Farmacocinética

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Farmacocinética: 
Absorção, Distribuição, 
Metabolismo/Biotransformação
Eliminação de Fármacos
O caminho percorrido por um medicamento no organismo: 
- Boca, faringe, esôfago, estômago, duodeno e jejuno (intestino) 
 É no duodeno e jejuno que ocorre o transporte deste medicamento dissolvido para a circulação sanguínea. Esse fenômeno em que o medicamento transpõe a barreira do intestino se chama absorção.
Na farmacologia, o sangue tem a função de distribuição. É ele que vai distribuir o medicamento até o local de ação. 
 Após cair no sangue ( circulação sistêmica), o medicamento é distribuído e pode ir para os seguintes lugares:
- Local de ação (tecido alvo). 
- Pode ser acumulado no tecido adiposo (depósito).
- Tecido secundário. Este tecido refere-se a outra ação do fármaco, se essa ação for benéfica, ela é terapêutica. Se for maléfica, ela é tóxica. 
- O fármaco também pode ir para o fígado e ser diretamente eliminado pelos rins.
 No caminho normal do fármaco, ele vai para o tecido alvo de ação farmacológica. Ali o fármaco, que é uma estrutura química, ele é reconhecido por um receptor e a partir daquela conexão, a consequência disso é o efeito farmacológico. Quem estuda essa parte da farmacologia, a interação do fármaco com o receptor, é a farmacodinâmica.
 Após exercer a ação (o efeito), o fármaco precisa ser eliminado do organismo e para que isso aconteça aquela substância ativa é inativada. Todo o processo de inativação, que é uma modificação química do fármaco, é chamada de metabolismo. Depois que o fármaco é metabolizado (inativado), ele volta para a corrente sanguínea para finalmente ser eliminado (rins).
 A farmacologia é dividida em duas subpartes. Essa parte que estuda o movimento do fármaco no organismoO principal tecido alvo responsável pelo metabolismo é o FÍGADO! 
é chamada de farmacocinética. A farmacocinética estuda os 
parâmetros, os conceitos e os fundamentos da absorção,
.distribuição, metabolismo e eliminação do fármaco.
A farmacodinâmica estuda a interação do fármaco com 
seu alvo e a consequência disso. 
 (ID) Circulação sistêmica
 (sangue)
Parâmetros envolvidos na absorção de um fármaco:	
- Coeficiente de partição:
- Característica química da molécula
- Estrutura química do fármaco (influencia muito no processo de absorção)
 A primeira etapa crucial da farmacocinética na absorção é quando o fármaco atravessa a parede da membrana citoplasmática (lipossolúvel). O fármaco para ultrapassar a membrana precisa ser também lipossolúvel, a não ser que tenha sistemas de transporte específicos para isso. Os transportadores reversos são responsáveis pela resistência aos medicamentos.
 
 
 
Coeficiente de partição: 
 É o quanto um fármaco se distribui de forma lipossolúvel (oleoso) e hidrossolúvel (aquoso). 
 Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, possuem maior afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar as membranas com maior facilidade, possuindo os melhores parâmetros farmacocinéticos. 
 Ou seja, quanto maior for o valor do coeficiente de partição, mais esse fármaco se concentra na fase lipossolúvel, e consequentemente, será melhor absorvido.
 O coeficiente de partição óleo-água (P) é definido como a relação das concentrações da substância em óleo e em água.
 Meia vida é o tempo necessário para essa concentração do fármaco no sangue cair pela metade. Sendo assim, fármacos mais intensamente absorvidos, são mais lipossolúveis. Logo, eles tendem a ter uma meia vida maior.
 
Característica química da molécula
 O fármaco, ao atravessar (transpor barreiras), como já sabemos vai cair no sangue.
 As características químicas dos locais biológicos vão ser resumidas em Ph.
 Ex: 
PH estomacal= ácido
Intestino= neutro para levemente ácido
Sangue = neutro para levemente básico
Urina = levemente ácida
Entre outros...
 São locais fisiológicos onde cada um tem características diferentes. Dependendo do fármaco, ele vai se acumular no local da sua característica química. 
