Farmaco aula 24

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Continuação aula passada
Farmacocinética dois AINES
É possível usar em todas as vias. Há ligação com a albumina plasmática. Pode deslocar outros fármacos ligados. O metabolismo é hepático e sofre recirculação enterohepática, principalmente em carnívoros: fica muito tempo circulando, a lesão gástrica é maior. 
Efeitos colaterais
GI e renal. A mais importante é GI, que é maior com COX1. Pode dar diarreia, vomito e melena. Ulcera gástrica principalmente em carnívoros. Eles são mais susceptíveis pois: estomago com pH mais baixo, urina ácida (dificulta excreção), produzem metabólito ativo (meia-vida longa), fazem recirculação êntero-hepática. 
Adaptação gástrica ao AINE
Em cães e humanos já se observou que existe uma capacidade de adaptação em lesões gástricas. 14 dias de uso contínuo de aspirina levou à redução das lesões gástricas. Mecanismos: aumento do fluxo sanguíneo gástrico, redução do infiltrado inflamatório, aumento na regeneração celular da mucosa, aumento do fator de crescimento epidermal na mucosa. Assim, o estômago se lesa menos. Essa adaptação ocorre em cães, humanos e ratos. 
Alterações renais
É mais frequente em humanos e equinos. Nessas duas espécies, há maior risco se: paciente com doença renal grave ou crônica, hipovolemia ou hipotensão (paciente desidratado), paciente com retenção de sódio (cirrose e ICC), associado com droga nefrotóxica. Hipoperfusão renal com possibilidade de IRA (insuficiência renal aguda = para completamente a diurese). Inibidores de COX-2 também não são seguros, embora causem bem menos danos que inibidores de COX1. 
Alterações hemostáticas e hematológicas
Quando é por inibição da COX1: reduz a agregação plaquetária, induz a vasodilatação. Aumenta a chance de hemorragia.
Quando é por inibição da COX2: aumenta a agregação plaquetária, induz a vasoconstrição. Aumenta a chance de trombose.
Evitar inibidor irreversível de COX1 em Doberman e Scottish Terrier, por problemas no sangue.
Hepatotoxicidade
Não é tão grave. O carprofeno em cães pode levar à hepatotoxicidade (idiossincrásica = não se sabe porque). Labradores retrievers são mais suscetíveis. Fenilbutazona em cavalos idosos, também não deve ser usado.
Lesão da cartilagem articular
Dependendo, pode necrosar cartilagem. Geralmente associa-se condroprotetores aos AINES. Evitar em animais com osteoartrite, pois altera a síntese de proteoglicanos. Ibuprofeno e naproxeno são antiinflamatórios que mais lesam cartilagemj.
Alergia
Pode acontecer com qualquer antiinflamatório, em qualquer animal. Pode levar a choque anafilático. Não é raro que AAS leve a choque anafilático em humanos.
Interações medicamentosas
Furosemida ou IECA: têm efeito antagônico sobre fluxo sanguíneo renal. IECA = inibidor de ECA, diminui prostaglandina E2, diminuindo o fluxo renal. A ação antiinflamatória continua. A furosemida e a IECA, que são diuréticos, não conseguem agir. 
Bloqueador beta-adrenérgico: antagoniza o efeito hipotensor, antiinflamatório continua o efeito.
Associar AINES entre si ou com AIE: potencializa a toxicidade gástrica e renal. Não potencializa a ação analgésica / antiinflamatória.
Ação analgésica dos AINES
Inibição da síntese de PGE2 e PGI2. Cólicas menstrual e renal é por prostaglandina, por isso que os analgésicos comuns não têm efeito satisfatório. 
PGE2: tem inicio de efeito lento e persiste por até 6h. São dores que só vão aliviar na 2ª, 3ª dose da droga. Temos que esperar a enzima metabolizar a PGE2. Está ligada à inflamação e dor visceral.
PGI2: inicio de efeito rápido e pouco duradouro (30min). Se der um inibidor da síntese, dentro de 30min a dor passa, pois aquela que foi produzida já foi metabolizada. Seria uma dor de cabeça comum, toma analgésico, rapidamente passa.
