Farmaco aula 21

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Anticonvulsivantes
Convulsão é uma patologia importante dentro da veterinária. Convulsão: manifestação motora de um fenômeno eletrofisiológico anormal temporário no cérebro. É um erro de transmissão elétrica central, dependendo da área em que acontece, há sinais clínicos específicos. Nos animais, é difícil fazer diagnóstico de defeitos elétricos em áreas que não têm sinais clínicos. Existe um tipo de epilepsia, onde o fato dele correr atrás da cauda não é brincando, é um tipo de epilepsia. Animal pegar moscas imaginárias, muitas pessoas interpretam como brincadeira, sendo que pode ser alterações eletrofisiológicas. 
A convulsão clássica é tônico-clônica: há uma fase em que ele endurece (fase tônica), e dá tremores (clônica). A convulsão pode ser parcial, onde a descarga elétrica anormal atinge parte do cérebro, geralmente não tem sinal em musculatura, é difícil de diagnosticar em animal. E há a generalizada: a descarga elétrica é generalizada, 2 hemisférios cerebrais, tem os sinais musculares. 
Convulsão múltipla: se dentro de 24h o animal tem mais de uma crise convulsiva. Se houver só uma = convulsão simples. Quando uma convulsão sucede a outra, como não há intervalo entre elas, parece uma única convulsão que não acaba = estado de mal epiléptico. Este estado leva à morte. O animal vai ter uma convulsão atrás da outra, com morte por parada respiratória. Antes da parada há hipoglicemia grave, acidose metabólica, esses dois juntos mais a estafa dos músculos respiratórios, morre. Hipoglicemia e acidose: está gastando muita energia para contrair os músculos. Isso é grave, tem que cortar a convulsão o mais rápido possível. É uma emergência médica. 
Epilepsia verdadeira: precisa ser confirmada com eletroencefalograma, geralmente damos o diagnóstico de epilepsia verdadeira quando não existe uma causa visível para que o animal, a cada 2, 3 dias, tenha uma crise epilética. Se ele repete com alguma freqüência, as crises convulsivas, já se diz que o animal é epilético. É um distúrbio intracraniano não progressivo. É uma lesão que pode ter cura espontânea, se for filhote. Se o animal já for adulto, a probabilidade de cura espontânea é praticamente 0. A cada crise convulsiva morre muitos neurônios, por isso não posso deixar o animal ficar tendo convulsões, a cada crise morrem milhões de neurônios. 
Epilepsia sintomática: é um distúrbio intracraniano progressivo, não se faz diagnóstico sem eletro.
Causas de convulsões em animais
Extracranianas: intoxicação é uma das principais causas de animais, onde a origem não está no cérebro. A origem é externa. Banho carrapaticida com uma dose errada. É uma intoxicação. É o mais frequente. Não exige tratamento contínuo, o animal vai chegar para nós em mal epilético. Não precisa de tratamento pro resto da vida. Hipoglicemia grave leva a convulsão. Antigamente, tratamento para paciente esquizofrênico era insulina, o paciente entrava em crise convulsiva, isso consertava algumas transmissões. É comum em animais diabéticos, que tomam insulina, recebem insulina em dose errada. O tratamento também não é contínuo. Hepatopatias: não conseguimos consertar cem por cento do fígado, não tem cura. Nesse caso, é progressivo, o animal vai caminhar para morte. O paciente com cirrose hepática tem manifestações neurológicas, por causa das toxinas que o fígado tinha que estar tirando e não está.
Intracranianas de doença progressiva: inflamações do encéfalo (encefalite, não importa a causa), neoplasias, infecções. Neoplasias, no caso do animal, é eutanásia. É complicado cirurgia intracraniana em animais.
Intracranianas de doença não progressiva: epilepsia hereditária (algumas raças têm maior tendência), epilepsia idiopática (não se sabe o motivo), epilepsia adquirida (como no caso de cisticercose cerebral). Idiopática é quando o médico não sabe o que está levando à convulsão. 
Droga que tem 80% de eficácia em cães. Não há nenhuma droga com estudo estatístico em gatos ou outras espécies. Se tem estatística em cão. A primeira escolha é fenobarbital, pois 80% dos casos se resolvem. Em humanos também se usa, o gardenal.
