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Adrenérgicos e aminas simpaticomiméticas Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central Cérebro Medula Espinhal Divisão Eferente Divisão Aferente Sistema SomSistema Somááticotico ParassimpParassimpááticoticoSimpSimpááticotico Sistema Nervoso Periférico Sistema AutônomoSistema Autônomo Sistema Nervoso Autônomo: Langley John Newport Langley 1898 Histórico: Transmissão Humoral Experiência de Otto Loewi (1921) sobre a estimulação vagal Sir Henry Dale: isolou e identificou a acetilcolina Van Euler: demonstrou que o transmissor simpático era a noradrenalina Estimulação elétrica Coração 1 Coração 2 Coração 1 Coração 2 Nervo Vago Estimulação Sistema Simpático: Luta ou Fuga Via eferente de um arco reflexo Célula pós sináptica Transmissão adrenérgica Feniletanolamina N-metil transferase metabólitos DA Reentrada (Captação 1) MAO Tirosina Tirosina L-DOPA Tirosina hidroxilase Dopa descarboxilase DA NA Dopamina β-hidroxilase COMT α2 Tirosina Dopa Dopamina Noradrenalina Adrenalina Tirosina hidroxilase Dopaminaβ-hidroxilase Dopa descarboxilase Captação 2 Receptores Adrenérgicos: Ahlquist NA NA NA α NA β Ahlquist 1948 ADRENOCEPTORES β1 β2 β3α1 α1Dα1Bα1A α2cα2Bα2A α2 Receptores Adrenérgicos: Evolução Receptores Adrenérgicos: Mecanismos Moleculares (+) Adenililciclase→ ↑ AMPc ↑ canais Ca++ tipo L / ↓ canais K+ Gsβ1 ; β2 ; β3 (-) Adenililciclase→ ↓ AMPc ↑ canais K+ ↓ canais Ca++ Gi 1, 2 ou 3 Gi (sub. βγ) Go α2 subtipos (+) Fosfolipase C → IP3 e DAG (+) Fosfolipase D (+) Fosfolipase A2 ? ↑ canais Ca++ Gq Gq Gq Gq α1 subtipos Efetores bioquímicosProteína GReceptores Receptores Adrenérgicos: Localização e Efeitos LipóliseTecido Adiposoβ3 Relaxamento Relaxamento Glicogenólise e Gliconeogênese Glicogenólise Musculatura lisa vascular Musculatura lisa brônquica Fígado Músculo esquelético β2 ↑ Contratilidade, ↑ FC ↑ Vc NAV Liberação de renina Coração Aparelho justaglomerular β1 ↓ Secreção de Insulina ↓ Liberação de Noradrenalina Contração Células β Terminais neurais Musculatura lisa vascular α2 Contração Contração Glicogenólise Musculatura lisa vascular Musculatura lisa genitourinária Fígado α1 RespostasTecidosTipos Simpaticomiméticos: Características químicas αβ Feniletilamina CH – CH - NH1 23 4 5 6 HCH3HAnfetamina C(CH3)3HOHTerbutalina 3- OH, 5-OH CH3CH3OHEfedrina CH2CH3HOHIsoproterenol 3- OH, 4-OH HHHDopamina 3- OH, 4-OH CH3HOHEpinefrina 3- OH, 4-OH HHOHNorepinefrina 3- OH, 4-OH HHHFeniletilamina OH Classificação dos Simpaticomiméticos Tiramina2. Ação Indireta Efedrina e Anfetamina3. Ação Mista Dopamina Epinefrina Norepinefrina Isoproterenol Dobutamina Fenilefrina (α1) Terbutalina e Salbutamol (β2) Catecolaminas: ↑↑ Potência Curta Duração (MAO/COMT) ↓↓BHE (SNC) Não-Catecolaminas: ↓Potência Longa Duração ↑↑BHE (SNC) Exemplos1. Ação Direta Catecolaminas Catecolaminas*: Noradrenalina Adrenalina Dopamina Estímulos: atividade física, estresse, hemorragias, dor, frio .. Regulação das diversas funções integrativas do SNC e do SNP. Fármacos Simpaticomiméticos ⇒ Análogos estruturais das catecolaminas 9Exógenas: 9Dobutamina 9 Isoproterenol 9Endógenas: 9Norepinefrina 9Epinefrina 9Dopamina Catecolaminas Farmacocinética das