Fisiologia da dor

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Fisiologia da dor: Analgesia Central
Os Analgésicos para o controle da dor perifericamente (Analgésicos Periféricos) geralmente estão relacionados a modificação de mediadores envolvidos na via de nocicepção. Como é um processo inflamatório vários mediadores são formados, liberados e isso acaba favorecendo o impulso da dor.
 As Fibra A delta e Fibra C estão relacionadas a dor (fibras nociceptivas). O sinal da dor se propaga pela via espino-talâmico, ou seja, é no Tálamo que essa percepção da dor acontece. Além disso, há projeção para o Cortéx, o qual faz conexão com o Sistema límbico, pois esse está relacionado com o aprendizado e a memória da dor. Essas fibras conduzem essas informações e recebem sinais que podem ser potencializados pelos mediadores químicos. Então, os analgésicos que participam como anti-inflamatórios, sendo esteroidais ou não, se incumbirão de neutralizar a produção desses mediadores. A partir disso, haverá diminuição da excitabilidade dessas fibras que compõem as fibras nociceptivas. 
As fibras nociceptivas são integradas com diferentes tipos de fibras sensoriais, por exemplo, térmicas, mecanorreceptores e táteis. Isso porque precisamos reconhecer o tipo de dor e aonde está acontecendo aquela dor. A localização é importante para saber onde está a lesão, pois a dor acontece a partir disso. 
Os analgésicos, que são os anti-inflamatórios, irão se incumbir de impedir a formação desses mediadores que foram super produzidos e acabaram sensibilizando essas fibras. Esses mediadores promovem a hiperestesia, ou seja, aumentam a sensibilidade dolorosa. Os principais mediadores responsáveis pela hiperestesias (sensibilização dessas fibras de dor) são a bradicinina e prostaglandinas, mais especificamente a PGE2 e a Prostaciclina. Além disso, há envolvimento da liberação de potássio da célula, serotonina local e substância P. 
Algumas dessas substâncias (citadas acima) também estão presentes em regiões centrais do controle da dor. Então, esses analgésicos anti-inflamatórios irão impedir a formação desses mediadores a nível periférico e alguns também a nível central. 
Os anestésicos locais atuam nos canais de sódio, então em qualquer local onde há esse tipo de canal esse fármaco irá atuar bloqueando-o. A partir disso, os impulsos não serão transmitidos e o potencial não será formado. Os anestésicos locais atuam nas vias nociceptivas perifericamente preferencialmente, pois seus efeitos centrais são considerados tóxicos.
Os alvos para o controle da dor são periféricos, sensoriais através das fibras e a via central de analgesia.
A via central de analgesia pode ser controlada pelo aumento da inibição central. Devemos ter um equilíbrio entre as atividades excitatórias centrais e inibitórias centrais, isso serve para todas as excitabilidades (inclusive para a epilepsia). Então, essas vias que conduzem a dor pela via espino-talâmica dependem de processos despolarizantes para encaminhar essa mensagem. Esses anestésicos centrais irão agir inibindo a atividade excitatória seja impedindo que a excitabilidade aconteça ou potencializando a atividade inibitória. A percepção da diminuição da dor depende sempre de uma resposta hiperpolarizante da região por onde é propagada. Então, alguns fármacos que não são analgésicos, mas que atuam aumentando a hiperpolarização central, acabam tendo um certo nível de analgesia. Ou seja, para haver a percepção de dor é necessário a despolarização, uma vez que há hiperpolarização o sinal fica fraco e não é possível percebe-lo. 
Os hipeanalgesicos são analgésicos de ação central, esses que são chamados de opioides. Portanto, os analgésicos opioides são os fármacos utilizados para promoverem analgesia ao nível central. O objetivo de promover a analgesia central não exclui dessas drogas efeitos periféricos, mas esses serão considerados efeitos colaterais. São fármacos que aliviam a dor e geralmente são utilizados para dor média a intensa. Esses são quase sempre associados a anti-inflamatórios não esteroidais na terapia de dor, uma vez que eles não interferem na formação desses mediadores. O intuito dessa associação é de abranger uma área maior para promover analgesia. 
Dor: sensação desagradável cuja experiencia emocional está associada com estímulos de lesão tecidual real ou potencial. Anuncia um estado de emergência e urgência para o organismo. Apesar de causar desconforto é uma modalidade sensorial de grande valor adaptativo. Em seu papel fisiológico, indica que há uma lesão e que precisa de tratamento. Quando ela apesar de ser tratada, não há melhora, ela acaba perdendo seu papel fisiológico e passa a ser limitante e incapacitante. Experiência sensorial subjetiva e complexa, de natureza cognitiva e emocional, normalmente provocada por estímulos nocivos. Para se estabelecer a escala de dor, verifica-se o nível de lesão tecidual para dar a gravidade e a duração do processo de dor.
Nocicepção: Conjunto de eventos neurais através do qual os estímulos nocivos são detectados e o impulso transmitido para o SNC. A via nociceptiva é muito importante para defender e diminuir o risco de lesões teciduais. Essa via possui uma rede de neurônios que traduzem esse sinal da periferia e passam por uma região de portão da dor para serem reconhecidas pelo SNC. 
Quando há uma lesão identificada a dor é somática (tem causa). A dor psicogênica (é imaginária) ou neuropática (central), não necessariamente, veio de uma injuria ao tecido.
Os segmentos da dor traduzem como que a dor é processada ao longo da sua via, eles são:
Sistema sensorial e discriminativo: Através da ativação desse sistema há avaliação da intensidade, duração e localização/ propriocepção. Resulta na retirada reflexa do estimulo da dor, ou seja, é o reflexo do primeiro segmento/ motor por inserção na medula.
Sistema Afetivo e Motivacional: O componente do segundo segmento envolve a reação de sofrimento, a reação emocional a essa dor e como ela vai motivacionar a pessoa. Condicionado para evitar estímulos dolorosos, por exemplo ao pegar um ferro elétrico e se aproximar de uma pessoa, essa terá certo receio de estar quente. Isso é ativado por áreas especificas do cérebro que fazem conexão uma vez que projetam do trato espino talâmico para a área de córtex. 
Sistema Cognitivo e Avaliação: Relacionado ao comportamento ansioso e de medo, devido a gravidade/ extensão da lesão causada (ou seja, o que aconteceu em relação àquela lesão que vai te levar a procurar um tratamento). Perigo de implicação, medo e ansiedade fazem parte desse terceiro segmento da interpretação da dor. Permite interpretar a experiencia da dor. Ele pode bloquear ou aumentar a percepção da dor. Por exemplo, dor no braço esquerdo, a pessoa nem sabe o que é, mas tem medo de ser infarto. 
O componente motivacional tem a ver com a reação a dor e não ao tipo de lesão propriamente dita. Nos animais, isso provoca a reação de aumentar a agressividade ou que haja um recolhimento.
