Gliconeogeneses e regulação

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Gliconeogênese e regulação 
Prof Dra Naiara Stefanello
O que vamos ver?
1) Gliconeogenese
2) Regulação das vias
3) Via das pentoses
Sabemos que alguns 
tecidos utilizam somente 
glicose como fonte de 
energia, por isso a 
concentração de glicose 
não pode ficar abaixo do 
nível normal de cada 
espécie.
Mais da metade da glicose 
armazenada como glicogênio 
no músculo e no fígado
O glicogênio muscular tem função principalmente energética (gerar ATP para miócitos), já o
glicogênio hepático serve para repor a glicose sanguínea, por exemplo, quando o animal
encontra-se privado de alimento (estado de jejum).
• Entretanto, a reserva de glicogênio dos animais é suficiente para abastecer o animal somente
durante um período que varia de 12 a 24 horas;
• Entre as refeições, no jejum prolongado ou em exercício vigoroso, o glicogênio esgota-se;
Gliconeogênese
Gliconeogênese
Citosol do fígado, em 
menor quantidade no 
córtex renal e nas células 
epiteliais que revestem o 
intestino delgado.
Quando ocorre: Período 
entre refeições, jejum 
prolongado ou em 
exercício vigoroso.
Principais fontes
Aminoácidos glicogênicos
A GLICONEOGÊNESE 
NÃO É A SIMPLES 
REVERSÃO DA 
GLICÓLISE
R
eaçõ
es
q
u
e n
ão
estão
p
resen
ts n
a
glico
n
eo
gên
ese.
 A via parte do piruvato a PEP
passa por oxalacetato,
intermediário do CK.
 Qualquer composto que
possa ser convertido a
Oxalacetato pode,
consequentemente, servir
como material inicial para a
gliconeogênese.
 Isso inclui os aminoácidos,
como por exemplo a alanina
e o aspartato que podem ser
convertidos em piruvato e
oxalacetato.
Aa 
glicogênicos
Quando o piruvato ou alanina
são precursores glicogênicos;
 Quando o lactato é o precursor
glicogênio;
1º Reação de contorno da Gliconeogênese
Há duas rotas que levam a conversão do piruvato à PEP
Quando o piruvato ou alanina são
precursores glicogênicos
Quando o piruvato for gerado no citosol, o mesmo deve ser transportado para a
mitocôndria.
ou
Pode ser gerado dentro da mitocôndria:
A alanina pode sofrer transaminação gerando uma molécula de piruvato dentro na
mitocôndria
Alanina
GlutamatoPiruvato
α- Cetoglutarato
ALT
Na 
mitocôndria
Alanina Piruvato
A biotina é que faz a 
transferência dos grupos 
C=O.
Problema: A memnbrana da 
mitocôndria não consegue 
transportar para o citosol o 
OAO.
O que fazer?
Sistema lançadeiras Malato-Aspartato
OAA é reduzido a MALATO pela enzima malato desidrogenase mitocondrial
OAA + NADH + H+ Malato + NAD+
O MALATO deixa a mitocôndria por um transportador específico:
LANÇADEIRA MALATO-ASPARTATO
No citosol o malato é reoxidado a OAA com a produção de NADH citosólico;
Malato + NAD+ OAA +NADH + H+
No citosol o OAA é convertido em Fosfoenolpiruvato pela Fosfoenolpiruvato-carboxicinase.
OAO está no 
citosol agora
Dois grupos fosfato de alta 
energia (um do ATP e um do 
GTP), cada um rendendo 
em torno de 50 kJ/mol em 
condições celulares, devem 
ser gastos para fosforilar uma 
molécula de piruvato a PEP. 
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MITOCÔNDRIA CITOSOL
Lançadeira malato-aspartato
PIRUVATO 
CARBOXILASE
PEP 
CARBOXICINASE
PRIMEIRO 
DESVIO!!
PiruvatoBicarbonato
Oxaloacetato
Oxaloacetato
Fosfoenolpiruvato
Quando o LACTATO é o 
precursor.
Direto como PEP
2º Reação de contorno da Gliconeogênese
A conversão da frutose 1,6-bifosfato a frutose 6-fosfato;
A enzima frutose 1,6-bifosfatase (FBPase1) promove a hidrólise
irreversível de fosfato no C-1.
3º Reação de contorno da Gliconeogênese
A conversão da glicose 6-fosfato em glicose livre;
Reação catalisada pela Glicose 6-fosfatase que faz a 
hidrólise simples de uma ligação éster fosfato
Essa enzima é encontrada SOMENTE no RE do 
hepatócitos, de células epiteliais do intestino 
delgado. Somente esses tecidos podem 
fornecer Gli para o sangue.
