ANEMIAS HEMOLITICAS aula 7.ppt

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Anemias Hemolíticas
Professor: Dimas José Campiolo
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Anemias Hemolíticas
Hemólise aumentada- quando os eritrócitos sobrevivem menos de 80 dias na circulação
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS
CARACTERÍSTICAS
Destruição precoce dos eritrócitos
Icterícia com bilirrubinemia
Anemia com variados graus de intensidade
CAUSAS BÁSICAS
Intravascular
Extravascular
Icterícia
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Classificação 
Anemias hemolíticas por defeito corpuscular
Anemias hemolíticas por defeito extra-corpuscular
De modo geral, as anemias por defeito corpuscular são constitucionais e as anemias por defeitos extra-corpusculares são adquiridas 
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Quadro Clínico
Palidez
Cansaço 
Icterícia
Esplenomegalia - dependente da causa da anemia hemolítica
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Diagnóstico Laboratorial Geral
⇓Hb
Anemia normo/normo ou hipocrômica/macrocítica ou microcitose /hipercromia se for esferocitose
Reticulocitose
⇓ haptoglobina
⇑DHL 
Coombs direto - positivo se anemia hemolítica auto-imune
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Anemias Hemolíticas Corpusculares
São causadas por:
Defeitos de membrana eritrocitária 
Defeitos enzimáticos
Defeitos de síntese da hemoglobina
HPN (hemoglobinúria Paroxística Noturna) (Adquirida)
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Membrana Eritrocitária
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Proteínas da Membrana
As proteínas transmembranosas são: glicoforina A e a banda 3, que mantém ligação importante com a ankirina e a espectrina que são proteínas do citoesqueleto
As principais proteínas periféricas são: espectrina, actina(banda 5) ,ankirina (prot.2.1), banda ou prot.4.1, proteína banda 4.2, proteína banda 4.9. A espectrina é o maior componente desta camada
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Membrana Eritrocitária
Alterações dos componentes da membrana podem provocar mudança de forma e conseqüente diminuição da resistência aos traumatismos que os eritrócitos sofrem constantemente na circulação. Em conseqüência , ocorre aumento da destruição das células e anemia do tipo hemolítico
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Principais Anemia Hemolíticas Corpusculares por Defeito de Membrana
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
ELIPTOCITOSE CONGÊNITA
PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (adquirida)
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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
É uma doença transmitida de maneira autossômica dominante, principalmente. Raras vezes observa-se um padrão autossômico recessivo
4 tipos de defeitos: 
 * deficiência de espectrina
 * deficiência combinada de espectrina e ankirina
 * deficiência isolada de banda 3
 * deficiência isolada da proteína 4.2
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Laboratório 
Anemia
Coombs negativo
⇑bilirrubina indireta
⇑Reticulócitos 
Teste de fragilidade osmótica alterado
Esferócitos no sangue periférico
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Eliptocitose Congênita
Doença rara
Caracteriza-se pela presença de mais de 20% de eritrócitos com forma elíptica no sangue periférico
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Elipocitose 
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Eliptocitose Congênita
Alteração na membrana- mutações na espectrina e proteína 4.1
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Piropoiquilocitose 
Herança autossômica recessiva
Intima relação com a eliptocitose
Hemólise severa
Mutação e deficiência da espectrina
Eritrócitos com morfologia extremamente alterada como quando submetidos ao calor
Esplenectomia também é indicada após os 5 anos de idade
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ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO DE MEMBRANA
ESFEROCITOSE - ELIPTOCITOSE - PIROPOIQUILOCITOSE
Esferocitose
Eliptocitose
Piropoiquilocitose
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Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Anemia hemolítica adquirida
Defeito da membrana que confere marcada sensibilidade a ação do complemento
Urina escura, em geral pela manhã, já que a hemólise é maior no período noturno
Doença clonal- clone de células eritrocitárias anormais
Hemossiderinúria
Teste de Ham – hemólise em meio acidificado
Citometria de fluxo anti-CD59, anti-CD55, anti-CD13
Tratamento – paliativo- transfusões
 curativo- T.M.O. alogênico , nos casos graves 
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Anemias Hemolítica Corpusculares por Defeitos Enzimáticos
Ocorrem por diminuição das enzimas que atuam no metabolismo da glicose
As principais são:
 * Deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6PD)
 * Deficiência de piruvatoquinase (PK) 
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Deficiência de G-6PD
Anormalidade na via das pentoses
Forma-se quantidade insuficiente de glutation reduzido
Ingestão de drogas oxidantes leva ao acumulo de maior quantidade de meta-hemoglobina
O gen responsável pela G-6PD está no cromossomo X, daí a doença ser ligada ao sexo masculino. Nas mulheres apenas um dos cromossomos é inativado , podendo a G-6PD estar deficiente ou normal
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Quadro Clínico
Surtos de hemólise desencadeados por infecções ou ingestão de drogas oxidantes , feijão é um alimento que também desencadeia hemólise
Favismo
Diagnóstico laboratorial-
* dosagem de G-6PD 
*PCR para G-6PD
 Tratamento- evitar o consumo de drogas oxidativas( primaquina, pentaquina, sulfametoxazol, sulfanilamida, nitrofurantoína...) e o contato com produtos químicos oxidantes ( naftalina, nitratos e nitritos, fenilidrazina,azul-de-toluidina...)
