Doença de Von Willebrand Trabalho Hemato

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DOENÇA DE VON WILLEBRAND 
Na doença de Von Willebrand (DVW) ocorre uma diminuição dos níveis plasmáticos por causa de uma mutação nula. O fator da doença é produzido em células endoteliais e megacariócitos. É uma proteína com dois papeis: promove adesão de plaquetas ao subendotélio em condições de fluxo tumultuado e é a molécula portadora do fator VIII, protegendo-o de destruição prematura. 
A elevação crônica do Fator de Von Willebrand (FVW) é a reposta de fase aguda às lesões, inflamações, neoplasias ou gravidez. O FVW é sintetizado como uma proteína grande é maior molécula do sangue. Foram descritos 3 tipos de doença de Von Willebrand: Tipo 1 Deficiência quantitativa parcial; Tipo 2 Anormalidade funcional; Tipo 3 Deficiência completa. Sendo o tipo um o mais frequente, 75% dos casos. O tipo 2 é divido em quatro subtipos, dependo do defeito funcional.
A doença de Von Willebrand é um distúrbio hemorrágico hereditário mais comum. A herança é autossômica dominante com expressão variável. A gravidade do sangramento depende do tipo de mutação e de efeitos genéticos epistáticos (quando um gene sofre influencia de outro gene), como o grupo sanguíneo ABO. 
DIAGNÓSTICO
	Os testes laboratoriais necessários para o diagnóstico da DVW são divididos em testes de triagem: Tempo de sangramento (TS), contagem de plaquetas e TTPA; testes confirmatórios: Determinação do fator VIII:C, determinação plasmática do FVW antígeno, determinação da atividade do fator Von Willebrand, ligação do FVW ao Colágeno e testes especiais: Agregação plaquetária induzida pela ristocetina, capacidade de ligação ao FVIII análise multimérica do fator Von Willebrand.
 
HEMOFILIA
	A hemofilia é um grave distúrbio hereditário da coagulação sanguínea, causada pela deficiência da atividade coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B). A doença é decorrente de alterações nos genes codificantes destes fatores localizados no braço longo do cromossomo X. Assim sua ocorrência no sexo masculino, devido o homem apresentar somente um cromossomo X. A gravidade da doença pode variar em severa, moderadamente severa e leve, após dosagem dos fatores VIII e IX da coagulação. Uma das complicações mais temíveis dos pacientes com esta doença refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra os fatores infundidos. O diagnóstico da doença é realizado através de exames laboratoriais, principalmente pelo coagulograma completo e dosagem de fatores específicos, baseando-se nas manifestações clínicas apresentadas pelo paciente. A hemofilia não tem cura e a base do seu tratamento é a infusão do concentrado do fator deficiente. No entanto, pacientes podem desenvolver inibidores específicos para os fatores infundidos e, nestes casos as alternativas de tratamento são o uso da biotecnologia para novos medicamentos e o uso da terapia gênica.
	A hemofilia A, conhecida como Clássica, atinge cerca de 85% dos pacientes, enquanto a hemofilia B, conhecida como Fator Christmas, atinge cerca de 15% dos pacientes. As hemofilias podem decorrer de fatores hereditários ou adquiridos. As formas adquiridas são mais raras, podendo resultar do desenvolvimento de alo-anticorpos, associados a doenças autoimunes, câncer ou causas de origem idiopática. A hemofilia A adquirida é uma alteração rara da coagulação sanguínea, que consiste no aparecimento de anticorpos circulantes contra a atividade pró-coagulante do fator VIII. Essa condição pode ser relatada em associação com doenças como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e Síndrome de Sjögren. Este tipo de hemofilia tem sido relatada em idosos sadios, mulheres no pós-parto, além de ser relacionada ao uso de fármacos como a penicilina.
	Tanto a hemofilia A, como a hemofilia B apresentam as mesmas características genéticas e clínicas, apresentando as mesmas anormalidades em testes de triagem. Para diferenciá-las é necessário fazer a dosagem das atividades dos anticoagulantes dos fatores VIII e IX em ensaios específicos. Isso se faz necessário porque o sangramento com frequência é tratado com concentrados de plasma contendo um dos fatores, mas não ambos. A classificação clínica das hemofilias baseia-se nos níveis plasmáticos de antígeno (Ag) ou atividade coagulante do fator deficiente Podem ocorrer hemorragias sob a forma de hematúria, epistaxe, melena/hematêmese, ou se apresentarem como hematomas, sangramentos retro-peritoniais e intra-articulares (hemartroses), que constituem um dos aspectos mais característicos das formas graves da doença. 
