farmaco aula 11

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FARMACODINÂMICA – AULA 28/05
Mudança data da prova pra 11/06 (depende da assinatura de todos)
	Quando pensamos em cascata de sinalização, temos que entender que sua principal função é permitir amplificação do sinal biológico. Uma molécula de um sinal biológico tem uma informação a passar pra célula; essa molécula é identificada pela célula por conta dos receptores. A informação deve ser amplificada pela célula para que o efeito biológico apareça. A droga interage com o receptor, que ativa várias proteínas G, as quais interagem com efetores; os efetores – se forem enzimas, geram uma série de produtos (2º mensageiro), que podem levar à ativação de uma proteína qualquer, que, por sua vez, pode gerar vários produtos. Essa é a amplificação de sinal a partir da cascata de sinalização. Ex. quando a adrenalina estimula um hepatócito leva à quebra da molécula de glicogênio, pra fornecer glicose ao organismo – pra cada 1 molécula de adrenalina estimulando seu receptor no hepatócito, faz liberar 10.000 moléculas de glicose.
	Quantas proteínas G podem se acoplar às 7 alças transmembrânicas? Importante saber: Gs, Gi/G0, Gq/G11, G12/G13 – são as principais famílias. S= estimular; Gs ativa a adenilatociclase e a Gi a inibe. 
	O agonista estimula o receptor, que está próximo à proteína Gs (possui as subunidades alfa, beta e gama). Receptor e proteína Gs que antes estavam em repouso, agora tem a conformação alterada, no caso do receptor, de forma a interagir com a proteína Gs (3ª alça transmembrânica); na subunidade alfa se liga o GDP. Depois que a subunidade alfa é ativada, sua afinidade por GDP diminui e ela se liga à GTP (abundante intracelularmente). Assim, a subunidade alfa se dissociada da subunidade beta, gama e, ligada ao GTP, ativa a adenilatociclase, a qual converte ATP em AMPc. O AMPc, por sua vez, com a energia proveniente do ATP, ativa a PKA (proteína quinase A), que é responsável pela fosforilação. 
	O organismo fosforila substâncias (ex. aminoácidos) para mudar sua função, ao alterar a conformação de proteínas, por exemplos; fosforilar = alterar função. A fosforilação pode também ser usada para fins energéticos (formação de ATP, etc).
	Já com a proteína Gi ocorre a mesma coisa, no sentido de subunidades, por exemplo. O receptor é ativado, interage com a proteína Gi, cuja subunidade alfa se liga a GDP e troca-o por GTP. Nesse caso, o GTP irá inibir a atividade da adenilatociclase e, consequentemente, há diminuição de AMPc, PKA e da fosforilação, resultando em alteração de função.
	O AMPc diminui com o contrabalancemento da atividade celular, acoplando o receptor à proteína Gi ou degradando o AMPc. As proteínas fosfodiesterases (PDE) degradam nucleotídeos cíclicos (ex. AMPc formando 5-AMP, que não consegue ativar a proteína PKA). Há drogas que degradam AMPc e, com isso, diminuem a atividade de PKA.
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A proteína PKA, quando ativada, pode aumentar a fosforilação de canais de Ca2+ no coração, fazendo aumentar a quantidade desse íon que adentra as células; como consequência, há aumento na força de contração muscular, além de acelerar a frequência cardíaca. A quinase da cadeia leve de miosina (QCLM) é responsável por fosforilar cadeia leve da miosina, que é importante para a contração de musculatura lisa; nesse caso, há diminuição da atividade e relaxamento muscular. Assim, uma mesma via pode causar efeitos inibitórios (ex. relaxamento) e excitatórios (ex.contração), como no caso da proteína Gs. Para haver a fosforilação da fosforilasequinase do hepatócito, deve haver (?); fosforilação e ativação da lipase (adipócito). Já para Gi vai ocorrer o oposto, porque há inativação de PKA.
	No caso da proteína Gi/G0, a subunidade beta-gama da proteína G0 altera canais iônicos, tal como o de potássio; ex. ativa canais de potássio, causando uma corrente hiperpolarizante. A célula em repouso é positiva extra e negativa intracelularmente; a célula fica mais eletronegativa, nesse caso. Essa corrente dificulta a despolarização e, em consequência, há diminuição da frequência cardíaca. 
