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1 COMPRIMIDOS 2 1 DEFINIÇÃO • Formas farmacêuticas sólidas: compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções. • Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza, desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida, sustentada) Comprimidos 3 4 2 CLASSIFICAÇÃO TIPO LIBERAÇÃO IMEDIATA Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco que sofrem dissolução nos fluídos do TGI e posterior absorção no intestino. Ex: Aspirina, ASS, Anador. Comprimidos 5 DISPERSÍVEIS O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e posteriormente a solução formada é deglutida. Indicação: problemas de dores estomacais e gastrite. crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp Ex: Biofenac dispersível, Cataflam D. Comprimidos 6 MASTIGÁVEIS Administrados na cavidade bucal sendo a desintegração rápida devido ao ato da mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição Ex: Polivitamínicos e Vernífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ou sistêmica) Antiácidos (desintegração bucal e ação estomacal) Comprimidos 7 BUCAL ou PASTILHAS O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na cavidade bucal. Indicação: administração local (tópica) Ex: nistatina para tratamento de candidíase bucal; anestésicos e antibióticos para amidalites. Comprimidos 8 SUBLINGUAL • O comprimido é colocados na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata para a liberação do fármaco. • Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada • Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração. Ex: nitroglicerina para tratamento da angina. Comprimidos 9 INTRAVAGINAL Administração de fármacos na mucosa vaginal Ex: Naxogin® (nistatina, nimizarol, cloranfenicol) 10 EFERVESCENTES Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico- bicarbonato) que ao contato com água produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e a dissolução do fármaco (início de ação mais rápido). Exemplos: Paracetamol, Aspirina efervescente, Antiácidos (Sonrisal®). Comprimidos 11 COMPRIMIDOS OBTIDO POR MÚLTIPLA COMPRESSÃO Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimento diferentes. Melhora a aceitação do produto (estratégia de Marketing) Existem 2 tipos de sistemas: Sistema com múltiplas camadas Sistema reservatório núcleo Comprimidos Ex: Coristina D® 12 REVESTIDOS Produzidos por compressão e revestidos com material a base de açúcar (drágea), polímero (comprimidos peliculados), gelatina (gelcap) Razões para o revestimento: proteção do fármaco (luz, calor, unidade), mascarar gosto e odor desagradável). Comprimidos 13 LIBERAÇÃO 1. IMEDIATA 2. RETARDADA 3. REPETIDA 4. SUSTENTADA e CONTROLADA Comprimidos 14 3 VANTAGENS • Formas farmacêuticas sólidas sendo mais estáveis que as líquidas, • Excelente conservação (baixo teor de unidade inibe crescimento microbiano) • Fáceis de serem produzidos em larga escala o que torna o produto barato, • Doses precisas quando bem produzidos, • Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada (retardada ou repetida), • Facilidade de transporte (comprimidos têm dimensões pequenas), • Administração simples, conveniente, segura (pode ser feita pelo paciente). •Desvantagens: fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção ; desintegração pode causar problemas de irritação gástrica. Comprimidos 15 4 PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS Comprimidos Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções. • Fluidez (escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina de compressão) (pode ser melhorada pela adição de DESLIZANTES), • Compressibilidade (pós ou grânulos devem formar uma unidade compacta após compressão) (pode ser melhorada pela adição de AGLUTINANTES seco ou úmido). • GRÂNULOS têm melhor fluidez e compressibilidade do que pós e por isso são utilizados na obtenção de comprimidos. 