MANISFESTAÇÕES GENÉTICAS
	A hemofilia é uma doença hemorrágica genético hereditária de caráter recessivo condicionada por um gene localizado no braço longo do cromossomo sexual X. A hemofilia A está ligada à presença de um gene anormal localizada na posição Xq28, no cromossomo X. As mutações no enorme gene do fator VIII na ponta do braço longo do cromossomo X incluem inversões gênicas, deleções, mutações de ponto e inserções. O gene que controla a produção do fator IX também se localiza no cromossomo X, mas na posição Xq27.
	As características recessivas ligadas ao X têm um padrão distinto de herança. Primeiro, estas características aparecem mais frequentemente nos homens, pois estes devem herdar apenas uma única cópia do alelo para apresentar a característica, enquanto as mulheres devem herdar duas cópias do alelo, uma de cada genitor, para serem afetadas. Uma mutação recessiva ligada ao X é expressa fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que são homozigóticas para a mutação.
	Quando um homem hemofílico se casa com uma mulher normal, seus filhos serão sempre normais, pois o cromossomo Y não transmite a doença. Porém, suas filhas serão todas portadoras. A doença nem sempre se manifesta na geração imediatamente seguinte à de um paciente hemofílico, podendo pular até algumas gerações. A mutação sofrida pelo gene responsável pela síntese do fator VIII ou IX costuma ocorrer em muitas gerações anteriores à do paciente. As mulheres, chamadas de portadoras da doença, têm a mesma chance de gerar meninos hemofílicos ou não, ou meninas portadoras ou não.
PÚRPURAS TROBOCITOPÊNICAS
	O sangramento anormal associado à trombocitopenia ou função anormal das plaquetas é caracterizado por púrpura cutânea espontânea, hemorragia das mucosas e sangramento prolongado após traumatismo. As principais causas de trombocitopenia estão relacionadas com fármaco, hemorragia subcutânea, formação de bolhas intensa nas pernas e lesões urticariformes. Uma depressão seletiva de megacariócitos pode resultar de toxicidade a fármaco ou de infecção viral.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA AUTOIMUNE (IDIOPÁTICA)
	A púrpura trombocitopênica autoimune pode apresentar-se como uma forma crônica ou forma aguda.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA CRÔNICA
	É doença comum, com maior incidência em mulheres de idade entre 15 e 50 anos. É a causa mais comum de trombocitopenia sem anemia ou neutropenia. Pode ser associada a outras doenças como lúpus eritematoso sistêmico, infecção por virús (HIV, HCV) ou Helicobacter pylori, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodking e anemia hemolítica autoimune. Autoanticorpos antiplaquetas causam remoção prematura das plaquetas da circulação pelos macrófagos do sistema reticulo endotelial, sobretudo no baço. Em muitos casos o anticorpo é dirigido contra sítios antigênicos nos complexos glicoproteína llb-llla ou lb. A sobrevida normal das plaquetas é de 7 a 10 dias, mas na púrpura diminui para poucas horas. A massa total de megacariócitos e a reciclagem de plaquetas aumentam paralelamente em cerca de cinco vezes sobre o valor normal.
DIAGNÓSTICO
	A contagem de plaquetas geralmente esta 10.000 a 100.000/µl, e o volume plaquetário médio um pouco aumentado. A hemoglobina e o leucograma são normais, salvo se houver anemia ferropênica causa por perda de sangue. A distensão de sangue mostra a diminuição do numero de plaquetas e a presença de plaquetas grandes. A medula óssea mostra numero normal ouaumentado de megacariócitos. Testes sensíveis são capazes de demonstrar a presença de anticorpos específicos antiglicoproteínas GPIIb/IIIa ou GPIb na superfície das plaquetas ou no soro da maioria dos pacientes. A dosagem de IgG associada às plaquetas é menos especificas. 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA AGUDA
	A púrpura trombocitopênica aguda é mais comum em crianças, cerca de 75% dos pacientes ocorre após a vacinação ou infecção, como varicela ou mononucleose infecciosa. A maioria dos casos deve-se a ligação de imuncomplexos inespecíficos as plaquetas.
DIAGNÓSTICOS
	 O diagnóstico é de exclusão e há controvérsias quanto à necessidade de exame da medula óssea. Se a contagem de plaquetas for > 30.000/µl, não há necessidade de tratamento. Pacientes com contagem < 20.000/µl são tratados com esteroides e/ou imunoglobulina intravenosa especialmente se houver sangramento significativo.