Outros mecanismos possivelmente envolvidos na analgesia: o principal é a inibição da síntese de PGE2 e PGI2. Há também: alguns AINES bloqueiam parcialmente o receptor de prostaglandina. Ação de bloqueio de receptores de bradicinina. Inibição da liberação de enzimas pelos neutrófilos. Induz a liberação de opioides endógenos. Bloqueio da liberação de serotonina (serotonina aumenta sensação dolorosa = em nível medular; a nível cerebral, é o hormônio da felicidade). Ação antinociceptiva central. Reduz produção de radicais livres.
Mecanismo da febre: inibe a síntese de PGE2, que é a PG que altera o termostato fisiológico.
Uso clínico dos AINES
Dor leve ou moderada. Dor forte é opióide. Edema inflamatório = tirar o edema de uma área inchada. Doença respiratória aguda = como asma, bronquite alérgica, são reações inflamatórias. lesão musculoesquelética = distensão muscular por exemplo. Cólica e laminite em equinos. Doença inflamatória crônica: asma (gato), artrite (em cães velhos por exemplo, como displasia coxo-femoral). Usado também em febre. 
Ácido acetil salicílico
Tem o comprimido simples, comprimido revestido (absorção lenta e errática), comprimido tamponado (diminui a lesão gástrica, mas por conter bicarbonato de sódio, aumenta o sódio sanguíneo). Cuidado com AAS em gatos, a dose é bem menor, pois depende de conjugação glicuronídica que o gato faz muito mal. Pode causar anafilaxia e erosão no estomago de carnívoro. Não usamos AAS em animal nem como analgésico, nem antiinflamatório! Só usamos para parte sanguínea, pois a dose é bem baixa. 
Paracetamol
É um AINE diferente. Não é aprovado para uso em cães e gatos (pelo FDA americano). Efeito analgésico e antipirético é diferente, inibe a COX-3, a nível central. Inibe receptor de serotonina (a nível medular). É destituído de ação antiinflamatória, é estranho classificá-lo como AINE. Só tem ação analgésica e antitérmica. Não lesa o trato GI, pois a inibição de COX3 não tem nada a ver com a síntese de PG no estomago. Não interfere na coagulação sanguínea. É hepatotóxico! 
Em felinos, causa toxicose = intoxicação pelo paracetamol. Paracetamol não pode usar em gato de maneira alguma! Edema facial, anemia e meta-hemoglobinemia, hemólise prolongada, icterícia e hemoglobinúria. Geralmente é fatal. Se por acaso pegar um animal intoxicado, usar: acetilcisteína a cada 6h e metionina.
Paracetamol não tem grande ação analgésica! 
Dipirona
Não tem ação antiinflamatória, é analgésico e antitérmico. Não lesa mucosa GI. Reduz a coagulação sanguínea = por isso não é usado em casos de dengue. Cafeína potencializa seu efeito analgésico. A cafeína reduz a sensação de sonolência causada pelo Dipirona. Pode ser associada com: opioides, ansiolíticos, antidepressivos tricíclicos e miorrelaxantes. A Dipirona aumenta o efeito dessas drogas. Tem efeito hipotensor no central. Pode ser usado em qualquer espécie animal. Em gato, vai ter problema pois vai espumar a boca, mas pode ser usado. 
Possui mecanismo analgésico complementar: aumenta a liberação de encefalinas no SNC (opioides endógenos), eleva o limiar de excitabilidade do nociceptor, induzindo liberação de NO, aumenta GMPc, abre canais de potássio. É um dos melhores analgésicos, depois dos opióides.
Escolha do AINE
Avaliar a toxicidade, farmacocinética mais confortável para o proprietário. Uso prévio pelo paciente. Interação com outros medicamentos. Custo. 
AIES – antiinflamatórios esteróidais
Glicocorticóides: são hormônios produzidos a partir do colesterol, pela córtex da adrenal. Glicocorticóide principal produzido pela adrenal = cortisol. 
AIES: são produtos sintéticos, são glicocorticóides sintéticos, são SEMELHANTES ao cortisol, cortisol só nós animais que produzimos. 
São usados via oral, parenteral ou tópico. Se ligam em grande quantidade às proteínas sanguíneas. São excretados pelos rins.