O agonista estimulou o receptor que estimula a proteína Gq, que também tem subunidades alfa (ligada à GDP), beta e gama e quando ativada por ligação com o receptor, troca GDP por GTP e a subunidade se dissocia de beta e gama. A subunidade alfa, com GTP, irá se ligar e ativar a fosfolipase C (PLC), que irá quebrar/hidrolisar o PIP2 (difosfato de fosfatidilinositol, que é insolúvel e está na membrana) em PI3 (trifosfato de inositol) e diacil glicerol (DAG). O diacilglicerol continua ligado à membrana, mas PI3 se torna solúvel e no retículo liso da célula, que tem receptor pra PI3, se abre o canal de cálcio. O cálcio sai do retículo (a favor do gradiente de concentração) e ativa quinases dependentes de cálcio calmodulina, porque o cálcio se liga à calmodulina (proteína ativadora de cálcio).Exs. dequinase cálcio calmodulina dependente: quinase da cadeia leve da miosina, que é ativada pelo complexo de cálcio calmodulina (contração de musculatura lisa). Algumas proteínas quinase C (PKC) se ligam ao diacilglicerol (serve de ancoragem para a PKC) e, na presença de cálcio, algumas delas são ativadas; há fosforilação e mudança de atividade ali, que leva a um efeito.
O complexo cálcio calmodulina ativa a quinase da cadeia leve da miosina, que insere fosfato na miosina, permitindo a contração. A miosina fosfatase retira cálcio, causando relaxamento. Ambas, atuando juntas, irão permitir a manutenção do tônus muscular liso. A formação de DAG, que ativa PKC; PKC ativa e fosforila a CPI-17 (proteína inibitório potencializada por PKC de 17 kDa), que inibe a miosina fosfatase, responsável por remover fosfato (o contrário de QCLM), causando relaxamento da fibra muscular lisa.
PROVA: saber sobre as proteínas G – tudo! Olhar no livro (8ª edição com o prof)
	A dessensibilização é a diminuição da resposta de um organismo a um agente, mediado pela estimulação de determinado receptor; o termo é usado quando isso acontece rapidamente, em questão de minutos. Pode haver dessensibilização com o uso de agonistas; dessensibilização homóloga = é quando uma droga X diminui a resposta do organismo a ela ou a qualquer outra droga Y que estimule o receptor dela. Já a dessensibilizaçãoheteróloga = uma droga X estimula seu receptor e diminui a resposta celular (efeito) a uma outra droga Y, cujo receptor é diferente daquele com a qual a droga X interage. 
	Explicação do mecanismo molecular envolvido na dessensibilização homóloga de receptores que se acoplam a proteína G: um receptor interage com o agonista e o receptor é ativado. Existe um grupo de quinases, conhecidas como quinases de receptores acoplados à proteína G (GRK); quando o receptor está muito ativado, a GRK o fosforila; os sítios de fosforilação do receptor para as GRKs é reconhecido por um grupo de proteínas chamadas arristinas; quando o receptor é fosforilado, as arristinas se ligam à ele e impedem que a proteína G interaja ali, diminuindo a deflagração da cascata de sinalização, que ocorre por conta da interação de proteína G com o receptor. Se o estímulo agonista no receptor persistir ou for muito intenso, o complexo receptor-arristina é internalizado (endocitose) – esse processo é chamado infrarregulação dos receptores ou “downregulation”.
Obs: fazer exercícios pra 4ª feira – estarão no email na 2ª feira
	Sistema efetor: guanilatociclase
	A sintase oxido nítrico (NOS) converte L-arginina em critrulina ácido nítrico.NOS pode ser de 3 formas: e = endotelial; n = neural ou i = imunológico.
Óxido nítrico (NO) ativa a guanilatociclase. Enquanto a adenilatociclase convertia ATP em AMPc, a guanilatociclase converte GTP em GMPc; o AMPc ativava a PKA e o GMPc ativa a PKG, a qual fosforila proteínas. No músculo liso, a PKG fosforila várias proteínas, a partir da retirada de Ca2+ e por ativar a miosina fosfatase (remoção de fosfato); tudo isso culmina em relaxamento da musculatura vascular (ex. ejaculação) e musculatura lisa. OAMPc é degradado por fosfodiesterases, em 5-GMP.O viagra, cujo principio ativo é o cilderatril, tem a fosfodiesterase inibida; assim, a vasodilatação dos corpos cavernosos no pênis é intensificada porque o GMPc permanece atuando e forma PKG e continua o processo erétil.