Aula 7 Mutações Gênicas principais mecanismos

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Mutações Gênicas: 
Principais Mecanismos 
Itaperuna– RJ
2017
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Características do material genético:
Fonte estável de informação.
Capacidade de se replicar com exatidão.
Capacidade de sofrer mudanças.
Mutação gênica
Elementos de transposição
Rearranjos cromossômicos
Alterações numéricas
Alterações estruturais
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# Tipos
 aneuploidias → mudanças no número cromossômico.
 aberrações cromossômicas → mudanças grosseiras na estrutura dos cromossomos.
 mudanças dos genes individuais.
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MUTAÇÃO: qualquer mudança na sequência de nucleotídeos ou arranjo do DNA
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Tecidos Somáticos
Tecidos Germinativos
Progênie Normal
Progênie Mutante
Progênie Normal
Não produzem gametas
Produzem gametas
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Mãe carreadora
Pai carreador
 Pais que não desenvolveram a doença, mas possui a mutação;
MUTAÇÃO RECESSIVA
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A mutação é a fonte básica de toda variabilidade genética, fornecendo a matéria-prima para a evolução
Mutação: Bom ou Ruim?
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Mutação gênica
Ocorre ao nível de DNA, em sequências codificantes ou não
Mutação cromossômica
Numérica: mudança em número de cromossomos inteiros
Estrutural: mudança em segmentos de cromossomos (rearranjo)
TIPOS DE MUTAÇÃO
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Chromosomes
Mutações em cariótipos = aberrações;
Mutações nas bases causando sérias doenças;
Mutações benéficas e maléficas.
LOCALIZAÇÃO DAS MUTAÇÕES
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Classificação das Mutações
Quanto à Natureza
Espontâneas: São alterações permanentes no genoma, sem influência externa, devido a erros nos processos celulares
Erros na replicação do DNA
 Erros na meiose.
Induzidas: resultam da exposição do organismo a agentes físicos e químicos que causam mudanças no DNA. Tais agentes são chamados de mutagênicos.
 Alteração das bases nucleotídicas por agentes químicos.
 Adição de grupos químicos às bases por agentes químicos
 Danificação do material genético devido a radiações.
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Mutações induzidas:
Radiações ionizantes e não-ionizantes: causam distorções na hélice de DNA.
UV: não-ionizante
Raio X, gama: ionizante
Altos níveis de energia, radiações ionizantes podem alterar o estado físico de um átomo e causar a perda de elétrons, tornando-os eletricamente carregados.
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Acidentes Radioativos
O gás mostarda foi utilizado pela 1ª vez, como arma química, na 1ª guerra mundial pelo exército Alemão.
Armas nucleares, utilizadas na 2ª guerra mundial pelos Estados Unidos, que lançaram 2 bombas nucleares sobre Hiroxima e Nagasaki.
Acidente na Central nuclear de Chernobyl (Ucrânia), em 1986
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As mutações resultantes da exposição à radiação levaram ao
aparecimento de carcinomas.
Alguns dos agentes mutagênicos provocam mutações em genes envolvidos no controle da divisão celular (pRb, p53 ou p21) e por isso são responsáveis pelo aparecimento de cancro (proliferação anormal de células) 
- Tornam-se agentes carcinogênicos
- Dão origem a oncogenes
 As mutações podem ativar a oncogênese
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 As mutações podem ativar a oncogênese
O gene p53 é um gene supressor de tumores. 
Quando afetado por agentes mutagênicos pode levar ao cancro.
X
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# Mutação de ponto → modificação num único par de base (substituição, adição (inserção) ou deleção)
mau funcionamento do sistema replicativo
mau funcionamento do sistema de reparo
interferência química direta sobre uma das bases do DNA
# Mutação letal condicional → letal num determinado ambiente (condições restritivas)
Classes
Mutantes auxotróficos (dependentes nutricionais) → incapazes de sintetizar um metabólito essencial (aminoácido, purina, pirimidina, etc.)