catecolaminas Predominantemente renalEliminação MAO e COMT - fígadoMetabolização Hidrossolúveis – Não atravessam BHE Distribuição 2-5 minutosMeia-vida IV, IM e SCAdministração Efeitos cardiovasculares das catecolaminas TEMPO (min) 0 15 0 15 0 15 FC bpm PA mmHg RVP NE (α; β1>>β2) EPI (α; β1; β2) ISO (β1; β2) 10 µg/Kg Epinefrina: efeitos vasculares Doses Baixas 0,1 µg/kg ª Pressão arterial - β2 Doses Moderadas 10 µg/kg © Pressão arterial - α Ação inotrópica (+) → ↑ contratilidade Ação cronotrópica (+) → ↑ FC Vasoconstrição venosa → ↑ RV Vasoconstrição arteriolar Mecanismos do Efeito © PA Epinefrina: outros efeitos farmacológicos Glicogenólise e gliconeogêneseα1 ;β2Fígado Glicogenólise, ↑captação K+ e Tremorβ2Músculo Esquelético (-) Insulina / (+) Insulinaα2; β2Pâncreas Broncodilatação ↓ secreção β2 α Pulmão Relaxamento Músculo detrusor Contração do esfíncter β α Bexiga Relaxamento, ↓Tônusα; βMúsculo Liso GI ↓ F.S. Cutâneo ↑ F.S. Músculos Esqueléticos ↓ F.S. Renal α1 β2 α1 Vascular EfeitosReceptorTecidos Epinefrina: indicações clínicas 9 Parada cardíaca; 9 Reações alérgicas graves: 9choque anafilático; 9situações com liberação maciça de histamina; 9 Broncoespasmo grave; 9 Associação com os anestésicos locais. Norepinefrina α + β1 (fraca atuação β2) 9Efeitos Cardiovasculares: 9Vascular 9direto: α1 [vasoconstrição, aumento da resistência vascular periférica e da pressão arterial sistólica e diastólica] 9Cardíaco 9direto: β1 [aumento da força de contração] 9 indireto: aumento da atividade vagal (ativação de barorreceptores) - bradicardia reflexa 9Outros efeitos: discretos Norepinefrina 9 Indicações clínicas 9Choque: 9Séptico; 9Cardiogênico. Isoproterenol (β1 + β2) 9 Efeitos Cardiovasculares 9 Vascular: direto β2 [vasodilatação]; 9 Cardíaco: direto β1 [força de contração e FC]. 9 Outros Efeitos 9 Músculo liso: 9Brônquico - direto β2 [broncodilatação]; 9Gastrointestinal – [relaxamento]; 9Uterino - direto β2 [relaxamento]. Indicações Clínicas: Situações de depressão miocárdica e bradicardia; Estudo eletrofisiológico; Intoxicação por β bloqueadores. Dopamina (D1 > β > α) Dopamina 0.5-2.5µg/kg/min ↑ Fluxo sang. renal >10µg/kg/min Vasoconstrição Inotrópico 5-10µg/kg/min Efeitos da Dopamina Dopamina 9 Indicações clínicas 9Insuficiência cardíaca grave; 9Choque Cardiogênico; 9Choque Séptico. Dobutamina - β1 > β2 >α Dobutamina β 1 β2 Efeitos Farmacológicos Dobutamina 9 Indicações clínicas 9Insuficiência cardíaca grave; 9Choque cardiogênico; 9Intoxicação por β bloqueadores; 9Falência miocárdica aguda: 9IAM; 9Pós-operatório de cirurgia cardíaca. Efeitos Colaterais das Catecolaminas 9 Tremores; 9 Necrose local; 9 Hemorragia cerebral; 9 Edema agudo de pulmão; 9 Hipertensão; 9 Arritmias; 9 Tolerância. Agonistas α1 Seletivos Vasoconstrição→ ↑ RVP → ↑ PA Descongestionante nasal Midriático Hipotensão – após anestesia Indicações Hipertensão, Arritmias Hipertensão, Arritmias Fenilefrina Metoxamina Efeitos ColateraisExemplos Agonistas α2: Simpaticolíticos de ação central Metabó- litos DAMAO Tirosina Tirosina L-DOPA DA NA Célula pós sináptica Receptores α e β α2 Mecanismo de ação Clonidina Metildopa Estrutura Química Clonidina 9 Farmacocinética 9É bem absorvida após administração oral; 9Biodisponibilidade de 100%; 9Meia-vida: 12 horas; 950 % é eliminada na forma inalterada na urina. 