16 MÉTODOS DE PREPARAÇÃO GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA (grânulos) GRANULAÇÃO VIA SECA (grânulos) COMPRESSÃO DIRETA (mistura de pós) Comprimidos 17 GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA 18 GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez e a compressibilidade. Comprimidos FÁRMACO TAMISAÇÃO MISTURA COMPRESSÃO COMPRIMIDOS MASSA ÚMIDA DILUENTE DESINTEGRANTE AGLUTIMANTE LÍQUIDO GRANULAÇÃO GRÂNULOS ÚMIDOS ESTUFA SECAGEM GRÂNULOS SECOS MISTURA DESLIZANTE LUBRIFICANTE DESINTEGRANTE EXTRAGRANULAR CALIBRAÇÃO 19 1- Mistura (Fármaco, Diluente, Desintegrante) 2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis) 3- Secagem do granulado (Estufa) 4- Tamisação (Ajuste da granulometria) 5- Mistura (LubrificanteE, Deslizante e Desintegrante) 6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções OPERAÇÕES DA GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA Granulação via úmida 20 MISTURADOR GRANULADOR ESTUFA 21 Leito fluidizado Atualmente a granulação pode ser efetuada em equipamentos sofisticados LEITO FLUIDIZADO: mistura dos pós, granulação e secagem é efetuada no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo. 22 Korsch Pharmapress 1.000.000 de cp/h MÁQUINA DE COMPRESSÃO 23 DILUENTES Fornecem volume a formulação permitindo ajuste do peso do comprimido (concentração variável). Exemplos: lactose, sacarose (solúveis) amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio (pouco solúveis) Granulação via úmida EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS 24 DESINTEGRANTES Promovem a desintegração dos comprimidos (uso de 2-10%). Absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem o comprimido. Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (Crospovidona®). Eles podem ser adicionados no (a): • Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante intragranular) • Granulado pronto antes da compressão (desintegrante extragranulares). Granulação via úmida EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS 25 FF Comprimido Grânulos Partículas Desintegração Desagregação Fármaco dissolvido no TGI Baixa velocidade de dissolução ABSORÇÃO Alta velocidade de dissolução Sangue Aumento da área superficial de exposição do fármaco ao solvente com aumento da velocidade de dissolução Média’ PROCESSO DE DESINTEGRAÇÃO DE COMPRIMIDOS 26 AGLUTINANTES Melhoram as propriedades de coesão entres as partículas possibilitando a formação de grânulos (concentração de 2-10%). Exemplos: soluções de amido (10-20%), amido pré-gelatinizado, glicose (20-25%), sacarose, gelatina, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona. Molhagem: adição da solução do aglutinante no pó e formação de uma massa úmida e coesa. Cuidado: Excesso de líquido forma grânulos duros(ruim). Falta de líquido forma de grânulos friáveis (desprendem pós fico). Granulação via úmida EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS 27 LUBRIFICANTES Reduzem o atrito entre comprimido e a superfície metálica da matriz e dos punções facilitando a ejeção do comprimido (Concentração de 0,1-1%). Exemplos: ácido esteárico, estearato de magnésio, parafina líquida. Cuidado a superfície dos comprimidos podem ficar coberta com lubrificantes que são hidrofóbicos retardando a desintegração. Tensoativos Granulação via úmida EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS 28 DESLIZANTES Melhoram as propriedades de fluxo dos pós ou grânulos do alimentador para a matriz da máquina de compressão Concentração de 0,1-1%. Exemplo: Óxido de sílica coloidal (Aerosil®). Granulação via úmida EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS 29 COMPRESSÃO Punções Matriz • O granulado flui do alimentador para o orifício da matriz, • Punção superior desce e comprime o granulado formado o comprimido, • Punção superior retrai-se, • Punção inferior eleva-se e ejeta o comprimido iniciando um novo ciclo. Granulação via úmida 30 • Tipos de máquinas de compressão • Excêntrica - uma matriz / um par de punções, - velocidade de compressão: 150-200 cp/min, - produção em pequena escala, - desenvolvimento e escala piloto. 