Tem o mesmo mecanismo do cortisol. O receptor para cortisol é citoplasmático, não é na membrana celular. Há dois tipos de receptores: RM e RG. RM tem maior afinidade pelos corticóides endógenos, e RG pelos sintéticos. O corticóide entra na célula e se liga ao receptor, formando um complexo. Esse complexo adquire motilidade, e caminha para o núcleo celular. No núcleo, liga aos sítiosregulatórios de transcrição. Lá, vai controlar quantos filamentos de RNA aquele DNA vai poder transcrever. Dependendo de qual célula, vai estimular ou inibir a síntese de RNAm, SÓ de RNAm. Se há uma transativação: aumento da síntese de DNA. Transrepressão: diminui a síntese de RNA. Enzima fosfolipase A2, que produz o ácido aracdônico, o corticóide repirme, se não tem acido aracdonico, não vai ter PG, não vai ter tromboxano. Outra inibição: nas células musculares, para a fabricação de proteínas, o músculo atrofia, isso é ruim. Reprime a maioria. Nos melanócitos, estimula a produção de melanina, mas só nas áreas de atrito, como virilha e axilas. Por isso corticóides são drogas perigosíssimas, pois está mexendo com o núcleo celular.
Efeitos fisiológicos: metabolismo dos carboidratos, proteínas, lipídeos. Equilíbrio eletrolítico (não tão importante quanto os mineralocorticóides). Volume circulatório, permeabilidade vascular, microcirculação, atividade do SNC. É importante em todas as áreas do corpo. Ele mantém essas fisiologias.
A dose antiinflamatória do cortisol é 10 vezes a fisiológica, enquanto a imunossupressora é 20 vezes mais forte. Por isso tanta toxicidade. O gato tem menos receptor que o cão para corticóide, sendo que a dose para gatos é maior que para cães. 
Efeito antiinflamatório e imunossupressor, principalmente em granulócitos, linfócitos, fibroblastos e endotélio. Reprime genes que codificam os mediadores pró-inflamatórios (exemplo: citocinas e interleucinas). Estabiliza membranas impedindo a liberação de mediadores inflamatórios (ex: histamina). A dose fisiológica não tem ação antiinflamatória! É na dose terapêutica, que é 10 vezes maior que a fisiológica, que causa efeito antiinflamatório e até imunossupressor. 
Ativa genes que codificam proteínas com ação antiinflamatória como lipocortina 1, antagonista IL-1. Reprime a ação de macrófagos e linfócitos T. reduz fixação de anticorpos na membrana celular. 
A ação principal é inibindo a fosfolipase A2, ele para a síntese de fosfolipase A2. O pouco que for sintetizado, e conseguir fabricar ácido aracdônico, ele impede também a síntese de cicloxigenases, impedindo a formação de PG. 
Efeito mineralocorticóide: capacidade de mexer no equilíbrio eletrolítico. Apesar de ser glicocorticóide, na dose antiinflamatória, age também sobre a parte que a aldosterona deveria agir. 
Supressão adrenal: a adrenal produz quando tem no sangue. Se tem muito corticóide no sangue, a adrenal para de produzir. Pode ser que a adrenal atrofia. Se parar de usar de uma vez, pode entrar em síndrome de Addison (hipoadrenocorticismo). Nós, humanos, demoramos 9 meses para a adrenal voltar a funcionar. Em cães é 15 dias. 
Hidrocortisona: só é usada em emergência. Tem ação menor que 24h. flebocortide: é o nome comercial, mais usado. Broncoespasmo, é uma emergência, é usado. 
Cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona. 
Ação intermediária (efeito de 24-48h): triancinolona.
Ação longa (maior que 48h): são muito usados na vet, flumetasona e dexametasona. 
Uso clínico
Doenças inflamatórias ou alérgicas. Não vamos usar corticóide oral em alergia fraca. Doenças autoimunes: como em caso de destruição de plaquetas, lúpus, cinomose (a desmielinização é autoimune). Neoplasias malignas: vários tipos são tratados com uso de glicocorticóide. Transplantes, para evitar rejeição. Hipoadrenocorticismo, nesse caso a dose é fisiológica, só vou repor o que não está sendo fabricado, não é dose antiinflamatória! Trauma e/ou edema cerebroespinhal (é excelente para esse uso). Hepatite crônica ativa, geralmente os anticorpos contra o vírus da hepatite acabam destruindo o hepatócito. Choque circulatório (uso controverso). 