9 Indicações 9HAS; 9Diagnóstico de feocromocitoma; 9Abstinência à opióides e álcool; 9Potencializa ação analgésica. Metildopa 9 Farmacocinética 9É absorvida através de um transportador após administração oral; 9Meia-vida: 2-3 horas; 9Atravessa BHE; 9Eliminação renal (25% na forma inalterada). 9 Indicações 9Hipertensão gestacional. Sistema L Efeitos colaterais dos agonistas α2 9 Sedação; 9 Depressão; 9 Xerostomia; 9 Disfunção sexual; 9 Efeito rebote; 9Hipotensão ortostática; 9 Retenção de volume; 9 Anemia hemolítica; 9 Síndrome lúpus-símile. Simpaticomiméticos de ação indireta e mista9Indireta 9Tiramina; 9Mista 9Efedrina; 9Anfetaminas. Anfetamina e seus derivados 9 Durante a Segunda Guerra Mundial foi empregada para reforçar a resistência e eliminar a fadiga; 9 Inicialmente foi prescrita para o tratamento da narcolepsia; 9 Nas décadas de 50 e 60 iniciou-se o uso para a supressão do apetite. Anfetamina Estrutura química Fenproporex Anfetamina (Edelano, 1887) Anfepramona Célula pós sináptica Transmissão adrenérgica ANFETAMINA E SEUS DERIVADOS metabólitos DAMAO Tirosina Tirosina L-DOPA Tirosina hidroxilase Dopa descarboxilase DA NA Dopamina β-hidroxilase COMT α2 β α + + Anfetamina e Intensidade do Comportamento Controle 1 mg/Kg 5 mg/Kg 10 mg/Kg Metabólicos: ↑glicogenólise e lipólise SNC: ↓ apetite; ↓ fadiga; ↑ alerta insônia ↑ humor, ↑ auto-confiança e concentração Insônia Efeitos da anfetamina e seus derivados M A O M A O EFEITOS BIOLEFEITOS BIOLÓÓGICOSGICOS β α Cocaína ADTs Sibutramina DA Tirosina L-DOPA DA NA α2 Inibidores da MAO Outros fármacos e drogas de abuso Bloqueadores adrenérgicos Bloqueadores Alfa Bloqueadores Beta Bloqueadores Adrenérgicos Fenoxibenzamina “IRREVERSÍVEL” α1 α2 ↓ RVP ↓ RV ª PA ↑ Liberação NE ↑FC ↑DC Arritmias Bloqueador α não seletivo Fentolamina 5-HTLiberação de Histamina Agonista muscarínico↓ RVP ↓ RV ↓PA α1 α2 (+) Músculo liso TGI Bloqueador α não seletivo Competitivo ↑ Liberação NE PRAZOSIN α1 α2 Vasodilatação: ↓PA Biodisponibilidade T1/2 (h) PRAZOSIN 50-70% 2-3 TERAZOSIN >90% 12 DOXAZOSIN >90% 20 TAMSULOZIN >60% 5-10 Bloqueadores α seletivos Usos terapêuticos dos antagonistas α 9 Hipertensão arterial sistêmica; 9Hipertensão secundária – Feocromocitoma; 9Disfunção sexual; 9Hiperplasia benigna prostática. Efeitos adversos dos bloqueadores α Tontura – Hipotensão ortostática .................. 4 – 12% Fraqueza, sonolência e cefaléia .................... 6% Palpitação ................................................... 3 – 10% Congestão nasal........................................... 5% Ejaculação retrógrada ................................. 5% Síncope ...................................................... <0,5% Sir James Black 1963 - Descoberta do propranolol 1988 – Prêmio Nobel da Fisiologia Bloqueadores β-adrenérgicos: Histórico “As características clínicas, terapêuticas e fisiológicas dos corações com doença arterial coronariana apontam para a potencial vantagem de anular as ações dos hormônios simpáticos, adrenalina e noradrenalina, no coração” Propranolol Histórico Isoprenalina Dicloroisoprenalina Powell e Staller, 