Dor Aguda e Dor Crônica 
	Características 
	Dor Aguda
	Dor Crônica
	Função
	Alerta
	Sem função fisiológica 
	Etiologia 
	Agente Externo
	Desconhecida
	Duração 
	Transiente (<6 meses)
	Prolongada
	Exemplos
	Dor Visceral
Dor Somática
	Dor neuropática, Dor fantasma, Cefaleia, Câncer, Osteoartrose
Não há como medir a intensidade da dor, pois a mesma área, mesma extensão e o mesmo tipo de lesão em pessoas diferentes pode acabar que a dor seja escalonada diferentemente. Para escalonar isso, deve-se levar em consideração o tipo de lesão envolvida, estimulação nociceptiva e a hiperalgesia. A estimulação nociceptiva está ligada a estimulação direta da liberação de mediadores locais nessas fibras, que pode levar até semanas. A hiperalgesia é o porquê que acontece.
Uma vez que a lesão ocorreu os mediadores foram liberados e continuaram sendo produzidos para manter o sinal de dor potencializado. Isso pode levar a consolidação (dor crônica), assim a dor perde sua função fisiológica. 
OBS: A dor crônica já pode ser considerada a partir de 3 meses, levando emconta a lesão e a doença de base.
Dor rápida e dor lenta 
As fibras A delta e C fazem a comunicação da área periférica e incialmente fazem a inserção nas lâminas do corno posterior da medula espinhal. Em suma, essas fibras saem da periferia propagando essa informação de dor. Pelo tipo de fibra, teremos a condução de informação rápida e de curta duração (bem localizada) e dor lenta e mais longa (dor difusa). Portanto, essas fibras são importantes para a condução desse estímulo e para identificar o tipo de dor provocada.
Fibras aferentes A delta e C (dor): 
Sintomas espontâneas: dor em queimação e pontada 
Sintomas provocados: hiperalgesia – Isso porque essas são alvos de sensibilização pelas prostaglandinas.
A delta é a primeira na condução da dor e a C é a segunda.
Fibras aferentes A beta (tato) – Não são fibras nociceptoras, são fibras motoras. Possuem características anatômicas diferentes das nociceptivas. Apesar disso, participam da modulação da percepção dolorosa na região do portão medular.
Sintomas espontâneos: disestesia (dolorosa) e parestesia (não dolorosa)
Sintomas provocados: alodinia.
Nas vias de inserção dessas fibras, temos neurônios sensoriais primários, secundários e o terciário, esse último que já está no local de integração dos diferentes segmentos da dor.
Via ascendente da dor:
 O trato neoespinatalamico é por onde as fibras A deltas se projetam sem interrupção anatômica para o tálamo, por ser mielinizada é extremamente rápida. Portanto, a fibra A delta faz uma conexão diretamente na região das lâminas de inserção do corno posterior da medula, onde outras fibras (mecanorreceptoras, termorreceptoras) também chegam e se projetam via trato neoespino talâmico.
A fibra C também faz inserção nas lâminas do corno posterior, possuem uma regulação por um interneurônio (portão medular) e a informação é conduzida pelo trato paleoespino talâmica. Esse trato possui uma região especial chamada de formação reticular. A fibra C não é mielinizada, assim se torna difusa e mais lenta. Essa formação reticular pode fazer uma regulação, mas não pode fazer o impedimento da projeção dolorosa. 
Ambas as projeções das fibras que chegam ao Tálamo serão projetadas para outros locais. Isso é importante para fazer a composição das reações e da percepção dolorosa. As fibras A delta e C no portão medular possuem um comunicante com a fibra A beta (motora).
Na via ascendente, uma vez que a projeção dolorosa passa do portão medular não há nada que a impeça de chegar ao Tálamo. Porém, há vias moduladoras inibitórias.
Inibir a inibição > Prevalece a Excitação. 
Ao usarmos uma droga inibitória, inibindo a excitação (estimulo propagado pelo Tálamo), essa terá efeito analgésico. Isso é o que acontece com os anestésicos gerais, pois ao impedir a excitabilidade acabam favorecendo a analgesia. 
Como dito anteriormente, a fibra A beta é simplesmente motora e chegam na lamina 3, 4, 5 e 6. A fibra a delta chega nas lâminas 1 e 5, já a fibra C chega nas lâminas 1 e 2. Portanto, a fibra A beta só possui conexão em comum com fibras de percepção da dor na lâmina 5. Então, a informação motora é percebida em, praticamente, todas as regiões do corno posterior da medula, ou seja, não acontece só nas laminas 1 e 2, onde temos grande projeção da via de percepção nociceptora. Concluindo, a fibra A Beta modula a fibra A delta na lamina 2 e a fibra C na lâmina 5. A fibra A beta não consegue modular diretamente a fibra C, mas por meio do interneurônio de sua fibra há modulação dessa fibra. 
Imagem – verificar Bernadete 
Vias de Condução da dor – Há duas vias importantes: as vias ascendentes, essas que ao surgir o estimulo de dor, será propagado em direção ao Tálamo. Na propagação das vias ascendentes temos o Trato espino talâmico, seja neoespino ou paleoespino talâmico. Além disso, a outra via importante são as outras regiões de comunicação para que essa informação chegue, núcleo ventro-póstero-lateral do Tálamo e área periventricular do Hipotálamo. Esses locais possuem regiões que são importantes para a modulação da informação dolorosa.
VPL = núcleo ventro póstero lateral do tálamo
PVG = área periventricular do hipotálamo
	O primeiro local de controle da via ascendente é um porão, caso ele esteja fechado a dor não irá passar. Porém, caso ela conseguir romper esse portão e continuar se projetando, só é possível interrompe-la através de processos hiperpolarizantes de regiões comunicantes dessas vias de projeção. As drogas que potencializam a resposta hiperpolarizante central, são importantes para impedir que essas vias transmitam a informação ao Tálamo de dor. O primeiro local de analgesia central é a região medular. O segundo local, fora da projeção medular, é a caminho ou chegando ao Tálamo. 
Uma vez que a dor foi informada, ou seja, rompeu o portão pela projeção da via ascendente, haverá uma resposta para tentar controlar essa dor ainda que o estimulo persista, esse que vem da periferia. Esse mecanismo que é acionado e vai tentar controlar a entrada a sensação dolorosa através da via descendente de analgesia. Isso acontece porque uma vez que houve despolarização suficiente dessa área para informar a dor, será necessário hiperpolarizar a região para que não haja estímulo capaz de ser percebido a dor. Isso acontece fisiologicamente numa resposta de controla para a informação de dor.