31 • Rotativa - várias matrizes e conjunto de punções, - velocidade de compressão: 10000 cp/min, - produção em grande escala (600 000 comprimidos por hora). 32 GRANULAÇÃO VIA SECA 33 GRANULAÇÃO VIA SECA A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulose microcristalina e Crospovidona® 1-Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco, lubrificante e deslizante); 2- Compactação em comprimidos grandes (briquetes); 3-Fragmentação em moinhos formando grânulos; 4-Tamisação; 5-Mistura (lubrificantes); 6-Compactação a comprimidos. Método utilizado para evitar a exposição de fármacos hidrolisáveis e termolábeis a umidade e calor (ácido acetilsalisílico: mantém estabilidade) Comprimidos 34 COMPRESSÃO DIRETA 35 COMPRESSÃO DIRETA Poucos fármacos são candidatos (aceitável fluidez e compressibilidade: KCl). Compressão direta exige excipientes especiais: • Diluente: Lactose Spray-Drying, Celulose microcristalina, Maltose cristalina e Fosfato de cálcio. • Desintegrantes: amido para compressão direta, carboximetilamido. • Deslizante: Aerosil® Vantagens: Menor número de processos (mistura e compressão) tornando a produção mais rápida e barata. Comprimidos 36 5 PROBLEMAS DO PROCESSO DE COMPRESSÃO Laminação ou “Binding” Ranhuras, rugosidades e deformações Causas: Lubrificação insuficiente, Umidade excessiva, Matrizes e punções sujos, Soluções: Aumento do lubrificante, Aumento do tempo de secagem, Limpeza e ajuste da matriz e dos punções. 37 Comprimidos quebrados e lascados. Causas: força de compressão excessiva, ar adsorvido, falta de aglutinante, secagem exagerada do granulado, matriz e punções sujos. Soluções: Ajuste da força de compressão, Deaeração do material, Aumento do aglutinante Limpeza do sistema das matriz e dos punções. Capeamento ou “Capping” Comprimidos 38 7. AVALIAÇÃO DE COMPRIMIDOS Comprimidos • Espessura: diâmetro da matriz • Uniformidade de peso Determinação do peso médio de n=20 comprimidos (média e desvio padrão) Peso comprimido (mg) % Desvio < 80 10 80-250 7,5 > 250 5 39 • Dureza Resistência a ruptura radial. Equipamento: Durômetro Comprimidos muito duros apresentam dificuldade de desintegração produzindo alteração na liberação do fármaco. 40 • Friabilidade Comprimidos friáveis desprendem partículas da sua superfície perdendo peso constantemente (constante erosão mecânica). Equipamento: friabilômetro Permite-se perdas de peso até 1%. 41 • Uniformidade de dose Coleta de n=10 comprimidos e análise do teor do fármaco (individualmente) (Média e Desvio Padrão) Quantificação: HPLC, Espectrofotômetro, Fluorímetro. 42 • Desintegração Equipamento: desintegrador - Agitação meio aquoso - T 37°C - Simulação do movimento do T.G.I. - Desintegração deve ocorrer em 15 min 43 • Dissolução Mede proporção fármaco dissolvido em tempo estabelecido sob condições padronizadas, - Parâmetros importantes: Temperatura (37oC) Meio de dissolução Aparato de agitação (pá, cesto) Velocidade de agitação 44 45 DISSOLUTOR 46 8. ACONDICIONAMENTO Frascos de vidro âmbar hermeticamente fechados com tampa Blister Frascos de vidro âmbar (boca larga) 47 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fármacos. ANSEL, H.C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN, L. V., JR. 2000, 6º ed., Ed., Premier. Tecnologia Farmacêutica. PRISTA, J.N; ALVES, A. C; MORGADO, R. 1996, 4º Ed., Fundação Calouste Gulberkian. Delineamento de Formas Farmacêuticas. AULTON, M.E. 2005, 2º Ed., Artmed. A practical guide to contemporany pharmacy practice. THOMPSON, J.E., 1998, Lippincott Williams & Wilhins. Princípios de Físico-Química em Farmácia. FLORENCE, A.T. & ATTWOOD, D. 2003, Editora da Universidade de São Paulo.
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