1958 Pronetalol Black e cols, 1961 Propranolol Black e cols, 1963 Bloqueadores β-adrenérgicos 9 Cardioseletividade 9 Atividade simpaticomimética intrínseca 9 Lipossolubilidade 9 Farmacocinética Diferenças que afetam seu uso clínico Antagonista Receptor Complexo Antagonista- Receptor Mecanismo de Ação Mecanismo de Ação Log dose Agonista % R e s p o s t a Agonista Total (+) Antagonista Competitivo Classificação: seletividade β-Bloqueadores Antagonistas β1 Antagonistas β1 e β2 Antag. β1 e β2 + Antag. α1 Antag. β1 + Agonista β2 Metoprolol Atenolol Acebutolol* Esmolol Bisoprolol Nebivolol (+NO) Celiprolol Dilevalol Propranolol Nadolol Timolol Pindolol* Labetalol Carvedilol Medroxalol Bucindolol * ASI = agonista parcial Antag. β1 + Antag. α1 Bevantolol Classificação: Lipossolubilidade ª Lipossolubilidade ©Lipossolubilidade Propranolol Metoprolol Acebutolol Atenolol Nadolol Carvedilol SNC SNC Efeitos farmacológicos β1 Efeito Cronotrópico (-) Efeito Inotrópico (-) ↓ Condução NAV Vasoconstrição periférica - ↑RVP Uso crônico – RVP volta ao normal β2 α1 ↓ RVP ANTAGONISMO Efeitos anti-hipertensivos Bloqueio dos receptores β1 ↓ Contratilidade ↓ FC e ↓ DC ↓ Renina ↓ Ang II ↓ Aldosterona ↓Retenção água e sódio ↓ Volume Sanguíneo ª PA↓ RVP Labetalol e Carvedilol (bloqueio α1) ⇒ Vasodilatação FrequênciaFrequência CardCardííacaaca Pós-carga Contratilidade Arritmias Tensão Parietal Demanda de O2 Oferta de O2 vs Demanda Oferta Isquemia Subendocárdica Perfusão Diastólica Mais Espasmo Colaterais Menos Exercício Efeitos anti-isquêmicos Tamanho Cardíaco Efeitos metabólicos ªGlicogenólise ª Secreção de glucagon ↓ Mobilização glicose em resposta à hipoglicemia ªHDL LDL não se modifica ©Triglicerídeos Propriedades Farmacocinéticas 10 min+-Esmolol 6 h++~ 25 % Não seletivos + bloqueio α1: Carvedilol 2 – 4h++~ 40 %Acebutolol 5 – 8h+~ 50%Atenolol 3 – 4h++~ 40 %Metoprolol β1-seletivos: 10 – 20h+~ 35%Nadolol 3 – 4h++~ 75 %Pindolol 3 – 5h+++~ 25 %Propranolol Não seletivos: T1/2Solubilidade lipídica Biodisp.oralFármaco Vias de eliminação 100 % 80 60 40 20 0 0 % 20 40 60 80 100 Propranolol Metoprolol Labetalol Bevantolol Timolol Pindolol Atenolol Nadolol Sotalol Bisoprolol Celiprolol Diacetolol Pelo rim Pelo fígado Vantagens da seletividade β1 Bradicardia Inotropismo Pressão arterial Menos Efeitos Periféricos Seletivo β1 Efeitos Metabólicos Efeitos Circulatórios Não Seletivo Efeitos Cardíacos Similares Mais Efeitos Periféricos e Pulmonares Broncoespasmo Indicações Terapêuticas 9 Angina estável; 9 Angina instável; 9 Infarto agudo do miocárdio; 9 Hipertensão arterial sistêmica; 9 Arritmias cardíacas; 9 Insuficiência cardíaca; 9 Prolapso de valva mitral; 9 Aneurisma de aorta. Indicações Terapêuticas 9 Glaucoma; 9 Hipertireoidismo; 9 Ansiedade; 9 Tremor essencial; 9 Profilaxia da enxaqueca. Efeitos Adversos 9 Broncoespasmo; 9 Bradicardia; 9 Hipotensão; 9 Fadiga; 9 Vasoconstrição periférica; 9 Retarda a recuperação da hipoglicemia; 9 SNC: distúrbios do sono e depressão; 9 Disfunção erétil. Contra-indicações 9Bradicardia grave; 9Bloqueio atrioventricular; 9Asma grave; 9DPOC grave; 9Depressão; 9Vasculopatias periféricas; 9Fenômeno de Raynaud.
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