Quando esse estimulo é muito intenso ou o mecanismo não consegue funcionar adequadamente, será necessário o uso de opioides para potencializar a inibição do portão medular e controlar a hiperpolarização central para garantir a analgesia total. As regiões iniciais desses fármacos são: o corno posterior da medula espinhal (portão medular da dor), as vias de ascendente da dor e a via de descendência de analgesia central. Portanto, esses fármacos irão liberar vários neurotransmissores com objetivo de hiperpolarizar essas regiões de introdução das fibras nociceptivas. 
Imagem 4 – Processamento sensorial do corno dorsal
Obs: As vísceras não percebem dor, pois não possuem terminações nervosas necessárias para processarem a informação de dor e as conduzirem para o corno posterior da medula. Porém, fazem uma conexão com o corno posterior da medula, em regiões que tem sensibilização com fibras de dor. A partir disso, surge a dor referida. O mecanismo de dor referida se dá por conta de hiper excitação de terminações sensoriais, porém não nociceptivas, são acionadas como vias aferentes e irão por via comum para fazer inserção nas fibras sensoriais. Em suma, irão projetar um estimulo que leva a uma despolarização da região afetada. A partir disso, as fibras sensoriais serão afetadas e haverá a dor referida em função do órgão lesionado que não foi capaz de perceber a dor. Dependendo da sensação dolorosa (dor referida) é possível saber quais os principais órgãos estão associadas aquela dor. 
Imagem 5 – Mecanismo da dor referida
Modulação da Via Nociceptiva – Dor Central
	A modulação da dor ocorre por sinalização elétrica ou química. A elétrica é dependente da despolarização via canais de sódio (Na+) dessas fibras que foram despolarizadas. 
	O pré-sináptico, envolvido na percepção da dor, secretará sempre Glutamato. O glutamato é um neurotransmissor excitatório e seus receptores são: NMDA, AMPA e CAINATO (Não NMDA). Além disso, há liberação substancia P, que possui seus receptores os quais participam dos processos despolarizantes. Essa substância P é um neuropeptídio. 
OBS: O Gaba é o principal neurotransmissor inibitório. Então, o glutamato é o principal antagonista dele, pois é o principal neurotransmissor excitatório central.
	O aumento da despolarização de uma região, a via ascendente irá conduzir de forma brutal a informação de dor para o Tálamo. Para reduzir isso, deveremos minimizar a percepção desse sinal despolarizante. Por isso, a tentativa de controle da dor é sempre a hiperpolarização dessa região. Isso se dá através do bloqueio de entrada de cargas positivas ou por acionar receptores responsáveis por promover a entradade cargas negativas, o que favorece a hiper polarização. 
Quando o estímulo cessa, a percepção da dor continua porque dependendo da estimulação e dos mediadores formados, haverá uma perpetuação da resposta dolorosa, como é o caso da cronificação.
 Sistemas inibitórios centrais
Fármaco – Transcrição 
Rayssa Salarini 
Cérebro:
GABA
ACh
Dopamina 
5-HT
NA
Hipotálamo:
Endorfina
Tronco encefálico:
Encefalinas
5-HT
NA
Substância P
Calcitonina
Glutamato
Aspartato
ACh
Dopamina 
Histamina
Neurotensina
CPME
Encefalinas
GABA
5-HT
NA
Somatostina
Calcitonina (CGRP)
Neurotensina
Adenosina
Vasopressina
Glicina
Dopamina
Substância P
As endorfinas endógenas ajudam a modular a informação da dor no portão medular. Portanto, a dor que percebemos é muito menor do que perceberíamos caso não liberássemos ou não formássemos essas endorfinas.
As encefalinas são extremamente importantes como papel modulatório negativo da percepção da dor. 
O alvo principal para esse controle da percepção da dor é o corno posterior da medula. O objetivo é ativar os receptores dessas endorfinas ou potencializar a liberação dessas para controlar a dor. O outro objetivo seria potencializar a resposta inibitória, isso por meio do neurotransmissor GABA. Os neurotransmissores somatostatina, glicina e noreadrenalina via Alfa 2 também podem ter respostas hiper porlarizantes.
Os opioides irão agir em seus receptores e todos são do tipo metabotrópico, por conta disso deverão promover a hiper polarização/ diminuição da excitabilidade da região de condução ascendente da dor. Agem através de seus receptores, localizados na região pré-sináptico e no pós-sináptico. No pré-sinaptico, o papel de controle da dor seria impedindo a liberação do neurotransmissor. Já no pós-sináptico, o papel seria de hiper polarizar a membrana para que a despolarização seja descontinuada. 
A Cetamina é um anestésico geral endovenoso do tipo dissociativo. Essa atua sobre os receptores NMDA, os quais são os principais receptores responsáveis pela resposta excitatória central e são modulados por influxo de íons cátions, principalmente cálcio. O sódio despolariza pelos receptores AMPA e CAINATO.
Clonidina é um agonista seletivo alfa 2, o qual tem um papel de hiperpolarizar a membrana. No pré-sináptico diminui a liberação e no pós-sináptico hiper polariza.
Midazolam é um benzodiazepínico, atua potencializando a atividade gabaérgica, principalmente gabaA (ansiolítico e hipnótico). É utilizado em medicações pré-anestésicas para auxiliar no processo de sedação, hipnose e potencializar a analgesia. 
O Baclofen atua no pré-sináptico GABA B, principalmente. Na região da medula, isso para promover a hiperpolarização. Por conta disso, são utilizados para promover um relaxamento, ou seja, efeito anti-distônico (diminui o tônus).
 A Serotonina tem um papel através de seu receptor específico, diminuindo a liberação do neurotransmissor, por exemplo de glutamato.
Nessas vias o objetivo é reduzir a excitação para que a projeção da informação de dor seja interrompida ou lentificada ao ponto de desaparecer. Há varias substancias que irão compor essa via de sinalização, que são envolvidas no processo inflamatório (mediadores químicos que funcionam como disparo para a dor). Além disso, temos a via nociceptiva que são alvos de outras substancia, por exemplo dos opioides. 
Os opioides não conseguem impedir a dor de origem inflamatórias, pois não interferem na formação dos mediadores. 
Imagem- Regulação da dor. Teoria do Portao Medular (Melzack e Wall)
	No trato espino talâmico, onde temos a via ascendente regulando a liberação de substâncias que são excitatórias para a informação da dor no corno posterior da medula em diferentes lâminas. Nessas diferentes lâminas há uma região que sofrerá modulação proveniente das fibras A delta e C denominada de substancia gelatinosa. 
	A substância gelatinosa (região) libera os opioides endógenos capazes de hiper polarizar o trato espino talâmico. Nessa região conhecida como portão medular é onde teremos atividade direta das fibras A delta e C sobre o Trato espino talâmico. Os opioides devem prevalecer sobre a atividade excitatória, haverá interrupção do encaminhamento da dor. Portanto, é nessa região de portão medular que os opioides devem agir para tentar interromper o processo de continuidade ou condução da dor.