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Deficiência de Piruvatoquinase
Defeito na via metabólica da glicólise anaeróbica
Transmissão autossômica recessiva
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Quadro Clínico
Hemólise crônica
Esplenomegalia variável
Anemia de grau variável
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ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO ENZIMÁTICO
DEFICIÊNCIA DE G-6PD
Corpos de Heinz
Célula Mordida
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Anemias Hemolíticas Corpusculares por Hemoglobinopatias
Síndromes falcêmicas
Talassemias 
 
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Hemoglobinopatias 
Constituem um grupo de doenças hereditárias , nas quais existe uma alteração da parte globínica da hemoglobina
Dividem-se em:
*aquelas que resultam de mutações de gens que regulam a síntese de aminoácidos da cadeia da globina, alterando sua estrutura. São denominadas hemoglobinopatias estruturais, defeito qualitativo
*aquelas onde há redução da taxa de síntese de uma ou várias cadeias de globina. São as talassemias , defeito quantitativo
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Síndromes Falcêmicas
São representadas pela presença da hemoglobina S, hemoglobina esta, anômala que se origina da substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6 do segmento A da cadeia polipeptídica β
A sua forma homozigótica é a anemia falciforme
Esta doença é mais incidente na raça negra
Esta modificação da cadeia polipeptídica faz com que esta hemoglobina se polimerize em situações de baixa tensão de oxigênio
As hemáceas em foice ( polimerizadas) são mais rigidas e tendem a ficar estagnadas em orgãos onde a circulação é lenta , podendo formar trombos e levar ao enfarto do tecido adjacente
Geralmente , estes fenômenos vaso-oclusivos ocorrem no baço , onde a rede sinusoidal tem fluxo lento e fenestrações. Devido a isto, o indivíduo tem fenômenos dolorosos intensos
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Anemia Falciforme (HbSS)
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Hemácia normais
Hemácias falcizadas
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Transmissão 
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AS
AS
AS
AS
AA
SS
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Anemia Falciforme
As células falcizadas apresentam deformação permanente do seu esqueleto, com rearranjo anormal da espectrina após cessada a causa que levou a desoxigenação
Estas alterações de membrana aumentam a fagocitose destas células por parte dos macrófagos, levando a hemólise
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Quadro Clínico
Tromboses são geralmente desencadeadas por infecções , frio, desidratação .