Somente o fígado e o rim são capazes de realizar gliconeogênese
porque somente estes órgãos possuem a enzima glicose-6-fosfatase;
• Fígado 90% da gliconeogênese
• Rim 10% da gliconeogênese
Resumo
OXIDAÇÃO DA GLICOSE PELA VIA 
DAS PENTOSES- FOSFATO
Outros destinos para a Gli-6-fosfato
A glicose pode ser oxidada pela via das pentoses fosfato no citosol das células
Nesta via, o NADP+ é o receptor de elétrons, gerando o NADPH (utilizado para reações
biossintéticas ou para contrapor os efeitos deletérios dos radicais de O2).
Células que se dividem rapidamente utilizam a pentose ribose 5-fosfato para síntese de RNA,
DNA e coenzimas como o ATP, NADH, FADH2 e Coenzima A.
As células que se 
dividem rapidamente, 
como
aquelas da medula 
óssea, da pele e da 
mucosa intestinal,
assim como aquelas de 
tumores, utilizam a 
pentose ribose-5-
fosfato para fazer RNA, 
DNA e coenzimas como 
ATP,
NADH, FADH2 e 
coenzima A. 
Em outros tecidos, 
o produto 
essencial da via 
das
pentoses-fosfato 
não é pentose, 
mas o doador de 
elétrons
NADPH, 
necessário para as 
reduções 
biossintéticas ou 
para
contrapor os 
efeitos deletérios 
dos radicais de 
oxigênio .
Fase oxidativa: produz pentoses 
fosfato e NADPH
Equação global
O resultado líquido é a produção de NADPH, agente 
redutor para as reações biossintéticas, e ribose-5-
fosfato, precursor para a síntese de nucleotídeos.
Fase não-oxidativa: recicla as pentoses 
fosfato a gli-6-Pi
Primeiro a ribose-5-fosfato é epimerizada a 
xilulose 5-fosfato pela enzima ribose 5-epimerase
Tecidos que 
só querem 
NADPH
Produtos importantes
A Glicose-6-fosfato é repartida entre a 
glicólise e a via das pentoses 6- fosfato
A entrada da Glicose-6-fosfato na glicólise ou na via das pentoses 6- fosfato 
depende das necessidades momentâneas da célula e da concentração de 
NADP+ no citosol.
Mais [NADPH]; baixa [NADP+];
Inibição da G6PD;
Via glicolítica
Menos [NADP+];
Estímulo da G6PD;
Via das pentoses 6- fosfato
Princípios da regulação metabólica
A quantidade de enzima e sua atividade catalítica pode ser regulada por:
• Concentração de substrato (glicose glicólise)
• Produto da via (ATP glicólise)
• Metabólito chave ou cofator (NADH) que indicam o estado metabólico da célula
• Segundos mensageiros como AMP cíclico e Ca2+ que são gerados
intracelularmente em resposta a sinais extracelulares.
• Hormônios
REGULAÇÃO COORDENADA DA GLICÓLISE E
GLICONEOGÊNESE
GliconeogêneseGlicólise
Fornecer glicose para 
ser exportada para 
outros tecidos
Degradação da glicose 
para fornecer energia
Vias Opostas 
3 reações IRREVERSÍVEIS = ∆G’ grande e negativo = devem ser 
contornadas
7 reações são reversíveis = utilizam as mesmas enzimas
Pontos de regulação
1ª
3ª
8ª
10ª
Se ambas estivessem ocorrendo juntas haveria 
um CICLO FÚTIL com desperdício de energia
REGULAÇÃO DOS PONTOS CHAVES
HEXOQUINASE
Reação catalisada pela Hexocinase do músculo e fígado na glicólise 
ou reação catalisada pela glicose 6- fosfatase na gliconeogênese
A hexocinase possui 4 isoenzimas designadas I-IV, codificadas 
por genes diferentes.
HEXOCINASE IV/GLICOCINASE (FIGADO): MANTEM A 
HOMEOSTASE DA GLICOSE NO SANGUE
Km e afinidade pela glicose (permite a sua regulação direta pelo nível de
glicose sanguínea).