	A fibra A delta chega rapidamente despolarizando o feixe espino talâmico, então terá a dor. Além disso, ela também modula a substancia gelatinosa. Ao fazer essa modulação, haverá liberação de opioides endógenos (morfinas, encefalinas) pela SG e assim haverá neutralização da atividade excitatória inicial, o que impede que a dor seja conduzida.
	Enquanto isso acontece, há chegada da condução da Fibra C direto no feixe espino talâmico promovendo novamente a despolarização. Em suma, essa fibra retira a atividade inibitória dos opioides e então abre o portão novamente a dor, mas com intensidade menor por já ter redução da percepção do estimulo pelos opioides liberados anteriormente. Além disso, essa fibra C também atua sobre a SG, mas não diretamente. O sinal despolarizante está em conexão com um interneurônio inibitório, o qual irá inibir a SG. Por conta disso, a percepção de dor pela fibra C apesar de ser menos intenso, pois já ouve uma hiper polarização anterior, é de maior duração. Isso porque ela inibe a atividade dos opioides endógenos ao inibir a SG de liberá-los, então há o prolongamento da percepção da dor. 
Na região de inserção, as fibras A beta conseguem promover uma atividade inibitória da excitabilidade da fibra C para continuar despolarizando o feixe espino talâmico. Isso é utilizado em terapias que auxiliam no processo de controle da dor, por exemplo: acupuntura, massagem, DoIN e inclusive o reflexo de pressionar o local da dor. Esse reflexo é importante, pois quando as fibras mecanorreceptoras quando estimuladas promovem uma inibição da despolarização pela via da fibra C, assim ajudando no controle da dor. 	
Imagem -Teoria do portão medular 
	Quando estimula a substancia gelationa, irá liberar endorfinas que neutraliza o trato espinotalamico e impede a percepção da dor. Mas quando isso acontece, chegará a transmissão da fibra C, já que ela irá direto ao trato, ira despolarizar e levar a percepção novamente da dor. Como a fibra C está em conexão com um interneurônio inibitório, esse irá inibir a substancia gelatinosa. Assim, haverá um prolongamento da percepção da dor.
	As fibras A Beta (acupuntura) irão inibir as fibras C, assim irá inibir a transmissão dessa despolarização por essas fibras. Ou seja, inibe a inibição das fibras C na substância gelatinosa. 
Via descendente da dor – São as vias que vem de projeções do Tálamo para a Medula Espinhal. Vem como uma ‘’chuva’’ de neurotransmissores para o portão medular com o objetivo de promover a hiper polarização do feixe espino talâmico. Correspondem ao pisar no freio o carro não consegue parar adequadamente, então é preciso puxar o freio e mão. 
		
	A única atividade excitatória (despolarizante) dessa via descendente no portão medular seria na substância gelatinosa para liberar mais endorfina. Isso porque no feixe espino talâmico esse deve hiperpolarizar.
	Essa via descendente só é ativada quando a dor é percebida, vindo de regiões centrais talâmicas com envolvimento da substância periaquidutal e do lócus serúleos.
 O Lócus Seruleos é principalmente onde há liberação noradrenérgicas, que estarão relacionadas ao estresse a situação da dor envolvendo um tipo de lesão e as reações. Em suma, está relacionado ao comportamento de numa situação de estresse não consegue ser percebido a dor de muita intensidade. Além disso, o lócus serúleos está relacionado com o comportamento compulsivo pelas drogas de efeito analgésico central.
Imagem – Sistemas de controle da transmissão da dor pelo portao medular e SAC.
As fibras descendentes do sistema de analgesia central chegam na região do portão medular e liberam noradrenalina diretamentesobre o feixe espino talâmico. 
As encefalinas são liberadas diretamente no feixe espino talâmicos pela via descendente. Isso é importante para diminuir a informação da dor. 
A serotonina (vem direto da via seratoninérgica do SNC) irá aumentar a liberação da mais opioides ao agir na substância gelatinosa. Age despolarizando para liberar endorfina.
Portanto, temos a NA, as Encefalinas, a Serotonina e mais opioides endógenos controlando a hiper polarização do feixe espino talâmico e a atividade da atividade da SG para liberar esses opioides. 
Esse sistema de analgesia central é ativado quando há a percepção da dor. A única via que não foi acionada simplesmente pela percepção da dor é a do Lócus Serúleos. Isso acontece em situações de estresse, pois nesse momento há maior hiperpolarização do feixe espino talâmico, portanto não conseguimos perceber com toda intensidade a dor. No entanto, quando os níveis de noradrenalina abaixam, então é possível perceber a dor com a intensidade real dela. 
 	O sistema de analgesia da dor só será acionado se houver dor. Entretanto, enquanto esse estímulo mantem a intensidade e os intervalos são curtos não haverá percepção da dor depois um certo tempo. Por exemplo, é o que acontece ao fazer sobrancelha ou na depilação. Isso acontece porque ao passar haverá estimulação, então a via descendente da dor vai ativando e cada vez mais haverá impregnação dessa região por opioides endógenos. Portanto, haverá uma hora que o estímulo não será mais capaz de despolarizar e informar a dor. Isso possui lateralidade, ou seja, do lado oposto haverá dor.
	Tratamento ou prevenção de dor cirúrgica, os opioides serão capaz de controlar muito bem essa dor. Porém, a dor crônica (fibromialgia e neoplásicas) é preciso controlar a dor, por isso é utilizado opioides, AINES e antidepressivos. O uso de AINES é justificado porque, geralmente, essas dores estão ligadas a lesões de membrana. Os anti-depressivos favorecem o controle da dor, pois tentar elevam os níveis de serotonina e noradrenalina. A partir disso, favorecem a atividade inibitória que seria ativida pela via descendente, assim controlam a percepção da dor.
ENk – encefalinas endógenas
Imagem – Portao medular e Sac 2
	 Hiperpolarização pelos receptores TRPV1 e CB1 estão envolvidas no controle da dor. Esses receptores estão no sistema de analgesia central e no paq.
Fenômeno de Somação temporal “Wind-up”
	A dor não cessa após o estímulo de dor ser interrompido, isso porque existe o fenômeno de somação temporal. Esse fenômeno favorece a cronificação da percepção dolorosa.
	Há liberação de glutamato e subst. P, que favorecem a despolarização do feixe espino talâmico (segunda célula). Esses receptores para essas substâncias sinalizam de forma importante o aumento da despolarização, o que seria um fator para desencadear a percepção da dor. 
Não só isso acontece como é modificado a percepção da resposta na segunda célula por conta do aumento do cálcio intracelular promovido pela atividade do glutamato, irá ativar proteínas quinases, as quais são importantes para a atividade de algumas enzimas que favorecem a síntese de oxido nítrico. Esse cálcio aumentado no intracelular irá favorecer ao aumento da transcrição gênica, aumentando a expressão de proteínas receptoras. A partir disso, essa membrana ficará mais sensível as atividades tanto despolarizantes quanto hiper polarizantes. Em suma, aumenta a presença de receptores na membrana. 