 Quando o fármaco é absorvido, dependendo de onde ele estiver, adquire ou não carga, vai depender do ph fisiológico dele, de onde ele estiver e isso vai influenciar na sua absorção. Então, o fármaco como uma molécula orgânica pode ser apresentar com carga (ionizado) ou sem carga (não ionizado). 
 Toda vez que um fármaco se apresentar com carga, ele não vai penetrar a barreira. Dessa forma, um fármaco não ionizado é mais propício à absorção. 
 O fármaco pode ser um ácido ou uma base. 
“Drogas na forma NÃO-IONIZADA têm grande possibilidade de atravessar as barreiras”
 “Drogas na forma IONIZADA têm dificuldade de atravessar as barreiras”
 Um fármaco ácido, por exemplo, se ele cair no estômago (que também é ácido) nada acontecerá, pois os dois são ácidos. Mas, se eu tomar uma anfetamina, que é uma base e ela encontrar com um meio ácido, ela adquire carga e eu formo um sal e como o sal é hidrossolúvel, tem uma pior absorção. 
 Sabendo-se que a porção inicial do duodeno é levemente ácida, as demais porções do duodeno e do intestino delgado são básicas ou levemente básicas, se eu tomar aspirina (ácido), em que porção do duodeno ela será melhor absorvida? Ela será melhor absorvida na porção inicial do duodeno, porque ali ela não adquire carga. Dessa forma, os medicamentos ácidos em geral são melhor absorvidos na porção inicial do duodeno ou do intestino delgado. Caso passe uma parte da aspirina as outras partes, ela será menos absorvida e sai diretamente nas fezes. 
 Já a anfetamina, quando cai no estômago adquire carga, passa pela porção inicial do duodeno e continua com a carga. Mas, ela tende a encontrar um meio onde essa carga vai ser neutralizada. Então, os medicamentos básicos em geral são melhores absorvidos nas demais porções do duodeno.
 Dessa forma, a característica química do fármaco vai determinar onde ele vai ser melhor absorvido, na porção inicial ou nas demais porções do intestino delgado.
“Bases fracas se acumulam em pH ácido; enquanto ácidos fracos sem acumulam em pH básico”.
 Se exagerar na dose e tomar uma superdosagem de aspirina, por exemplo, ela começa a sobrecarregar os tecidos, principalmente os rins. Tendo uma superdosagem de aspirina irá causar uma disfunção no sangue (acidificando) e ela vai sendo absorvida. Preciso eliminar essa aspirina do sangue, é preciso fazer com que ela vire um sal. Para isso, precisamos modificar o pH da urina para básico. Então, uma das formas de tentar amenizar ou reverter um quadro de intoxicação por um medicamento ácido é alcalinizar a urina. Porque quando estou com a urina alcalina, o medicamento ácido, quando passa pelo glomérulo, se transforma em um sal e assim não é reabsorvido, ele segue aquele caminho até ser eliminado. 
Exemplos práticos e clínicos de alcalinização de urina: 
Injeção (administração intravenosa) – injeções de citrato, bicabornato ou 
Infusão (soro) 
 Quando temos uma intoxicação por um medicamento básico, anfetamina, por exemplo, deve-se acidificar a urina ( a urina já é levemente ácida, mas acidificar ainda mais), principalmente com administração de cloreto de amônia. 
Atenção, cai em prova! 
É dado um contexto sobre determinado medicamento (aspirina ou anfetamina podem cair) e pergunta-se onde será melhor absorvido (porção superior, intermediária), se ela não vai ser absorvida, como é melhor eliminada em caso de intoxicação, etc. 
Resumo: 
 Medicamentos ácidos são melhores absorvidos em meios ácidos. São acumulados em meio básico e são melhores eliminados com a alcalinização da urina.. 
 Medicamentosbásicos são melhores absorvidos em meios básicos.. Se acumulam em meio ácido e são melhores eliminados a partir da acidificação da urina. 
Obs: Ácidos fracos se acumulam em meio básico e bases fracas se acumulam em meio ácido. 
Vias de administração de medicamentos: 
 A via enteral está relacionada com o intestino. 
 Via parenteral são as vias injetáveis mais comuns: intravenosa, intraperitonial ( peritôneo, serosa que envolve os órgãos/ não é muito comum), subcutânea e intramuscular.