A [glicose] atinge metade da saturação em 10mM;
Não é inibida pela glicose 6-fosfato;
Esta sujeita à interação reversível com uma proteína reguladora especifica do
fígado;
É regulada pela [ATP/AMP] e por transcrição gênica
A [GLI] no sangue é 
de 5,5mM
Hexoquinase I:
Km (0,1mM)
Afinidade para o substrato (glicose)
Glicocinase:
Km alto (10mM)
Afinidadepara a glicose
Regulação direta pelo nível 
de glicose no sangue
Regulação da Hexocinase IV por interação
reversível com uma proteína reguladora
especifica do fígado
Alimentado: a glicose faz com que a
hexocinase IV se desligue da
proteína reguladora
Jejum: a frutose 6-fosfato aciona a
inibição da hexocinase IV pela
proteína reguladora
Não 
ativa
GLICOSE-6-FOSFATASE
Ativada pela:
de glicose sanguínea
de insulina
de glucagon
de AMP
PFK-1 E FBPase-1
A reação catalisada pela PFK-1 é a etapa que 
compromete a glicose para a glicólise.
-
+
[ ] ATP – se liga ao sítio alostérico da
enzima e reduzir a sua afinidade pelo
substrato, a frutose 6-fosfato;
[ ] Citrato – aumenta o efeito inibidor
do ATP sobre a PFK-1
ADP e AMP
Regulação reciproca
Regulação da FBPase - 1
Frutose 2,6 bifosfato
diminui a afinidade da
FBPase-1 pela frutose
1,6 bifosfato
Regulação da PFK-1
Excesso de ATP e
citrato é sinal de
suprimento abundante
de energia, logo NÃO
é necessário oxidar
glicose.
Frutose-2,6-bifosfato (F26BP)
Frutose-2,6-bifosfato (F26BP) é
o mais importante regulador da
PFK-1 ATIVANDO fortemente a
enzima e INIBINDO FBPase-1.
Aumenta a 
velocidade da 
glicólise
Diminui a 
velocidade da 
gliconeogênese
F2,6-bifosfato aumenta 
a afinidade da PFK-1 
pela frutose 6-fosfato
F2,6-bifosfato diminui 
a afinidade da FBPase-
1 pela frutose 1,6 
bifosfato
NO FIGADO
Frutose-2,6-bifosfato (F26BP)
DEPENDENDO DAS 
NECESSIDADES DA 
CÉLULA
Formada pela fosforilação da 
frutose 6-fosfato, catalisada 
pela PFK-2 e hidrolisada pela 
frutose 2,6-bifosfatase.
Piruvato cinase e PEP-carboxicinase
Regulação da Piruvato Cinase na glicólise ou 
piruvato carboxicinase na gliconeogênese
Piruvato cinase
-
+
[ATP]
Acetil-CoA
Ácidos graxos de cadeia longa
[ ] glucagon – quando o glucagon diminui uma proteína fosfatase
(PP) desfosforila a piruvato cinase, ativando-a
Frutose1,6-bifosfato
Sinais de suprimento
de energia
Piruvato cinase
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Forma L (fígado):
Esta sujeita a regulação por fosforilação.
Forma M (músculo):
Não é afetada por mecanismo de fosforilação.
Adrenalina no 
músculo
Estimula a síntese de AMPc que ativa a 
degradação do glicogênio e a glicólise e fornece 
combustível necessário para resposta de “luta ou 
fuga” 
Glucagon no 
fígado
Estimula a síntese de AMPc que fosforila a
isoenzima L inativando-a
Reduz a oxidação da glicose no fígado poupando-
a para exportá-la para o cérebro e outros órgãos
Piruvato Carboxilase
Piruvato
Acetil-CoA
Piruvato desidrogenase
Oxaloacetato
Piruvato
carboxilase
PEP 
carboxiquinase
GLICONEOGÊNESE
Ácidos graxos
Os ácidos graxos estão
sendo fonte de energia.
Então, não precisa da
oxidação da glicose
Resumo
Dúvidas
Questões
1) Entre o seu jantar e o café da manhã, sua glicose sanguínea 
diminui e seu fígado torna-se um produtor de glicose em vez de 
consumidor. Descreva a base hormonal para essa troca, e explique 
como a mudança hormonal desencadeia a produção de glicose 
pelo fígado.
2) Quando ocorre gliconeogênese e glicólise?
3) Explique as principais diferenças entre a Hexocinase I e a 
glicocinase?
4) Explique a regulação simultânea da PFK-1 e da FBPase-1.
5) O que controla para que a célula não faça ciclo fútil?
Questões
7) Explique o gráfico ao lado
8) Quais são os três desvios da gliconeogênese. Porque eles 
existem?
9)Quais são os produtos da oxidação da glicose pela via 
das pentoses-fosfato? O que determina se essa oxidação 
vai ser oxidativa ou não oxidativa?
10) Quais são os substratos para a gliconeogênese?