→ crescem e se reproduzem quando o metabólito é fornecido pelo meio (condição permissiva)
→ não crescem quando o metabólito está ausente (condição restritiva)
TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS
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Mutações na sequência de DNA
Substituições de base
Transição
Transversão
Inserção ou Deleção
Varia de um par de bases a grandes trechos de DNA.
Inversão
Excisão de uma parte da dupla hélice seguida de sua reinserção na mesma posição, mas em orientação inversa.
TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS
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Mutações gênicas
Só um gene é afetado, um alelo transforma-se num outro devido a pequenas alterações no número ou na sequência de nucleotídeos.
A exposição ao fumo (cigarros) está correlacionada a uma mutação de G para T vista nos carcinomas do pulmão, cabeça e pescoço.
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Transição
Transversão
Purina por purina
ou
Pirimidina por pirimidina
Purina por pirimidina
ou
Pirimidina por purina
PURINA
PIRIMIDINA
PURINA
PIRIMIDINA
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Transversão
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Alteram a estrutura de leitura de todas as trincas de pares de bases no gene depois da mutação.
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Alteram a estrutura de leitura de todas as trincas de pares de bases no gene depois da mutação.
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Mutações em um gene:
Mutação silenciosa →sem efeito aparente
TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS
Envolvem a troca de bases do DNA, mas não causam a troca do aminoácido presente na proteína correspondente.
 São muito comuns, responsáveis pela diversidade genética
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Mutação de sentido trocado
Há substituição de bases que podem alterar a mensagem genética e levam à substituição de um aminoácido por outro - anemia falciforme
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- Mutação sem sentido
A substituição de um nucleotídeo pode resultar na criação de um 
stop códon, o qual leva à formação de proteínas incompletas
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Silenciosa
Sentido trocado
Sem sentido
Transição
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Consequências das mutações
Mutações neutras: 
A maior parte do genoma não está relacionada a codificação e regulação gênica.
 Mutações em regiões gênicas e/ou regulatórias:
Podem alterar o fenótipo.
Quando alteram o fenótipo, geralmente são deletérias e recessivas.
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Alteração no DNA e no produto
Núcleo
DNA
Protein
Chain of amino acids
Ribossomo
Gene
DNA bases
mRNA
Membrana Celular
Gene mutante = proteína anormal;
Opções – Proteína funcionante e com defeito ou sem função (totalmente defeituosa);
Gene que codifica enzimas – uma mutação bloquearia uma via metabólica.
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A fenilcetonúria é uma doença genética, que faz com que os alimentos que tenham uma substância chamada fenilalanina intoxique o cérebro, causando retardo mental irreversível.
Durante a gestação, o organismo da mãe metaboliza a fenilalanina do feto. 
[Sua ausência provoca a doença de Parkinson.]
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FENILCETONÚRIA
As mutações podem 
ocorrer em 1 dos 13 éxons
 do cromossomo número
 12 do cariótipo humano.
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Restrição alimentar: Fenilcetonúria
-dieta restrita e muitas vezes artificial
-altamente eficaz: evita os danos neurológicos 
-melhor resultado do tratamento quanto mais precoce o diagnóstico (logo após o nascimento)
-manutenção de dieta pobre em PHA por toda a vida 
Reposição: fornecimento de metabólitos essenciais, cofatores ou hormônios
-tratamento pode evitar o retardo mental
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Galactosemia – é uma doença genética que dificulta a conversão de galactose (açúcar presente no leite) em glicose. O resultado é o acúmulo de galactose no organismo, causando problemas de coagulação, icterícia (pele amarelada), hipoglicemia (baixa da taxa de glicose no sangue), glicosúria (excesso de glicose na urina), acidez do sangue.