Via dérmica (pele): 
- Quanto mais lisa e hidratada nossa pele estiver, mais fácil será a absorção. 
- Quanto maior a temperatura, mais fácil será a absorção ( aquecer o local ao aplicar gelol, por exemplo)
- Medicamento deve ser solúvel
Via oral: 
- Quanto menor o tamanho da partícula, mais fácil sua absorção.
- Diluição do fármaco acelera a absorção do medicamento. 
- Motilidade intestinal aumentada (intestino hiperativo) dificulta a absorção do fármaco porque ele fica ali pouco tempo e não da tempo de ser absorvido.
Recirculação entero hepática: Quando tomamos um medicamento, ele é absorvido, cai no sangue, faz o efeito, volta para o sangue e vai pro fígado, no fígado ele é metabolizado. Parte que é metabolizada pode voltar para o sangue e para a urina. E parte que é metabolizada no fígado pode cair na vesícula biliar e ser excretada (eliminada). Quando esse produto cai no intestino junto com os sais biliares, a microbiota intestinal pode quebrar liberando o metabólito ou até mesmo parte do medicamento e ele ser reabsorvido. Isso se chama recirculação enterro hepática, ela aumenta a biodisponibilidade e a meia vida. 
Exemplo onde a recirculação é essencial: 
 Anticoncepcional – o ciclo hormonal do medicamento envolve a recirculação. Se não tiver a microbiota ou ela estiver alterada, o medicamento não recircula. 
 
Efeito de primeira passagem (metabolismo pré- sistêmico): 
 Parte do medicamento antes de cair na circulação sistêmica e ser distribuído pode escapar para o fígado e quando ocorre esse metabolismo pré-sistêmico vai diminuir a biodisponibilidade do fármaco. Porque está queimando etapas, está sendo metabolizado antes de ser distribuído. 
Biodisponibilidade: fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via.
Meia Vida (t 1⁄2): é tempo necessário para mudar a quantidade de um fármaco em cerca da metade durante a eliminação.
Bioequivalência: 2 fármacos são considerados bioequivalentes qdo a taxa e extensão de biodisponibilidade do princípio ativo não forem diferentes nas mesmas condições de testes.
Vias de administração da maior para menor eficiência:
+ 1ª Intravenosa (100% de biodisponibilidade)
 2ª Inalatória
 3ª Intraperitoneal, subcutânea, intramuscular e intradérmica(todas no mesmo patamar)
 4ª Via oral
- 5ª Dérmica
 A administração intravenosa é a mais rápida e não tem absorção; ela tem 100% de biodisponibilidade porque o medicamento já é jogado diretamente na circulação sistêmica. 
Todo fármaco para fazer efeito precisa alcançar a concentração alvo, caso contrário, não fará efeito. O fármaco B, por exemplo, não chega na linha para exercer o efeito. O fármaco A alcança a linha e o C também. Mas o fármaco A, alcança mais rapidamente e sua absorção também é mais rápida. Quem usou o fármaco B deve ter algo no estômago que retardou o efeito. 
Tipos de medicamentos encontrados no mercado: 
 Por obrigatoriedade, as soluções injetáveis devem ser estéreis (intramuscular, intravenosa, intraperitoneal ,subcutânea) e as soluções oftálmicas. Isto é, ter carga bacteriana = 0 ou uma determinada carga recomendada pela ANVISA. 
 Diferença entre gel, pomada e creme: 
- A diferença é como o medicamento é incorporado no produto farmacêutico. O que vai diferenciar a pomada, creme e gel é onde o medicamento vai ficar e a lipossolubilidade. A pomada é a mais lipossolúvel e o gel é o menos lipossolúvel. 
Suspensão: é quando temos que agitar o medicamento antes de usar. 
Se a pessoa estiver tomando um medicamento, de mesma marca, qual terá o início mais rápido em gotas ou em comprimido ? Em gotas, pois já está diluído. 