PÚRPURA PÓS-TRANSFUNSIONAL
	Trombocitopenia súbita e severa que ocorre 10 dias após a transfusão de sangue é atribuída a anticorpos do receptor contra o antígeno plaquetário humano 1ª (HPA-1a), ausente nas plaquetas do paciente e presente nas plaquetas transfundidas. O motivo pelo qual as plaquetas do paciente são destruídas com as transfundidas não esta esclarecido. O tratamento é com imunoglobulina intravenosa, troca de plasma ou corticosteroides. 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA E SÍNDROME HEMOLÍTICO-UREMICA 
É uma doença rara e que representa risco de morte. Tal distúrbio hematológico se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e alterações neurológicas e/ou renais. A PTT pode ser hereditária ou adquirida, instala-se de modo abrupto e é caracterizada pela oclusão difusa de arteríolas e capilares da microcirculação, levando à isquemia de tecidos. A oclusão é causada por microtrombos compostos basicamente de plaquetas e fator von Willebrand (FvW). O FvW é uma glicoproteína de estrutura multimérica sintetizada exclusivamente por células endoteliais e megacariócitos. Este fator promove a adesão das plaquetas ao endotélio lesado, participa do processo de agregação plaquetária e é a proteína carreadora do fator VIII na circulação. Em condições fisiológicas, os grandes multímeros do FvW encontram-se dentro das células endoteliais e nas plaquetas e não estão presentes no plasma. Tão logo estes grandes multímeros são liberados da célula endotelial, são clivados e removidos da circulação pela enzima ADAMTS13 (A Desintegrin and Metalloprotease with eight Thrombo Spondin-1-like). 
A deficiência funcional ou quantitativa de ADAMTS13 resulta no acúmulo de grandes multímeros de FvW no plasma, propiciando a agregação das plaquetas e oclusão difusa das arteríolas e capilares. A maioria dos casos de PTT está associada à deficiência da ADAMTS13 e já estão disponíveis no mercado internacional conjuntos diagnósticos para a determinação dos níveis de antígenos desta enzima, da de sua atividade e dos anticorpos anti-ADAMTS13. A avaliação laboratorial da ADAMTS13 parece constituir um avanço para o diagnóstico precoce da PTT. No entanto, a interpretação dos resultados exige cautela e um conhecimento do princípio do método, bem como das etapas das reações envolvidas Este fenômeno resulta em um quadro de anemia hemolítica microangiopática e sintomas que incluem fraqueza e adinamia, trombocitopenia acentuada, com aparecimento de petéquias e equimoses, febre e sintomas decorrentes da isquemia dos órgãos acometidos.
O acometimento renal grave com anúria e uremia excessiva não são típicos de PTT, o que é importante para distingui-la da síndrome hemolítico-urêmica (SHU). A SHU é uma doença também caracterizada por anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia, mas com predominância do quadro renal, que evolui para insuficiência renal aguda. A SHU diferencia-se da PTT por acometer, com frequência, crianças menores de 3 anos de idade, de ambos os sexos, e estar associada à ocorrência de infecções, principalmente por Escherichia coli e Shigella sp. Estas bactérias são produtoras de toxinas que se ligam às células endoteliais dos rins e comprometem a função dessas células. Além da SHU, a PTT deve ser diferenciada de outras condições clínicas como anemia hemolítica autoimune, síndrome de Evans, pré-eclâmpsia, infecção pelo vírus da AIDS (HIV), sepse, coagulação intravascular disseminada, endocardites e vasculites secundárias a colagenoses para a intervenção terapêutica adequada. Cerca de metade dos pacientes com PTT relata a ocorrência de uma virose dias antes dos primeiros sintomas da doença.
DIAGNÓSTICOS
	O diagnóstico precoce da doença é de fundamental importância, pois o tratamento deve ser instituído prontamente de forma a diminuir a morbidade, evitar procedimentos invasivos, como a esplenectomia, e garantir uma melhor qualidade de vida aos portadores dessa doença. O laboratório tem um papel fundamental na identificação e relato de alterações, especialmente na série eritrocítica, dentre outros, que possam fornecer subsídios para o correto raciocínio diagnóstico.
 A hemólise na PTT, de modo geral, é branda, com valores de hemoglobina de aproximadamente 10,0 g/dl no momento do diagnóstico. A análise minuciosa do filme sanguíneo é fundamental para o diagnóstico da doença. No filme são observados sinais de hemólise, como a presença de hemácias policromatófilas, microesferócitos, esquizócitos e queratócitos, eritroblastos, hemácias com pontilhado basófilo, além de trombocitopenia intensa, confirmada pela contagem de plaquetas. 