Efeitos colaterais
Mais frequentes em cães que em gatos. É dose dependente, tempo dependente também. O ideal é usar a menor dose possível pelo menor tempo possível. Dependem do fármaco escolhido. Aqueles que têm ação de mineralocorticóides, vai reter sódio, vai reter água, edema. 
Dose única elevada não induz efeitos graves! Em casos de emergência, não precisa ficar com dó de usar dose alta. Usa-se até 30 vezes mais que a dose antiinflamatória. Os efeitos tóxicos estão muito relacionados com tempo de uso.
Atrofia das glândulas adrenais: só acontece se usar por um tempo longo com dose alta. Por tempo curto não ocorre. Essa atrofia pode ser letal se parar de uma vez. Deve ser feito o desmame. 30 dias, dependendo da dose, já é considerado um tempo longo. Isso é muito grave em humanos. 
Aumento da diurese e do consumo de água: polidipsia e poliúria. Se tiver efeito mineralocorticóide, vai ter oligúria, edema. 
Letargia ou excitação: pode ter surtos psicóticos. 
Polifagia: ação no centro da fome. O animal come muito. Por isso engorda.
Reduz o desenvolvimento de animais jovens: isso foi descoberto em crianças, não se trata mais asma com corticóide como antigamente. Diminui o desenvolvimento, libido, pode ficar até estéril. 
Fraqueza seguida de atrofia muscular: inibição da síntese protéica nos músculos. Não sintetiza actina e miosina.
Proteinúria e lesão glomerular: vai encontrar albumina na urina do paciente. As PG são importantes para a nutrição dos glomérulos e túbulos. Se o rim está mal nutrido, lesa.
Hipertensão arterial: só nos que tem ação de mineralocorticóide.
Aumento da gliconeogênese hepática. O que não depositar no fígado, vai para o sangue, dando hiperglicemia. É proibido o uso em diabético, a não ser que entre com insulina. Os gatos são mais suscetíveis.
Pode causar diabete mellitus pelo uso prolongado. As células pancreáticas estão lutando contra a hiperglicemia, as células morrem por estafa, por cansaço celular. O animal fica diabético. 
Rarefação óssea e fratura: semelhante à osteoporose, pois ativa os osteoclastos, aumenta a reabsorção óssea. Se for filhote: raquitismo, se for adulto: rarefação óssea.
Necrose asséptica da cabeça do fêmur: reação autoimune. O tratamento é cirúrgico. 
Dermatite atrófica: promove a atrofia das células epiteliais, essa atrofia irrita, dá dermatite. Parece alergia mas não é. Parece uma inflamação, mas é por atrofia. Dá prurido, pois os nociceptores ficam expostos. Pode dar hiperqueratose. 
Dificulta ou impede cicatrização: os fibroblastos sintetizam colágeno, como colágeno é uma proteína, os corticóides inibem a fibra colágena. É muito usado em cicatriz de cirurgia plástica, nesse caso é tópico, não fica cicatriz.
Hiperpigmentação da pele em áreas de atrito: principalmente axila e virilha. 
A maioria dos efeitos não voltam ao normal.
Catarata e/ou glaucoma, úlcera de córnea: são usados em casos de conjuntivite, deve ser usado com cuidado.
Úlcera gástrica e duodenal: se for usar por um tempo prolongando, associar com protetores gástricos, como omeprazol.
Pancreatite: é discutido, não se sabe.
Ganho de peso: tanto pela polifagia, quanto edema.
Redistribuição do tecido adiposo: o corticóide “acha” que a gordura tem que ir para o tronco. Atrofia os membros por causa da musculatura. O animal fica com tronco gordo, membros finos. Em humanos, o “cupim” aumenta, há deposição de gordura nas costas. 
Maior susceptibilidade a infecções. Mascara sinais clínicos de infecção (ausência de hiperemia na área da infecção, não há sinais da inflamação).
Neutrofilia, eosinopenia, linfopenia, monocitopenia.