O aumento da Óxido Nítrico sintase irá aumentar a concentração de óxido nítrico. Isso levará ao aumento da transcrição gênica. Porém, o Óxido Nítrico consegue se difundir dessa célula para a célula pré-sináptica, nessa haverá aumento da liberação de neurotransmissor. Logo, não há estímulo de dor acontecendo, mas há aumento da sensibilização da dor pelo aumento da expressão de proteínas e por conta do aumento da liberação de neurotransmissor sem sinal de dor. Esse fenômeno é chamado de WIND UP, que é o aumento da sensibilização dolorosa sem a presença do estímulo. É dependente de cálcio e óxido nítrico. 
	Ao diminuir o cálcio e o oxido nítrico por interrupção de sua via de ativação impediremos essa perpetuação.
Modulação Central da Dor
Imagem – Controles Inibitórios descendentes: Via descendentes
	O Objetivo é fechar o portão medular para que a dor pare. Os sinais positivos irão funcionar como estimulatórios, isso só é interessante só para ativar as vias de analgesias. Já os sinais inibitórios são importantes para hiper polarizar a propagação da informação dolorosa.
	 Os opioides apareceram como sinais estimulatórios quando estiverem inibindo a inibição, mas eles são sempre inibitórios. Ao inibir a inibição, resulta-se a excitação. Os opioides como analgésicos o eu papel central e medular. Esses são muito utilizados em anestesia como coadjuvantes do controle da dor. 
	Seus efeitos periféricos são efeitos colaterais, algum desses podem induzir a utilização dos opioides para a terapêutica adequada. Por exemplo, o principal efeito colateral os anti-histáminicos é o sono/ sedação, mas não é para esse efeito que esses fármacos são utilizados. 
	O efeito dele central se deve a potencializar a resposta da substancia gelatinosa, excitar o núcleo reticular paragigantocelular, que irá excitar o PAQ e no final inibe a SG. 
Opioides Analgesia 
	Ação espinhal: inibem tanto os neurônios aferente 1, quanto os neurônios do CPME (neurônio de segunda ordem).
	Ação supraespinhal: Agem em diversos locais, sendo a área mais bem caracterizada a substancia cinzenta periaquidutal do mesencéfalo, por onde passa a via descendente de analgesia. 
	O papel inibitório dos opioides irão influenciar na dor e no comportamento, isso faz com que sejam substâncias de abuso. São hipeno analgésicos, ou seja, promovem o sono e a sensação de conforto/ bem estar.
	Locús Serúleos (na ponte): responsável pela maior parte da produção de NA do SNC. Estimulado na síndrome de abstinência a opiáceos (sintomas de estimulo simpático). 
Fármacos utilizados no alivio da dor:
Aines
Hipnoanalgésicos 
 Fármacos não opioides de ação central (Clonidina, Amitriptilina – antidepressivo tricíclico).
Anestésicos Locais (Als)
Anestésicos Gerais
Imagem 
Os hipenoanálgesicos (opioides) podem ser: alcaloides naturais, como a morfina ou sintéticos. Todos são muito utilizados com o objetivo de controlar a dor. O principal exemplar de substância analgésica de ação central é a morfina.
A morfina é um analgésico potente do grupo dos opioides. 
A codeína é um opioide, mas com potencial analgésico mais fraco.
A heroína é um opioide, mas com alto potencial de desencadear dependência.
O objetivo deles é promover seu efeito para o controle da dor na região da medula espinhal e nas projeções das vias relacionadas a sensação dolorosa. Então, o objetivo para esses fármacos promoverem analgesia serão a analgesia espinhal e supra espinhal. Alguns dos componentes periféricos até fazem modulação da dor, mas não possuem importância significativa no controle da dor. Então, esses efeitos periféricos, quando são utilizados como analgésicos, serão considerados como colaterais. 
Imagem – efeito analgésico 
	Imagem – Classificação dos analgésicos opioides 
	Os sintéticos fentanil (80x mais potente que a morfina) e sulfentanil (100x mais pontente que a morfina) são os mais utilizados.
Receptores Opióides	
MOPI COPI E DOPI (MU, CAPA E DELTA) 
Imagem – Classificação dos analgésicos opioides 
	Esses receptores são ativados por opioides exógenos, por exemplo morfina e sulfetanil e por opioides endógenos, por exemplo endorfina, dimorfinas. Todos esses receptores são acoplados a proteína G, portanto são metabotrópicos. 
Agonistas Puros – Geralmente, são classificados como potentes e de alta eficácia.
Agonistas parciais- Antagonistas (agonistas mistos) 
Antagonistas 
OBS: A loperamida é um opioide e atua sobre os receptores, mas não atravessa a BHE, ou seja, não tem efeito central. Só vai ser utilizada com o objetivo de promover os efeitos periféricos, principalmentenos que envolvem a resposta do TGI. Seu principal efeito colateral é a diminuição do peristaltismo, que causará constipação por ser muito intenso o efeito colateral. O objetivo do uso desse fármaco é tratar diarreia.
	Os opioides fazem inibição para hiper polarizar a região, assim promovendo a analgesia. Isso acontece por diminuir a liberação de neurotransmissores ou por impedir a despolarização para a propagação do impulso.
Opioides Fracos e Fortes – classificação em relação a potência de analgesia:
	Fracos:
Codeína 
Tramadol
	Fortes:
Morfina
Metadona
Meperidina
Oxicodona
Fentalinas
Um dos efeitos difícil de ser descartado pelo uso desses fármacos, uma vez que eles promovem a hiper polarização, é a sedação. Por conta disso são chamados de hipenoanálgesicos, pois sempre irão promover o sono.
Além disso, podemos classificar os opioides quanto a origem (sintéticos, naturais ou semi-sintéticos) e quanto a função exercida sobre seus receptores. 
Agonistas Parciais 
Agonistas puros capazes de ativar esses receptores. Principalmente, os que tem resposta tanto medular quanto supra espinhal. Então, terão um bom potencial analgésico.
Alguns que serão capazes de ativar um tipo de receptor, por exemplo o UM e bloquear o KAPA. Então, teremos alguma das respostas associada ao uso dos opioides sendo menos intensa com alguns desses Agonistas Opioides
Antagonistas, por exemplo a Naltrexona e a Naloxona. Esses serão utilizados na terapia analgésica para reverter a intoxicação desses opioides. 
O efeito inibitório desses opioides é depressão central. Isso pode induzir, em associação com a maioria dos anestésicos, a depressão do centro respiratório. 
Os semelhantes a morfina são mais utilizados em função de sua potência analgésica.
Imagem – Classificação dos opioides
	O grupo mais potente é composto por agonistas opioides puros, enquanto o grupo intermediário é composto por agonistas parciais. 