Pró-fármacos:
 O grande problema da administração de medicamentos por via oral, principalmente, é alcançar a biodisponibilidade adequada. É fazer com que esse medicamento caia em concentrações efetivas no sangue e chegue no seu local de ação. Nem todo medicamento consegue atingir concentrações adequadas e daí surge o conceito de pró- fármaco. Pró- fármaco é uma melhoria da indústria farmacêutica em que ela faz o medicamento original e o objetivo é, principalmente, melhorar o seu efeito em termos de biodisponibilidade, melhorar a cinética do fármaco. Então, o pró-fármaco é o fármaco original com modificações. E o objetivo da indústria farmacêutica é melhorar suas características físico-químicas, em especial em termos de absorção, de biodisponibilidade, para que o fármaco atinja a concentrações maiores e exerça o melhor efeito terapêutico. 
Existem quatro tipos de pró-fármacos: (cai em prova)
- Clássico (citado acima)
Clássico: Recíproco:
 Fármaco T *Fármaco Fármaco*
 
 Fármaco + T Fármaco + Fármaco*
 (efeito)
 Neste esquema temos um fármaco ligado a um transportador, esse conjunto fármaco-transportador é inativo. Ele é produzido para melhorar parâmetros farmacocinéticos, para ele ser absorvido e chegar no local de ação. Quando ele chega próximo ao local de ação ou no local de ação, vai ocorrer a quebra dessa ligação fármaco-transportador. O transportador vai ser eliminado e o fármaco exerce o efeito. 
Ex: Benzetacil é uma penicilina da mesma classe da amoxicilina. Geralmente quando se está com a sinusite muito atacada é indicado uso de antibiótico durante aproximadamente 20 dias. Isso pode ser substituído por uma ou duas doses de benzetacil. Porque o benzetacil é administrado na sua forma de depósito e ele se acumula no tecido adiposo e aos poucos ele faz efeito, dentro desses dois dias. O benzetacil é a parte de baixo de esquema, a parte de cima está com o transportador e não faz efeito. 
Obs: O pró- fármaco recíproco é um subtipo do pró-fármaco clássico, uma variação. A diferença é que dessa vez a parte inativa do transportador vai ter atividade. O pró-fármaco recíproco é um fármaco ligado a um outro fármaco , um dos dois é utilizado como transportador, quando chega no organismo e ocorre a quebra há uma soma terapêutica. 
- Bioprecursor :
Fármaco inativo reação Fármaco ativado
 Química ou enzimática
 
 O bioprecursor não tem transportador e o fármaco é inativo e o próprio organismo ativa ele, ocorre uma reação química ou enzimática, no fígado ou no local de ação. 
- Misto (uma mistura do clássico com o bioprecursor):
Fármaco inativo T
Fármaco inativo + T
 É a mistura do clássico com o bioprecursor. Ocorre em duas etapas, o fármaco inativo começa ligado ao transportador, ocorre a quebra e a separação. O fármaco continua inativo e por sistema enzimático ele é ativado. 
 Um dos grandes problemas da AIDS é porque tem certos locais que o medicamento não chega e é por isso que ela ainda não tem cura. Tem certos órgãos e tecidos que o vírus se instala e o medicamento não chega, principalmente sistema nervoso central. Então, pra tentar tratar o HIV ou diminuir a carga viral, é justamente isso, o AZT é ligado a um transportador e é ativado lá no cérebro. 
 - Dirigidos (mais modernos): 
(anticorpo) E E EE * 1 
 Produção 1 e 2 estão
 sendo 
(antígeno) anticorpo monoclonal Replicação anticorpo+ enzima adminis-
 Monoclonal trados 
 + 2 juntos * * Pró-fármaco 
Fora do corpo humano ( Fármaco – T)
Administração no paciente:
E * 
 + pró-fármaco*
 (fármaco – T)
 Quebra enzimática
 E Liberação próximo ao 
 Tecido tumoral
 
 Fármaco + T
 Efeito (quimioterapia)
 É criado um sistema para direcionar o fármaco para o local de ação. É uma tecnologia muito nova, utiliza várias espécies de transportadores de micro e macromoléculas, albuminas, proteínas, anticorpos, etc. Para tentar aumentar a biodisponibilidade e eficácia e diminuir a toxidade do medicamento.
