
Antagonismo competitivo do ácido para-aminobenzóico (PABA)
Pteridina + PABA
Ácido diidropteróico
Ácido diidrofólico
Ácido tetraidrofólico
Glutamato
NADP
NADPH
*
QUINOLONAS
Rápidos Bactericidas
Eliminação - basicamente renal (ofloxacina, lomefloxacina e cinoxacina) Via não-renal (perfloxacina e ácido nalidíxico).
Necessita-se de ajuste de dose para cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina e lomefloxacina em pacientes com insuficiência renal.
Inibição da subunidade A da DNA-girase (topoisomerase), inibindo a duplicação do DNA (Inibidores de síntese protéica)
O uso terapêutico das quinolonas inlclui o tratamento contra cocos gm(+), infecções urinárias, prostatite, DSTs, infecções gastrintestinais, infecções das vias aéreas e infecções ósseas e articulares.
A administração concomitantante com AINES pode potenciar seus efeitos estimulantes no SNC.
*
Aminoglicosídeos
Tetraciclnas
INIBIDORES DA SÍNTESE DE PROTEÍNAS
AMINOGLICOSÍDEOS
Bactericidas
Nenhum deles é adequadamente absorvido p.o. (via oral) pelo fato de serem cátions altemente polares
Todos excretados pelo rim
Penetram no espaco periplasmático da bactéria gm(-) através da porina.
Inibidores da síntese de proteínas (ligando-se a subunidade 30s), desagregando o ciclio normal da função ribossomal
Clorafenicol
Macrolídeos (eritromicina, claritromicina e azitromicina)
*
Algumas aplicações dos aminoglicosídeos.
Direcionada à bactérias aeróbicas gm (-)
Canamicina NÃO deve ser usada contra Serratia ou Psedomonas
Pouca ação contra anaeróbicos ou facultativas
Limitada contra gm(+)
Principais efeitos adversos: Nefrotoxidade e ototoxidade
*
TETRACICLINAS, CLORAFENICOL E MACROLÍDEOS
Bacteriostáticos
Inibidores da síntese de proteínas
Ligando-se a subunidade 30s (Tetraciclinas)
Ligando-se a subunidade 50s (Clorafenicol e Macrolídeos)
*
*** O clorafenicol inibe de forma irreversível as enzimas do citocromo P450. Toxidade grave e morte se administrados com dicumarol, fenitoína, clorpropamida e tolbutamida.
Pode ser mais facilmente eliminado em conjunto com fenobarbital ou rifampicina, prejudicando o tratamento
*
*
*