Crises dolorosas em função das oclusões que podem ser em tecidos variáveis, como: ossos(dedos, necrose de cabeça do fêmur); olhos, levando a cegueira; múltiplos infartos do baço, que levam ao hipoesplenismo; enfartos pulmonares , mesentéricos, priapismo
Úlceras de pernas são comuns
Crise de hemólise aguda- anemia e icterícia
Calculose vesicular
Crise aplásica medular
Não costuma apresentar esplenomegalia pelos múltiplos infartos do baço
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Manifestações clínicas
icterícia
ulceras
esplenomegalia
Síndrome da mão e pé
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Diagnóstico Laboratorial
Anemia do tipo hemolítica
Prova de falcização
Eletroforese da hemoglobina
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Eletroforese da Hemoglobina
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Diagnóstico Diferencial
Entre as outras síndromes falcêmicas
com teste de falcização positivo
Entre o traço falcêmico
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Tratamento 
Suporte : antibióticoterapia nas infecções
 hidratação nas crises falcêmicas
 transfusões – conforme indicação
 vacinas anti-pneumocócica e anti-hemophilus 
 ácido fólico
Hidroxúréia – com o intuito de aumentar a Hb F
T.M.O. – único método curativo
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Forma Heterozigótica da Anemia Falciforme (HbAS)
É o chamado traço falcêmico, quando há pelo menos 50% de hemoglobina A
Geralmente os indivíduos são assintomáticos
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Formas Associadas de Hemoglobinopatia S
Pode estar associada à:
 talassemia α ou β
 hemoglobina C 
 hemoglobina D
 hemoglobina E
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Outras Hemoglobinopatias
Hemoglobinopatia C- substituição do ácido glutâmico da cadeia β pela lisina
 Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia
Hemoglobinopatia D – anemia e esplenomegalia discretas, não sofre fenômeno de falcização, apenas falciza quando se associa com a Hb S
Hemoglobinopatia E – anemia discreta, entretanto quando se associa com a HbS ou com o gen talassêmico , o quadro clínico é mais severo
Hemoglobinas Instáveis- são substituições das cadeias α ou β, que resultam em tetrâmeros instáveis que se desnaturam espontaneamente ou sob efeito de drogas oxidantes. Para o diagnóstico são feitos testes de estabilidade hemoglobínica ao calor e a coloração supra-vital para evidenciar os corpúsculos de Heinz ( precipitados de Hb instável)
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Talassemias 
Nas síndromes talassêmicas ocorre diminuição da síntese das cadeias globínicas
A hemoglobina do adulto é composta por 4 cadeias globínicas :α2β2
As síndromes talassêmicas incluem vários tipos de alterações das cadeias globínicas:
alfa-talassemias(α-Thal)- há redução (α+) ou ausência (α0) das cadeias alfa
Beta-talassemias(β-Thal)-há redução (β+) ou ausência (β 0) das cadeias beta
δβ-talassemia – são formas mais raras com gravidade clínica variável, existe redução ou ausência da síntese das cadeias δ ou β
Existem outros tipos de talassemias resultantes da deficiência de alguma outra cadeia e também a chamada persistência da hemoglobina fetal
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Cromossomos Responsáveis pela Síntese das Cadeias Globínicas
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Hemoglobinas
Hb F – α2γ2 constitui a principal hemoglobina ao nascimento , cerca de 70-80%
Hb A –α2β2 ao final da gestação corresponde a 20-30% da hemoglobina total, aumentando após o nascimento, chegando a níveis semelhantes ao do adulto no quinto mês após o nascimento
Hb Bart – γ4
Hb H- β4
Hb A2- α2δ2
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Alfa - Talassemias
No cromossomo16 existem 2 gens que regulam a síntese da cadeia α, sendo assim nas células diplóides existem 4 gens para a produção desta cadeia polipeptídica
Nas talassemias α um ou mais gens podem estar ausentes, daí resultando as diferentes formas de apresentação da doença
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HbA
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Formas de Apresentação da Talassemia α
Várias formas de apresentação
Todos os 4 gens estão ausentes . Há ausência total da síntese da cadeia α , não se formando HbA. Ocorre um excesso de cadeias γ, formando o tetrâmero γ4 , denominado Hb Bart , também pode ser encontrado o tetrâmero β4 ou HbH
Ausência de 3 gens- diminuição na formação da HbA, mas com excesso de cadeias β , que dá origem à HbH
Formas heterozigóticas – as cadeias α se formam, mas em quantidades reduzidas
Pode ocorrer associações com gens da β talassemia
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Hb H
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Recém -Nascido
A alfa-talassemia costuma já se apresentar no recém nascido, visto que a hemoglobina do feto HbF é α2γ2, havendo um excesso de cadeias γ que tendem a formar o tetrâmero γ4 ou Hb de Bart. Os fetos nascem com um quadro de anemia severa e hidrópticos
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Hidropsia Fetal
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Beta-Talassemias
Há falha na síntese das cadeias globínicas β, resultando em excesso de cadeias α
β0 quando há ausência total da síntese de cadeias beta e β+ quando há diminuição na síntese das cadeias beta
Este tipo de talassemia não se manifesta no período fetal , como a alfa-talassemia, apenas se manifesta após o nascimento quando a síntese de cadeias beta deve substituir o desaparecimento da cadeia gama. 