	Os principais grupos análogos sintéticos são:
As piperidinas (ex. petidina e fentalina),
Os fármacos semelhantes à metadona,
Os benzomorfanos (ex. pentazocina) e 
Os derivados da tebaixa (ex buprenorfina).
A Oxocodona é o fármaco mais utilizado do grupo de análogos da Codeína para o controle da dor e para a analgesia no pós-cirúrgico. 
Receptores Opioides 
	Nomenclatura atual, aprovada pela ‘’união internacional de farmacologia’’, para a identificação dos receptores opioides é a seguinte:
MOP (Receptor peptídico opioide Mu)
KOP (Receptor peptídico opioide Kappa)
DOP (Receptor peptídico opioide Delta)
NOP (Receptor peptídico FQ de nocipeptinas orfanina) – Receptor dentro da zona de conforto da atividade analgésica, mas não se compõe como receptor de extra importância na analgesia espinhal e supra espinhal. Os outros receptores são os principais envolvidos nos efeitos dos opioides.
Analgésicos – receptores opioides
Clássicos - Os receptores MOP, KOP, DOP e seus subtipos são ativados pelos opioides e possuem envolvimento com o aumento da inibição da célula onde se encontram. Isso ocorre por meio do influxo de cálcio ou por inibição da célula, ao aumentar a negatividade da membrana (hiperpolarização).
Não clássicos – NOP e ORL1. Alguns deles funcionam como anti-opioides, isso porque possuem efeitos contrários ao dos opioides quando ativados. A justificativa do uso desses fármacos é para minimizar os efeitos colaterais centralmente do uso desses opioides, por exemplo a parada respiratório, a estimulação do centro do vômito, a ativação desses receptores na periferia com sintomas do uso contínuo com efeitos indesejáveis. 
Imagem – analgésicos receptores opioides 2
A Pentazocina é capaz de ativar o receptor Kappa, mas inibe o receptor Mu. Esse receptor inibido é muito importante para fazer a analgesia espinhal e supra espinhal.
	OBS:Todo agonista parcial funciona como antagonista não competitivo. 
Brometo de metilnaltrexona e o alvimpan – antagonistas u que não atravessa a BHE. Bloqueia as náuseas, a emêse e a constipação por opioides. Previne os efeitos colaterais do uso dos opioides, pois há processo de constipação intensa ao uso dos opioides. 
	Obs: A Loperamida é agonista que não atravessa a BHE, a qual pode ser utilizada para o tratamento de diarreia. 
A Naloxona e a Naltrexona, antagonistas de todos os receptores, são utilizados para reverter quadros de intoxicação por opioides, por exemplo quando há depressão respiratória intensa. 
	Os opioides estimulam a liberação de histamina. Portanto, antigamente quando sabia que o paciente iria fazer uso de opioides já era administrado anti-histamínico. Isso porque ocorria um prurido desesperador nesses pacientes. 
	O mecanismo molecular tem a ver com a proteína em si do receptor, mas a reposta decorrente disso depende do local onde esses receptores se encontram.
	Esses receptores são todos metabotrópicos. O MOP e DOP são responsáveis por promover hiper polarização, isso porque são via proteínas Gi. Então, diminuem os níveis de AMPcíclico, aumenta a permeabilidade a potássio e aumenta concentração de potássio intracelular. A partir disso, haverá a hiper polarização. Já o receptor Kappa tem como resposta o controle da liberação de neurotransmissores. Isso ocorre porque ele impede a liberação dependente da entrada de cálcio. Então, esse receptor não irá só inibir a liberação de Glutamato, como de outras substâncias onde esteja localizado na célula pré-sináptica. O objetivo do receptor Kappa ativado é impedir o influxo de cálcio, pois se não há cálcio, não há liberação de nenhum neurotransmissor.
Imagem – peptídeos opioides – Fármacos opioides
Todos os receptores são inibitórios (GI), mas a diferença é que no pré-sináptico, esse Gi inibitório modula a atividade do AMPcíclico. Isso irá impedir a entrada de cálico, o que não impede a liberação de neurotransmissor. Portanto, o efeito principal é no pré-sináptico.
A grande maioria desses receptores opioides é Gi, mas alguns são modulados por G0.
Imagem – efeitos dos opoides nos componentes da dor
	No trato neoespino talâmico, a fibra de projeção é a A delta, a qual não passa pela formação reticular. É a dor da pancada inicial. Nessa dor os opioides, em doses terapêuticas altas, conseguem bloquear essa informação. Portanto, o objetivo de utilizar esses hipenoanálgesicos como coadjuvantes do procedimento de anestesia cirúrgica. 
No Paleoespinotalâmico é a da fibra C, a qual tem modulação por um interneurônio ganglionar sobre a substância gelatinosa que desliga o que a fibra A delta irá fazer. Essa é controlada pela fibra A beta. Além disso, há formação reticular que dá uma controlada nessa dor. Portanto, esses opioides controlam a dor de manutenção. São importantes para prevenir e tratar os processos dolorosos. 
Os opioides em doses altas inicialmente impedem que o estímulo seja percebido pelo Tálamo. Isso acontece em um procedimento cirúrgico, por exemplo. Ao utilizar esses fármacos para promoverem uma analgesia prévia, não haverá sensação de dor alguma por essa fibra A delta e C, pois a dose alta compõe o bloqueio da dor de composição rápida e do paleoespino talâmico. 
No controle da dor, com doses baixas haverá inibição da continuidade da percepção de dor menos intensa, mas de longa duração (característica da fibra C).
Portanto, isso permite com que haja escolha no uso de opioides. Em procedimento pré e trans operatórios serão utilizados opioides puros que sejam fortes. No processo pós-operatório para o controle da dor será utilizado opioides fracos. Porém, dependendo do tipo de dor haverá necessidade do uso de opioides fortes. Por exemplo, em casos de compressão de nervo, há um estimulo constante de dor.
Em casos de fibromialgia, utiliza-se opioides fracos, mas não é opção o uso de opioides. Geralmente, utiliza-se AINES, antidepressivos tricíclicos e por utilizar esses dois, pode-se fazer uso de opioides fracos. Não se usa opioides fortes, pois pode acarretar dependência e outros envolvimentos a longo prazo como a imunossupressão. 
Imagem – Seletividades dos analgésicos opioides paracom os diversos tipos de receptores
	Os agonistas puros, onde se encaixam opioides fortes e fracos, há uma alta sensibilidade dos receptores MOP, relativa sensibilidade dos receptores KOP e baixa dos DOP. 
Para antagonistas, todos eles apresentam a sensibilidade muito alta e pouco sensível só para o DOP.