 Esses pró-fármacos dirigidos são muito utilizados para tratamento de câncer e neoplasias, porque os quimioterápicos são muito agressivos, eles precisam atuar na célula doente e não nas células saudáveis, mas infelizmente isso não tem como prever. Tanto que começa a cair cabelo, pelos... isso é um efeito colateral porque o quimioterápico está indo em tecidos e células que não deveria ir. Mas o nosso organismo, caiu no sangue, pode ir pra qualquer lugar. 
 Um tecido normal, de qualquer característica tem células bem definidas, delineadas e justapostas. Já o tecido cancerígeno, a reprodução é totalmente estrondosa, são células bizarras e o espaço intercelular é totalmente diferente do padrão. A ideia dos pró-fármacos dirigidos é administrar macromoléculas porque essas moléculas grandes não conseguem penetrar no tecido normal porque elas são grandes, mas no tecido tumoral como o espaço, o interstício é fora do padrão e distanciado, elas conseguem penetrar. E aí como um sistema de ação especializado, as micromoléculas vão caindo no tecido tumoral e exercendo o efeito quimioterápico. O medicamento é apresentado como macromoléculas, elas não conseguem penetrar o tecido normal devido às suas características e no tecido tumoral elas conseguem penetrar. Quando elas estiverem ali no tecido tumoral, elas vão se dissolvendo, se transformando em micromoléculas. Mas, pode acontecer dessas micromoléculas caírem na circulação sanguínea e atingirem outros tecidos. Por isso, ainda tem algumas melhorias a serem feitas. 
 
Explicando o esquema: 
 1ª etapa (Fora do corpo humano): descobriu-se o câncer e formou a célula tumoral, tem determinantes antigênicos (antígenos). A partir do antígeno, eu promovo a ligação com o anticorpo (reação imunológica antígeno-anticorpo). No laboratório, esse anticorpo especifico de reconhecimento para aquele antígeno da célula tumoral é replicado, depois ligam-se enzimas nesse anticorpo monoclonal replicado, enzimas especificas para quebrar o pró-fármaco e o seu transportador. 
 2ªetapa (No paciente) :A terapia ocorre da seguinte forma, eu administro os anticorpos monoclonais replicados ligados à enzima e eles vão para o tecido tumoral, agora no organismo. E num segundo momento próximo, eu administro o pró-fármaco, quando ele chega perto a enzima quebra esse pró-fármaco próximo ao tecido cancerígeno tumoral.
Resumindo: Eu tenho um tumor, faço a biópsia e isolo a célula tumoral. Determino o antígeno e crio um anticorpo monoclonal para ele, replico ele em um laboratório, ligo nele uma enzima específica para quebrar o pró-fármaco e liberar o pró-fármaco próximo ao tecido tumoral. A ideia é produzir uma enzima tão específica que ela não tenha nenhum outro lugar no organismo, aí evita que o quimioterápico afete tecidos sadios. 
A parte de absorção de um fármaco acaba aqui, agora entraremos na distribuição e eliminação.
 Distribuição:
 O sangue é responsável pela distribuição no nosso organismo. Ele é constituído basicamente em 75% ou ¾ de água (hidrossolúvel) e 25% ou ¼ lipossolúvel. O plasma representa essa parte aquosa no sangue e sais. E a parte lipossolúvel do sangue são as proteínas e as lipoproteínas plasmáticas. 
 75% hidrossolúvel (plasma + sais)
Sangue 
 25% lipossolúvel (Lipoproteínas plasmáticas = colesterol + LDL + HDL e proteí proteínas plasmáticas = albumina (fármacos ácidos) e alfa 1 – ssssssssssssssss glicoproteína (fármacos básicos). 
 Obs: essas duas são as mais importantes: albumina e alfa 1 – glicoproteína. 
A albumina é responsável por transportar os fármacos de característica ácida e a alfa 1 – glicoproteína é responsável por transportar os fármacos básicos. 