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Beta-Talassemias
Apenas um gen no cromossomo 11 é responsável pela síntese da cadeia polipeptídica beta, sendo assim, 2 gens nas células diplóides
As formas homozigóticas são chamadas talassemia major( βº/βº)ou anemia tipo Cooley
As formas heterozigóticas são chamadas talassemia minor (β+/βº )
Existe também a chamada talassemia intermédia, pode ser homozigótica ou heterozigótica , as mutações geralmente são discretas. Quando ocorrem mutações maiores , geralmente há persistência da HbF
Na beta-talassemia ocorre acúmulo de cadeias α , que são insolúveis e se precipitam nos eritroblastos, provocando destruição excessiva destes precursores. Como conseqüência hiper-hemólise, esplenomegalia e eritropoiese ineficiente
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Beta-talassemia
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Beta-Talassemias
Geralmente ocorre aumento da HbA2 nas talassemias beta, mas esta pode estar normal
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Persistência da Hemoglobina Fetal
A síntese de cadeias gama persiste durante a idade adulta
Nas formas homozigóticas tem 100% de HbF , visto que não sintetizam cadeias delta e beta
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Quadro Clínico
As manifestações clínicas serão mais ou menos intensas de acordo com a apresentação homozigótica da doença ou heterozigótica
Na beta-talassemia tipo Cooley há anemia hemolítica importante, hepato-esplenomegalia, alterações ósseas, retardo no desenvolvimento psíquico, endócrino , ponderal e estatural
Na alfa-talassemia homozigótica- o quadro é grave e manifeta-se com hidropsia fetal
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Diagnóstico 
Anemia com microcitose importante
Sinais variáveis de hemólise
Reticulocitose discreta
Podem ser encontrados corpúsculos de Heinz
Eletroforese da hemoglobina- diminuição da HbA ou ausência, aumento variável da HbA2 e HbF
As alterações radiólogicas se instalam por hiperplasia da M.O., com destruição do trabeculado e afinamento da cortical
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ELETROFORESE DE Hb BART’S E Hb H
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ELETROFORESE DE Hb EM RN E ADULTO
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VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS
Hb N BALTIMORE
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VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS
Hb G FILADELFIA E Hb F TEXAS
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Tratamento 
As formas leves não requerem tratamento
Transfusão para manter os níveis em torno de 10g/dl de hemoglobina
Quelantes do ferro
T.M.O.
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Anemias Hemolíticas Extracorpusculares
Se classificam em:
 * Anemias hemolíticas imunológicas
 -auto-imunes
 - por aloimunização
 -provocadas por drogas
* Anemias hemolíticas não-imunológicas
 - de causa mecânica
 - de causa tóxica
 - de causa infecciosa 
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Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas
São causadas pela alteração dos eritrócitos causadas por anticorpos anti-eritrocitários, que são sintetizados em resposta a um agente estimulante do sistema imune
Tais anticorpos podem ser detectados no soro ou na membrana dos próprios eritrócitos, sendo geralmente de tipo IgG ou IgM
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Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas
Anticorpos IgG reagem a temperaturas elevadas, ligando-se a membrana das células eritrocitárias, daí serem denominados anticorpos quentes. Destroem parcialmente a membrana dos eritrócitos , resultando na formação de esferócitos. Promovem hemólise sem a presença do complemento
Anticorpos IgM quase sempre reagem a baixas temperaturas(menos de 37°C) daí serem chamados anticorpos frios. Fixam-se a membrana eritrocitária apenas quando essas células atravessam regiões mais frias do corpo, como extremidades, ativando o complemento que vai desencadear a cascata do complemento até a hemólise. O anticorpo após desencadear a cascata do complemento se desprende da membrana do eritrócito
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Teste de Coombs
Existem 2 tipos :
Direto – quando se pesquisa anticorpos fixados à hemácia
Indireto – quando se pesquisam anticorpos no soro
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Teste de Coombs
No teste de
Coombs utiliza-se soro de coelhos sensibilizados com soro humano. Esse soro contém anticorpos antigamaglobulina e/ou anticomplemento. Este quando colocado em contato com eritrócitos sensibilizados ( revestidos de anticorpos) promovem sua aglutinação . É o teste de Cooms Direto Positivo
No Coombs Indireto – eritrócitos normais são encubados com o soro do paciente com suspeita de anemia hemolítica imunológica. No caso de estarem presentes Ac no soro do paciente, os eritrócitos normais ficam sensibilizados e ocorre aglutinação quando em contato com o soro de Coombs
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Teste de Coombs Direto
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Teste de Coombs Indireto
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Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Auto-Anticorpos
São anemias que se acompanham do teste de Coombs direto positivo
Podem ser causadas por anticorpos quentes ou frios
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Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Quentes (tipo IgG)
Os eritrócitos revestidos de anticorpos tipo IgG são seqüestrados e destruídos nos cordões da polpa esplênica pelos macrófagos , que possuem receptores para a porção Fc das moléculas de IgG. Os eritrócitos que escapam à hemólise tem sua membrana alterada transformando-se em esferócitos
Geralmente este tipo de anemia tem uma patologia de base que causa a ativação do sistema imune, como LLC,linfoma, LES, neoplasias, drogas ( metildopa, penicilina, cefalosporinas...)