	 Dependendo da resposta desses receptores na modulação da via de dor, quanto maior potente/ sensibilidade desses fármacos sobre o receptor, maior será o poder de analgesia. Então, quando temos um receptor espinhal ou supra espinhal sendo altamente expressos e esse opioide é capaz de ativar esse receptor com muita potência, será um opioide de alto potencial analgésico. Em relação a potência, o MOP é o mais sensível a grande maioria dos agonistas mu, que são os opioides fortes. Com uma sensibilidade variável para KOP e DOP.
Imagem – Antagonistas opioides 
	A Naloxona, a Naltrexona e o Alvimopan são antagonistas desses receptores. 
Naloxona – reverter os efeitos tóxicos, pois pode ser utilizada pela via endovenosa. Reversão dos efeitos dos opioides. Ao utiliza-lo é possível recuperar do quadro mais rapidamente
Naltrexona – uso oral, então em uma situação de emergência poderia ser utilizada.
Naltrindol – atua só sobre os receptores DOP, o que seria ineficiente para reverter a toxicologia.
Alvimopan – Possui efeito muito forte sobre os receptores MOP, mas como não atravessa a BHE, só controla os efeitos adversos do uso dos opioides com manifestações periféricas. Então, podem ser utilizados para prevenir efeitos adversos do uso de opioides, inclusive envolvendo náuseas, vômitos e constipação.
O Alvimopan, novo antagonista periférico dos receptores opioides mu, administrado via oral, parece acelerar a recuperação da função GI após a ressecção intestinal ou histerectomia. 
O Naltrindol (NTI) é um antagonista seletivo DOP. É importante porque bloqueia o desenvolvimento de tolerância ao uso de opioides. Isso porque a tolerância ao uso de opioides diminui o controle da dor, por exemplo em um quadro crônico. A partir disso, haverá necessidade de aumentar a dose e com isso aumentando o risco de depressão respiratório. Então, esse receptor DOP não tem um papel importante na via medular e supra medular da dor, mas está relacionado com o sistema de recompensa e continuidade do uso dos opioides para desenvolver a dependência e tolerância. Com o uso do NIT, o qual possui uma alta atividade antagonista desse receptor, seria possível reduzir o desenvolvimento a tolerância, que é o que leva a dependência, intoxicação e a dificuldade de controlar a dor. 
Além disso, a atividade do DOP no centro respiratório está relacionada com a via de reflexo da tosse, não só o receptor DOP. Então, quando temos uma tosse que não é produtiva é interessante pará-la. O uso de Naltrindrol irá diminui o estimulo da tosse, então é uma opção de antitussígeno. O Reflexo da tosse vem de uma atividade excitatória, então essa via do DOP inibe a inibição. Portanto, um dos efeitos colaterais do uso de opioides é inibir o centro respiratório, que irá diminuir o reflexo de tosse, por exemplo a codeína.
O único receptor envolvido com a analgesia supraespinhal é o MOP. Então, todos os agonistas fortes serão capazes de estimular o receptor MOP para promover analgesia. Já os espinhais envolvem o MOP, KOP e o DOP (O NOP também, mas nessa atividade espinhal o efeito mais importante seria o antiopioide para o processo de tolerância). 
Imagem – Opioides 
Imagem – efeitos funcionais associados aos principais tipos de receptores opioides
	O objetivo do uso dos opioides é atuar na supraespinhal e espinhal. Quando ele faz isso temos efeitos periféricos. A depressão respiratória acontece imediatamente ao fazer analgesia.
Quando administra esses opioides por via endovenosa, por exemplo o Fentanil, se o paciente não estiver ventilado, haverá parada respiratória. Isso ocorre porque esse fármaco é 80 vezes mais potente que a morfina para o processo respiratório, ou seja, o processo mecânico de manutenção da respiração é interrompido. A depressão respiratória pode se instalar ao longo da utilização do opioides por aumento da depressão bulbar, isso também é associado ao uso de anestésicos locais. 
 Além disso, há constrição pupilar (miose) – colinérgico. Isso porque há um envolvimento intenso da atividade colinérgica aumentada pela presença dos opioides. Consequentemente, essa atividade colinérgica é por liberação promovida pela atividade dos opioides. Um dos sinais clínicos da intoxicação do uso de opioides que não manifestam tolerância é o sinal de miose, porque não é estimulado diretamente pelo receptor opioide e sim por via colinérgica. 
Um problema associado a atividade colinérgica aumentada no sistema cardiovascular é a bradicardia. Então, quando há bradicardia pelo uso de opioides numa anestesia cirúrgica deve-se utilizar atropina para o controle da frequência cardíaca 	
	A sensação de euforia/ felicidade, receptor MOP, está ligada a condição de dependência. Portanto, isso é altamente dependente da atividade do receptor MOP, que também está envolvido com a depressão respiratória, manifestação no TGI, sedação e com dependência física. Há relatos em alguns trabalhos publicados que pacientes que faziam uso de heroína, que na suspensão ou na redução da concentração sanguínea desse agente apresentavam cólicas intestinais intensas. 
Efeito analgésico
	Local de ação:
Supraespinhal – Estimula as vias inibitórias descendentes e inibem a atividade neuronal (tálamo e sistema límbico).
Espinhal – inibição pré e pós-sináptica da transmissão das fibras predominantemente aferentes na medula espinhal. Na inibição pré-sináptica ocorre a diminuição da liberação de neurotransmissor e na pós-sináptica há diminuição do processo de continuação do disparo do feixe espinotalâmica. 
Periférica – ligação a receptores opioides em tecidos lesados/ inflamados.
Imagem Receptores opioides – efeitos
	Sistema CV
	Doses Terapêuticas – isento efeitos cv
Altas doses: hipotensão (histamina + fc) e bradicardia (bulbo)
	TGI
	Constipação -tônus e motilidade 
Retardo do esvaziamento gástrico
	Trato Biliar
	Contração ML biliar e constricção do esfíncter de Oddi (Cólica biliar) – gera dor
	Trato GU
	função renal (FG)
Contração esfincter - Retenção urinária 
	Útero
	Prolonga a gestação (tônus uterino)
	Neuroendócrino
	(+) liberação ADH, prolactina e somatotropina e (-) LH, FSH e adreno-corticotrópico - cortisol e testosterona
	Outros
	Liberação Histamina: vasodilatação cutânea, sudorese e prurido.
Depressão sistema imune (uso prolongado)
	O MOP é o alvo, ou seja, o ator principal do controle da sensação dolorosa, mas também estará envolvido em diversas manifestações. 
	Além do referido na tabela, a histamina também possui componente no centro de controle do vômito. 
	No eixo neuroendócrino, interfere aumentando a produção de prolactina. Isso reduz o libido e pode promover ginecomastia e galactorreia. 
	Outro problema é no Ducto de Oddis, vesícula biliar. Em pacientes com colilitíase, haverá aumento da pressão e isso haverá dificuldade na ejeção de bile para obedecer a demanda do processo de metabolização de gordura. Então, irá gerar dor – crise dolorosa como resultado de ingesta de alimentos dolorosos, o que aumenta a secreção de bile. Nesses casos, deverá ser usado analgésicos, mas não opioides pois esse efeito é periférico e a dor é referida, então quando inibidos irão aumentar o estrangulamento e aumentar a dor. Portanto, deverão ser utilizados anti-espasmódicos, na tentativa de liberar bile. 