Púrpura trombocitopênica: ocorre pela redução da síntese de plaquetas. Há também a púrpura autoimune, onde as plaquetas são destruídas. Aqui, diminui a síntese de púrpura.
Estado cushingóide (dose alta por longo tempo).
Redução da libido e infertilidade. Mal formação fetal (inicio da prenhez), ou aborto (final da gestação).
Hepatomegalia, hipocalemia (ação mineralocorticóide, retém sódio joga fora potássio). 
Contraindicações e precauções
Doença infecciosa. Se for infecção bacteriana, associar a antimicrobiano. Se for infecção viral, tomar cuidado, pois não temos antivirais eficientes. 
Diabete mellitus: provoca hiperglicemia, às vezes tem que usar insulina.
Paciente com doença hepática. Nefropaticacom proteinúria (induz mais proteinúria). Prenhez. Animais imaturos. Colírio em infecção. Paciente sujeito à tromboembolismo. Cardiopatia com retenção de sódio. 
Interações medicamentosas
Insulina: a dose deve ser aumentada. 
Fenobarbital e rifampicina: aceleram o metabolismo do glicocorticóide. 
Anfotericina ou diurético: intensifica a hipocalemia.
Digitálicos: deve ter redução na dose do digitálico. 
Estrogênio: aumenta efeito do corticóide.
Dose imunossupressora: reduz resposta vacinal.
Animal com miastenia gravis: é uma doença autoimuno de músculo esquelético, evitar dose alta. Miastenia gravis: doença autoimune, há fabricação de anticorpos contra os receptores nicotínicos da placa motora. Perde força muscular. Quando destrói receptores do diafragma, morre. Usa-se corticóides para essa doença, mas dose baixa, pois diminui massa muscular.
Retirada após uso prolongado
A retirada deve ser gradual. Se o paciente é de risco, tem que dosar o cortisol sanguíneo. 
Síndrome de retirada: anorexia, náusea, vômitos, perda de peso, fadiga, mialgia, artralgia, dor abdominal, letargia, hipotensão postural (o animal fica prostrado, não consegue levantar), febre e descamação da pele. Isso mata.
Condroprotetores
Tanto corticóides quanto AINES podem lesar cartilagem. Em animais atletas, geralmente usa injeção de corticóide direto na articulação. Mas isso acaba com articulação. Atualmente, para injetar direto na articulação, injeta com condroprotetores = não são antiinflamatórios, são substancias associadas aos antiinflamatórios para evitar que os antiinflamatórios lesem as articulações.
Glicosaminoglicano polissulfatado: derivado da traquéia e pulmão bovino. Previne a progressão da osteoartrite secundária. Não pode usar em pacientes com coagulopatia, e pacientes com discrasia sanguínea. 
Polissacarídeos polissulfatados: induzem a síntese de matriz cartilaginosa. Análogos sintéticos da heparina. Afinidade pelas proteínas não colagíneas da cartilagem. Inibem enzimas degenerativas da cartilagem. Usados via oral e IM. IM, pode causar hematoma local. Pode causar hemoartrose, por causa da trombocitopenia causada. 
Pentosan polissulfato: osteoartrite primária ou secundária. Cicatrização após cirurgia: reparo do ligamento cruzado cranial, fixação da patela com luxação. Controla afecções refratárias do trato urinário de gato. Controla infecção urinária recorrente em cão. Cuidados: são perigosos em animais com coagulopatia, só usar 2-3 dias após cirurgia.
Ácido hialurônico: é usado para retirar marcas de expressão, preenche rugas. Reduz o trauma na articulação, é como se fosse lubrificante. Melhora o movimento da articulação. Usados principalmente em equinos. Tem ação antiinflamatória. Usados por via IV e intra-articular. No caso de rugas é usado subcutâneo. 
Sulfato de condroitina e glicosamina: são suplementos nutracêuticos = alimentos usados na alimentação que funcionam como fármacos. Geralmente associados com vitamina C, manganês, Omega 3, etc. fornecem nutrientes essenciais para a função articular, que foram os nutrientes citados. Disponíveis em pó, cápsula de gelatina ou solução. Podem inibir enzimas proteolíticas. Efeito condroprotetor de ação lenta. É proibido em gastrite!