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Diagnóstico 
Anemia
Blirrubinas elevadas
Esferócitos no sangue periférico
Reticulocitose
Teste de Coombs positivo
Obs: pode ocorrer da anemia hemolítica auto-imune se apresentar também com plaquetopenia é a chamada síndrome de Evans
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Tratamento 
Deve-se investigar sempre se houve uma causa base para desencadear a AHAI
Corticóides são os agentes imunossupresores de primeira linha. Após se há falha existem outros imunossupresores. 
Quando há falha medicamentosa a esplenectomia deve ser considerada
O tratamento da doença de base muitas vezes também reverte o quadro de AHAI, devendo ser feito simultaneamente
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Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Frios (tipo IgM)
São causadas por aglutininas (IgM) que atuam a baixas temperaturas sobre a membrana dos eritrócitos desecadeando a ativação do complemento e conseqüente hemólise pelos macrófagos esplênicos que possuem receptores para C3b 
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Quadro Clínico
Pode estar acompanhada de quadros infecciosos, principalmente quando apresenta anemia aguda. Infecções como Mycoplasma, mononucleose infecciosa e citomegalovirus podem estar acompanhadas de AHAI com crioaglutininas. Geralmente auto-limitada ao evento que a desencadeou
Pode ser crônica , geralmente idiopática ou acompanhadas de linfoma
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Diagnóstico 
Anemia hemolítica
Auto-aglutinação do sangue após a retirada do sangue por punção venosa. Aquecendo-se a aglutinação se desfaz
Coombs positivo
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Tratamento 
Evitar o frio
Tratar a causa base
Imunossupressores e esplenectomia quando for difícil de controlar os níveis de hemoglobina , mas as respostas não são tão boas como na AHAI por Ac quentes
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Anemias Hemolíticas Causadas por Aloanticorpos 
DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO
É provocada pela imunização materna ao antígeno D
Ocorre em gestantes Rh-negativas que desenvolveram anticorpos anti-Rh (anti-D) , em contato prévio com o antígeno Rh ( gestações prévias, abortos, transfusões...)
A imunizada possui anticorpos anti-Rh que hemolisam as hemáceas do feto Rh-positivo
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DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO
Quadro Clínico
Anemia 
presença de eritroblastos no sangue
Icterícia
Hepato-esplenomegalia
Nos casos severos- hidropsia fetal
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Diagnóstico 
Incompatibilidade materno-fetal
Coombs Indireto positivo na mãe
Coombs Direto positivo no recém-nascido
Anemia 
Icterícia as custas de bilirrubina indireta
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Tratamento 
Dependente dos níveis de bilirrubina pode ser feito: observação
 fototerapia
 exsangüíneotransfusão
A mãe deve receber profilaxia com injeções IgG anti-D sempre após partos de filhos Rh-positivos , abortos e procedimentos obstétricos (amniocentese...)
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Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Não-Imunológicas
São várias as causas:
Infecções : malária, H.influenzae, toxoplasma ...
Causas Mecânicas: válvulas cardíacas, CIVD, microangiopatias
Agentes físico-químicos: calor , drogas
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Caso 1
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Caso 2
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Caso 3
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Caso 4