Galactosemia
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Diagnóstico
	
AMINIOCENTESE
TESTE DO PEZINHO
ANÁLISE DE METABÓLITOS NA URINA
BIÓPSIA HEPÁTICA
DOSAGEM DA ENZIMA
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Mutações hereditárias
Zigoto 
Ocorrência de mutação
Cérebro
Pâncreas
Osso
Reprodutiva
Mutação
Espermatozóide
Egg
As mutações podem ser hereditárias ou adquiridas;
Mutações hereditárias – células germinativas;
Possibilidade de testes com sangue, saliva, etc.
Óvulo
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Complexidade
Células malignas
Célula normal
Primeira
Mutação
Segunda
Mutação
Terceira
Mutação
Quarta ou
Última Mutação
Efeito em cadeia;
Mecanismos de reparo de DNA não funcionantes
 Acúmulo de mutações;
 Câncer
alterações nos genes pela hereditariedade;
fatores ambientais;
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Mecanismos de reparo do DNA
 Um mutante sobrevive quando sua troca genética não é prejudicial ou, mais raramente, é benéfica.
 A maioria das mutações, contudo, são desvantajosas – impedindo a sobrevida celular.
 mecanismos de reparo → revertem os efeitos de processos mutagênicos artificiais ou naturais sob o DNA. 
→ muitos dos danos sofridos pelo DNA podem ser reparados porque a informação genética é preservada em ambas as fitas da dupla-hélice.
→ a informação perdida em uma fita pode ser recuperada através da fita complementar
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Reparo do DNA
Tipos de Reparo do DNA
Reparo de bases alteradas
Reparo por excisão de base
Reparo por excisão de nucleotídeos
Reparo de bases malpareadas
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Utilização de testes genéticos
Por que a utilização de testes genéticos?
Recém nascidos: identificação de possíveis transtornos;
Diagnóstico de câncer; 
Entendimento da resposta do paciente a novos tratamentos (mecanismos e mutações variadas).
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APLICAÇÕES PRÁTICAS DAS MUTAÇÕES
 Apesar da maioria das mutações tornarem o organismo menos adaptado e serem, portanto, desvantajosas, há a possibilidade das mesmas desenvolverem novas características desejáveis.
→ elucidam as vias pelas quais os processos biológicos ocorrem (isolamento e estudo das mutações nos genes que codificam enzimas envolvidas nas mais diversas atividades metabólicas)
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Conclusão
Mutação: Alteração do código genético
Efeito benéfico x Efeito maléfico
Mecanismos de reparos de erros
Manutenção da integridade do DNA
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National Cancer Institute
Understanding Cancer and Related Topics 
Understanding Gene Testing
NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer
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Pais que não desenvolveram a doença mas possui a mutação;
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National Cancer Institute
Understanding Cancer and Related Topics 
Understanding Gene Testing
NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer
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Mutações em cariótipos = aberrações;
Mutações nas bases causando sérias doenças;
Mutações benéficas e maléficas.
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National Cancer Institute
Understanding Cancer and Related Topics 
Understanding Gene Testing
NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer
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Gene mutante = proteína anormal;
Opções – Proteína funcionante e com defeito ou sem função (totalmente defeituosa);
National Cancer Institute
Understanding Cancer and Related Topics 
Understanding Gene Testing
NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer
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As mutações podem ser hereditárias ou adquiridas;
Mutações hereditárias – células germinativas;
Possibilidade de testes com sangue, saliva, etc.
National Cancer Institute
Understanding Cancer and Related Topics 
Understanding Gene Testing
NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer
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Podem ser causados por alterações nos genes pela hereditariedade;
Podem ser causados por fatores ambientais;
Geram o mesmo desequilíbrio celular.
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National Cancer Institute
Understanding Cancer and Related Topics 
Understanding Gene Testing
NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer
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Por que a utilização de testes genéticos?
Recém nascidos: identificação de possíveis transtornos;
Diagnóstico de câncer; 
Entendimento da resposta do paciente a novos tratamentos (mecanismos e mutações variadas).
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