Os barbitúricos são um grupo de substancias de onde se usaram muitas medicações: há os oxibarbituricos (na molécula tem oxigênio) e tiobarbitúricos (na molécula tem uma molécula de enxofre). O oxi é de ação prolongada, tem ação de mais ou menos 12h. Os tio tem ação curta de mais ou menos 30min. Não se usa mais oxibarbituricos para dormir em humanos, usa-se benzodiazepínicos, só são usados como anti-epiléticos. Os tiobarbitúricos são indutores anestésicos. Ele causa uma anestesia, ele é um anestésico, dá uma anestesia que dura de 15-30 min. 
O fenobarbital é um oxibarbitúrico, é uma droga segura, barata e eficaz. Tem quatro formas de ação. Aumenta a ligação do GABA com o seu receptor (da mesma forma que o benzodiazepínico). Bloqueia receptor de glutamato (que é o único neurotransmissor excitatório), com isso o estímulo cerebral diminui, para ter convulsão o estímulo cerebral tem que estar menor. Inibe os canais de cálcio voltagem-dependentes dos neurônios. Para que o neurônio realize suas funções, necessita que entra cálcio. Abre canais de cloreto: é a mesma coisa que o GABA faz. A eficiência inibitória dele é muito boa. 
Existe fenobarbital injetável, mas para o animal que vai usar diariamente é oral. A biodisponibilidade é excelente: 96%. O ideal é usar dose fracionada, o melhor é fazer intervalos de 12h. tem metabolismo hepático (fígado tem que estar íntegro). A rapidez metabólica varia com a raça. Meia-vida no cão é de 30 a 90 horas. Atinge o estado de equilíbrio dinâmico após 18 dias, não adianta avaliar se a dose administrada é ideal antes de 18 dias. Geralmente começamos com uma dose mínima, a mínima dose necessária para evitar convulsão, reduzindo assim a toxicidade.
Concentração sérica: é o que mais importa. Nem sempre dosagem e concentração sanguínea estão relacionadas. Se o tratamento não estiver funcionando, o melhor é ver concentração sanguínea. A medição é feita: colhe o sangue 1 hora antes da próxima dose. Concentração sérica desejável: no cão, entre 15 e 40 mili g/ml, acima de 40 tem um risco enorme de toxicidade, é bem tóxico para o fígado. Gato de 10 a 30. Cão que não está respondendo: mantém concentração sanguínea de 30-40 por dois meses, depois tenta baixar. Não é bom usar concentração máxima. Após esse exame, se o animal continuar a não responder, trocar a medicação ou associar com outro. 40 é o limite máximo, não é bom usar essa dose para o resto da vida.
A dose não está boa, para trocar a dose: (ver fórmula, não cai na prova)
No primeiro mês, podem ter efeitos colaterais como: sedação ou hiperatividade. No gato é mais hiperatividade, no cão é mais sedação. Geralmente ocorre só no início do tratamento. Poliúria, por causa da inibição da liberação de vasopressina. Polidpsia, conseqüente à poliúria. Polifagia: é por causa da supressão do centro da saciedade. Isso aqui volta ao normal.
Não desenvolvem tolerância, não volta ao normal: hepatotoxicidade (rara em gato), hipotireoidismo, indução de enzimas microssomias hepáticas (induz a produção de mais enzimas, a droga estimula os hepatócitos a produzirem mais enzimas): isso é importante, pois, ao associar uma medicação, lembrar se ela é substrato das enzimas lisossomais, pois o paciente está com mais enzimas, a meia vida do medicamento vai ser menor. Se o animal parar de tomar o fenobarbital, essas enzimas voltam ao normal, mas como o animal é epilético e vai tomar pro resto da vida, essas enzimas ficam aumentadas para o resto da vida. Discrasias sanguíneas: diminui a fabricação de elementos figurados do sangue, interfere na medula óssea atrapalhando a produção de células sanguíneas, qualquer uma, essa patologia chama discrasia sanguínea, pode ser anemia, trombocitopenia, etc. quando isso acontece, é uma relação idiossincrásica: não se sabe porque aconteceu. 