	A avaliação laboratorial da ADAMTS13 parece constituir um avanço para o diagnóstico precoce da PTT. Já estão disponíveis no mercado internacional conjuntos diagnósticos para a determinação dos níveis de antígenos da ADAMTS13, da sua atividade e dos anticorpos antiADAMTS13. No entanto, a interpretação dos resultados exige cautela e um conhecimento do princípio do método, bem como das etapas das reações envolvidas. A determinação dos níveis de antígenos desta enzima é feita por enzima imunoensaio (ELISA), mesmo utilizando pequenos peptídeos (FRET-VWF73), ao invés dos multímeros FvW, não assegura o total controle da variabilidade inter e intraensaio. Os testes para a determinação da atividade de ADAMTS13 baseiam-se na clivagem de multímeros do FvW pela ADAMTS13 e na detecção posterior do FvW clivado. 
TROMBOSE
	O uso de heparina ou fármacos antiplaquetários para inibir o processo de coagulação deve ser considerado em pacientes com problemas trombóticos, como isquemia da pele. Inibidores da fibrinólise não devem ser usados, pois a falta de lise de trombos em alguns órgãos, como nos rins, pode ter efeitos adversos. Podem ser usados concentrados de antitrombina ou proteína C ativada recombinante para inibir a CIVD em casos graves, como sepse meningocócica. Há deficiência de proteína C atividade na sepse grave, e a proteína C ativada recombinante humana reduz a mortalidade nessa condição.
 DEFICIÊNCIA DO FIBRINOGÊNIO
	Existem dois tipos de alterações hereditárias do fibrinogênio: afibrinogemia e disfibrinogenemia. A afibrinogenemia e uma doença rara, herdada como caráter autossômico recessivo. A sintomatologia clinica varia e as hemorragias podem ser de intensidade leve a grave. Os episódios hemorrágicos, embora precoces, são geralmente pós-traumáticos, entretanto, indivíduos acometidos podem permanecer assintomáticos por longos períodos. As hemorragias mais frequentes são: menorragia, sangramentos gengivais e epistaxes. O sangramento de cordão umbilical pode ser uma das primeiras manifestações e deve chamar atenção para o diagnostico da doença. Neste caso, o diagnostico diferencial deve incluir a deficiência de fator XIII, cujo sangramento de cordão umbilical e também sinal altamente sugestivo da doença. 
As hipofibrinogenemias (fibrinogênio < 100 mg/dl) geralmente presentam manifestação clinica quando associadas a trauma ou quando a concentração de fibrinogênio e inferior a 50 mg/dl. As disfibrinogenemias são caracterizadas pela biossíntese de moléculas comestrutura anômala que apresentam função alterada (defeito qualitativo). A maioria dos pacientes é assintomática, podendo, entretanto, haver historia de hemorragia ou trombose.
ANTICORPOS CONTRA FATORES DE COAGULAÇÃO
	Anticorpos circulantes contra fatores de coagulação são vistos, com incidência aproximada de um por um milhão por ano, aumentando marcadamente com a idade. Aloanticorpos contra fator VIII desenvolvem-se em 5 a 10% dos hemofílicos. Autoanticorpos contra fator VIII, independentes de hemofilia, tambem podem causar grave síndrome hemorrágica. Essas imunoglobulinas G ocorrem muito raramente após o parto, em certas doenças imunológicas, em pacientes com câncer e na velhice. O tratamento consiste e uma combinação de imunossupressão e reposição de fator VIII, em geral humanos, VIIa recombinante ou concentrado de complexo protrombínico ativado. 
	O anticoagulante lúpico é outra imunoglobulina que interfere nos estágios de coagulação dependentes de lipoproteína e, em geral, é detectada pelo prolongamento do TTPA. Esse inibidor é detectado em 10% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e em pacientes com outras doenças autoimunes que frequentemente tem anticorpos contra outros antígenos que contem lipídios, como a cardiolipina. O anticorpo não se associa a tendência a sangramento, mas há maior risco de trombose e associação com abortamento recidivante.
	
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K
	A vitamina K, lipossolúvel, é obtida de vegetais verdes e da síntese bacteriana no intestino. A deficiência pode estar presente ao nascimento ou em outras situações durante a vida. Pode ser causa por uma dieta inadequada, má-absorção, ou inibição de vitamina K por fármacos, como os varfarina e femprocumona, que agem como antagonistas da vitamina K. esses fármacos ocasionam diminuição na atividade funcional dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S, pois métodos imunológicos mostram níveis normais destas proteínas. As proteínas não funcionais são chamadas de PIVKA (proteins formed in vitamin K absence). A conversão de fator das proteínas não funcionais em suas formas biologicamente ativas é um evento pós-tradução, envolvendo carboxilação de resíduos de acido glutâmico na região N-terminal, em que esses fatores mostram grande homologia de sequencia. 