	O receptor que era classificado como Sigma, estava relacionado ao quadro de alucinações proveniente do uso de opioides como drogas de abuso. Isso funcionaria como impulso de querer utilizar cada vez mais a droga. 
Efeitos dos analgésicos opioides no SNC:
Analgesia
Euforia/ disforia
Sedação
Depressão respiratória – acaba funcionando como um supressor do reflexo de tosse. 
Supressão do reflexo da tosse
Miose – não sofre tolerância. Observadapara todos os opioides. Bloqueada por antagonistas opioides e atropina
Náuseas e Vômitos – Diretamente pelos opioides e pela liberação de histamina e ach aumentada.
Imagem - Efeitos dos Analgésicos Opioides 
	Paciente hipertenso de longa data já tem uma dificuldade de manter a fluxo renal. Portanto, deve-se pensar no risco de o órgão diminuir ainda mais essa filtração. 
O descontrole da pressão arterial não está relacionado diretamente pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona, na verdade está mais associado a bradicardia.
No eixo neuroendócrino, não acontece como medida aguda pelo uso de opioides. Geralmente, é pelo uso de médio a longo prazo essas manifestações. 
As outras manifestações estão mais relacionadas a liberação de histamina e isso acontece tanto no uso agudo como no crônico. A liberação de histamina é constante.
Indicações terapêuticas 
DOR modereda/ severa – visceral ou pos operatória. Já será utilizado os opioides fortes, pois vai impedir o processo da dor.
Maior eficácia: Morfina, Buprenorfina, Meperidina, Fentanil e Sulfentanil.
Menor eficácia: Codeína, Propoxifeno, Pentazocina e Nalbufina.
Supressão da Diarreia: Codeina, difenoxilato, Ioperamida
Supressão da Tosse: Codeina, dextrometorfano, levopropoxifeno
Metadona – tem maior tempo de meia vida longa (>24h), por isso é usada para prevenir síndrome de abstinência dos opioides.
Pré-medicação anestésica – O objetivo do uso desses fármacos é de fazer analgesia e sedação, visto que esses são hipenoanálgesicos. ansiolitoco + sedativo + analgésico
Evitar a síndrome de abstinência: Metadona (agonista opioide) – isso porque esse fármaco irá prevenir essa síndrome em pacientes com dependência ou fazer a retirada do uso desse opioides. Esse fármaco tem meia vida extremamente longa, então as oscilações da concentração plasmática não sejam tão abruptas. A partir disso, não será desencadeado a síndrome de abstinência com facilidade. Meia vida maior que 24 horas. Metadona + Clonidina podem ser associados para esse tratamento.
Na dor crônica é feito critérios de associações de analgésicos até que a dor seja controla. É uma terapia de associação e isso deverá controlar a dor. 
Cloridrato de Ioperamida 
 É indicado no tratamento sintomático de:
Diarreia aguda inespecífica, sem caráter infeccioso;
Diarreias crônicas esfoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença de Crohn e retocolite ulcerativa
Nas Ileostomias e Colostomias com excessiva perda de agua e eletrólitos.
Imagem – escada analgésica da OMS
Dextrometorfano – Muito indicado para o controle da tosse. Atua via receptor de NMDA. Na via de dor, onde os receptores NMDA estão envolvidos, esse fármaco é um agonista competitivo. Então, compete com o Glutamato por esses receptores, o que impacta na estimulação da via dolorosa.
É o isômero dextro do levorfanol;
Não tem afinidade pelos receptores opioides
Sua atividade na supressão da tosse não é antagonizada pela Naloxona. 
É um agonista competitivo do NMDA
Além da sua ação antitussígena o dextrometorfano é neuroprotetor e a presença ação analgésica sobre a dor neuropática. 
Não é agonista opioide.
Imagem – Dextrometorfano
Efeitos Adversos
	 Agudo 
 Náuseas, Vômitos
Constipação
Sedação
Retenção urinaria
Depressão respiratória
Broncocontrição
Hipotensão
A constipação, hipotensão e a broncocontrição tem a ver com a atividade colinérgica aumentada e que não é uma reação de impacto no início do tratamento. 
Crônico
 Euforia, poderá levar a dependência.
Imunossupressão – fato que compromete bastante nessa fase.
Tolerância, irá levar a dependência.
Dependência
Intoxicação 
Sedação intensa
Convulsões
Miose
Depressão respiratória 
Coma
Tratamento: Ventilação + Naloxona iv. Não pode ser utilizada a Naltrexona, antagonista potente dos receptores MOP espinhais e supraespinhais, porque essa não é administrada por via intravenosa. 
 A suspensão do uso de opioides pode levar ao aumento absurdo da irritabilidade do paciente. A modulação do Locús Serúleos libera noradrenalina, que estava diminuída, visto que a analgesia promovida pelo opioide foi retirada abruptamente. 
A hipotensão está mais relacionada com o uso de histamina. Muito dos fármacos que promovem a sedação tem efeito simpaticolítico, diminuição da atividade adrenérgica, então haverá hipotensão. Por conta da vasodilatação há risco de hipotermia.
Imagem – Comparação entre a potência analgésica e a propensão ao vicio/ abuso. 
	Com relação a potencia e a propensão ao abuso, a eficácia e o desenvolvimento de dependência está diretamente relacionado aos opioides fortes como a Morfina e o Fentanil. 
	Em opioides fracos, a potência é menor, mas o risco de desenvolver dependência também é menor.
O propoxifeno é muito pouco eficaz, pois a propensão ao vício é muito maior do que sua ação analgésica. 
Imagem – Vias de Administração
São formulados para serem administrados em todas as vias.
Metabolizados hepaticamente 
Eliminados principalmente pela via renal. Sendo que alguns dos opioides fortes, por exemplo a Morfina, terão uma secreção significativa pela saliva. Isso pode alterar o paladar do paciente. 
Alguns desses fármacos possuem intermediários com metabolitos ativos, que atravessam a BHE e a Placenta. Isso pode gerar uma depressão respiratória sobre o bebe. 
Um problema desses fármacos no trabalho de parto é a depressão respiratória no bebe e a diminuição do tônus uterino.
Todos são bases fracas – isso pode levar um problema na eliminação, pois pode ocorrer o aprisionamento iônico na placenta e no leite materno.
Imagem – Farmacocinética 
Farmacocinética 
Baixa biodisponibilidade por VO
Aprisionamento iônico gástrico
Passagem pela placenta e leite materno
Metabolismo hepático por conjugação
Excreção renal (metabólitos conjugados e ‘’in natura’’).