Cuidados no uso de fenobarbital: o paciente é epilético, vai usar para o restoda vida. Exame clínico a cada 6 meses. Anualmente: hemograma completo (pra ver discrasias), bioquímica sanguínea (avaliar fígado), concentração sérica do fenobarbital, urolinálise (para ver se as funções renais estão normais). Manter a concentração sérica MÁXIMA em 35. Se estiver fazendo efeito com 15, ótimo. Se eu tenho que subir, até no máximo 35, 40 é o limite, podendo lesar. Se não deu certo, vou trocar a droga, nunca tirar de uma vez! Tirar o fenobarbital devagar, e já introduzir o outro.
 Interações medicamentosas
Fármacos hepatotóxicos: não associar, podem dar necrose no fígado. Fármacos metabolizados pela P450 necessitam de dose maior. Inibidores de enzimas microssomais: reduz a metabolização do fenobarbital, alguns antifúngicos entram como inibidores de enzimas microssomais. Griseofulvina: é um antifúngico, que não diminui enzima microssomais, mas reduz a absorção oral. Interfere no teste de resposta ao ACTH, não fazer teste de hipo ou hiperadrenocoticismo, pois influencia na resposta.
Se o fenobarbital não deu certo:
Brometo de Potássio
Uso exclusivo em cães. Pode substituir ou associar com fenobarbital. A associação é melhor, pois tem eficácia de 95%. Se a associação não der certo, aí sim substitui. 
Mecanismo de ação: abre canais de cloreto. Potencializa a ação do fenobarbital. É de via oral, tem meia vida longa de 25 dias. Uma dieta rica em NaCl aumenta sua excreção. A aldosterona retém o sódio e excreta muito potássio, então esse paciente não pode comer muito NaCl.
Efeitos colaterais: os mesmos do fenobarbital. 
Contraindicações: paciente com insuficiência cardíaca congestiva e hipertenso não deve usar.
Intoxicação: anorexia ou polifagia, êmese, sedação intensa, fraqueza de membros posteriores, dores musculares.
Gabapentina
Também é uma opção, é um aminoácido sintético semelhante ao GABA. Não é muito usado. O mecanismo de ação parece ser nos canais de sódio, mas não é provado, há discussões. Elevada eficácia em cães. Eliminado por via urinária, pode ser associado com fenobarbital.
Temos um paciente com crise convulsiva, emergência convulsiva. Nossa primeira escolha: Diazepan, 0,5 a 1 mg/kg IV (bolus = de uma vez). O efeito tem que ocorrer de 2 a 3 minutos após a injeção. Pode repetir por até três vezes, com intervalos de 15-30 minutos. Esse protocolo pode não dar certo. Se em 2 a 3 min não cortou a convulsão, vai para o segundo protocolo.
Segundo protocolo: 0,5 a 1 mg/kg IV (bolus); depois, manter com infusão contínua, dissolvo o medicamento no soro, e mantenho. 1 a 2 mg/kg/h em cães. 0,5 a 1 mg/kg/h em gatos. 
Durante esse tempo, procurar o motivo da convulsão. Pode ser que o primeiro ataque convulsivo levou a hipoglicemia, causando as demais crises convulsivas. 
Se o acesso venoso é impossível pode fazer via retal, pois absorve tão bem quanto. Cães que estão recebendo fenobarbital, a dose retal é 2mg/kg (pois o uso crônico de fenobarbital reduz concentração sanguínea de benzodiazepínico). Cães não estão recebendo fenobarbital, a dose retal é a mesma que a venosa 0,5-1 mg/kg. Pode administrar até 3 vezes em 24 horas. O cão deve ser observado por pelo menos 1h.
Toxicidade: agitação, sedação e ataxia. Em gato pode causar lesão hepática grave. 
Segunda escolha: midazolam. 0,25 mg/kg IV em cães e gatos, repetir até 3 vezes com intervalo de 10 minutos. 
Última escolha: anestésico volátil. O animal não está respondendo a nada. Vou anestesiar o animal. Se a convulsão foi prolongada, além do anticonvulsivante: avaliar sistema cardiovascular e associar: manitol a 20%, pois convulsão prolongada pode dar edema cerebral. Oxigenioterapia, glicocorticóide, também por causa do edema cerebral. Glicose à 25 ou 50% por causa da hipoglicemia. Esses tratamentos são adjuvantes.