	O acido glutâmico fama-carboxilado liga íons cálcio, induzindo uma alteração reversível de forma no N-terminal das proteínas vitamina K-dependentes. No processo de carboxilação, a vitamina K é convertida em epóxido de vitamina K, o qual é reciclado a forma reduzida por uma redutase (VKORC-1). Os fármacos interferem na ação da redutase do epóxido da vitamina K, levando a sua deficiência funcional. 
DOENÇA HEMORRÁGICA DO RECÉM-NASCIDO
	
	Os fatores vitamina-K-dependentes são escassos no plasma ao nascimento e diminuem ainda mais nas crianças com aleitamento materno nos primeiros dias de vida. Imaturidade das células hepáticas, falta de bactérias intestinais para a síntese de vitamina K e baixa quantidade no leite materno contribuem para uma deficiência que pode causar hemorragia, geralmente entre o segundo e o quarto dias de vida, podendo ocorrer também durante os primeiros dois meses. 
DIAGNÓSTICO
	Os testes de coagulabilidade de rotina mostram-se prolongados o tempo de protrombina mais significativamente que KTTP. A contagem de plaquetas e o fibrinogênio são normais, com ausência de produtos de degradação da fibrina. 
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K EM CRIANÇAS E ADULTOS
	A deficiência resultante de icterícia obstrutiva, doença pancreática ou do intestino delgado ocasionalmente causa manifestações hemorrágicas em crianças e adultos. 
DIAGNÓSTICO
	O tempo de protrombina (TP) e KTTP são prolongados. Os níveis plasmáticos de fatores II, VII, IX e X são baixos, mas as dosagens não são rotineiras. 
COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CIVD)
	Deposição intravascular inapropriada e disseminada de fibrina, com consumo de fatores de coagulação e plaquetas, ocorre como consequência de muitas doenças que liberam materiais coagulantes na circulação ou casam lesão endotelial disseminada ou agregação de plaquetas. Pode associar-se a hemorragia fulminante ou síndrome trombótica com disfunção de órgãos, ou ter evolução menos grave e mais crônica.
	A coagulação intravascular disseminada (CIVD) pode ser desencadeada pela entrada de material coagulante na circulação nas seguintes situações: embolia por liquido amniótico, deslocamento prematuro de placenta, adenocarcinoma disseminados secretores de mucina, leucemia promielocítica aguda, hepatopatia, malária por P. falciparum, reação hemolítica à transfusão e picadas de algumas serpentes. 
	O evento da CIVD é uma atividade aumentada de trombina na circulação que ultrapassa a capacidade de remoção pelos anticoagulantes naturais. Isso pode surgir por liberação de fator tecidual na circulação a partir de tecidos lesados, de células tumorais ou da regulação para cima de fator tecidual em monócitos circulantes ou células endoteliais, como respostas a citoquinas pró-inflamatórias, como interleuquina-1, fator de necrose tumoral e endotoxina. 
CELER FACULDADES
FACULDADE DE CIÊNCIAS SOCIAIS APLICADAS
CURSO DE BIOMEDICINA
Karine Dos Santos
TRABALHO HEMATOLOGIA CLÍNICA
Trabalho de Hematologia Clínica, apresentado ao Curso de Biomedicina da Celer Faculdades, como requisito parcial à obtenção de grau de Bacharel em Biomedicina.
Xaxim – SC
Setembro, 2017.
CELER FACULDADES
FACULDADE DE CIÊNCIAS SOCIAIS APLICADAS
CURSO DE BIOMEDICINA
Karine Dos Santos
TRABALHO DE HEMATOLOGIA CLÍNICA
Trabalho de Hematologia Clínica, apresentado ao Curso de Biomedicina da Celer Faculdades, como requisito parcial à obtenção de grau de Bacharel em Biomedicina.
Xaxim – SC
Setembro, 2017.
REFERÊNCIAS
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada. Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias. Brasília : Editora do Ministério da Saúde, 2006.
HOFFBRAND, A. V.; Moss, J.E. Pettit. Fundamentos em Hematologia. 6 ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
PINHEIRO, Yago Tavares. Hemofilias e Doença de von Willebrand: uma revisão de literatura. Archives Of Health Investigation, p. 218-221, 2017.