 Um fármaco muito lipossolúvel (independente se é ácido ou básico) vai ficar ligado às proteínas plasmáticas de transporte (albumina ou alfa 1 – glicoproteína) ou vai se ligar as proteínas ou lipoproteínas plasmáticas (colesterol, LDL ou HDL). O ideal é que o fármaco tenha um equilíbrio de lipossolubilidade e que ele se concentre um pouco na parte hidrossolúvel. O fármaco não pode ser totalmente hidrossolúvel, porque se não ele nem chegaria no sangue. Ele tem que ter um mínimo de lipossolubilidade para atravessar as barreiras e chegar no sangue e se dissolver num grande percentual na fase hidrossolúvel. 
 O fármaco ligado a uma lipoproteína ou proteína plasmática, independente de qual, ele vai ficar circulando ali no sangue. O fármaco só consegue se distribuir do sangue para qualquer outro local do organismo em sua forma livre, se ele estiver ligado, não vai deixar o sangue. 
 Um fármaco altamente ligado as proteínas plasmáticas (independente de qual) a biodisponibilidade e a meia vida vão ser maiores ou menores? 
 Quanto mais intensamente ligado, quanto mais fortemente ligado, mais ele vai demorar a fazer o efeito. Se ele está altamente ligado, aumenta a biodisponibilidade e a meia vida. 
 Supondo que eu tenha um fármaco que ele é absorvido e é muito hidrossolúvel. Não se liga a proteína plasmática ou tem baixa ligação, com isso temos a meia vida menor e biodisponibilidade menor. O efeito dele é mais curto. 
 Então, quanto mais intensa a ligação de um fármaco com a proteína plasmática, mais tempo ele fica circulando no sangue e mais tempo vai demorar pro sangue distribui-lo para o tecido alvo. Então, a ligação forte em proteínas plasmáticas leva a ter uma biodisponibilidade e uma meia vida maior. 
Biodisponibilidade é a concentração do fármaco que chega no sangue até ele ser eliminado.
 O fármaco que é mais hidrossolúvel fica menos tempo no sangue porque ele não se liga ou tem uma ligação fraca. 
Eliminação: 
 Um fármaco ligado intensamente às lipoproteínas ou proteínas plasmáticas, sua eliminação vai ser mais ou menos rápida?
 Proteína não pode sair no rim, então a ligação intensa gera um fármaco circulante por mais tempo no sangue, maior meia vida, maior biodisponibilidade e menor eliminação. O fármaco vai demorar mais a agir, logo, sua eliminação será mais lenta. 
 
 A barreira hematoencefálica é uma das mais difíceis de serem transpostas, o medicamento para chegarno Sistema nervoso central, por causa das características fisiológicas das meninges pia-máter, dura-máter, tem muitas proteínas de resistência e o fluído intersticial não é rico como um vaso. Então, transportar medicamento até o sistema nervoso central não é fácil. É umas das barreiras mais difíceis de serem transpostas.
 A grande maioria dos fármacos, quando chegam no sangue, a maior porção deles é a porção livre para serem distribuidos. Existem extremos de medicamentos que se ligam intensamente às proteínas plasmáticas. Um dos exemplos extremos é a varfarina (anticoagulante) que se liga à albumina, onde se tem 70% de varfarina livre e 30% ligada à albumina. Se ela está ligada, não está fazendo efeito. Imaginando que eu administre agora a aspirina, a albumina é uma proteína de transporte. Aí a aspirina faz a quebra dessa ligação, uma porção fica ligada à albumina e outra à varfarina. Essa substituição da aspirina pela varfarina vai fazer com que no fim eu libere no máximo 3% (três) de medicamento no meu sangue. 
 Como o fármaco já está livre, ele já pode ir para qualquer outro lugar, então esse deslocamento de proteínas plasmáticas é importante apenas para fins farmacocinéticos e didáticos para tentar entender o possível aumento do efeito do fármaco que estava ligado. Então, o próprio organismo compensa esse aumento e chega até no máximo 3% (três) do que já estava ligado, então se já tinha 70% aumenta para 73%. 
 Na questão da prova ele da dois fármacos, um livre e outro ligado a uma proteína plasmática e um substitui o outro. O que acontece com o fármaco livre? O aumento dos seus efeitos farmacológicos ou farmacodinâmicos. 
 70% Varfarina livre 
 30% Varfarina x albumina 
 aspirina- albumina	
 Aspirina
varfarina
albumina 
+ varfarina livre