AULA GENÉTICA DO CÂNCER

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GENÉTICA DO CÂNCER 
Profª. MsC. Mariceli Baia Leão Barros 
 
maricelibaia@gmail.com 
mari.baia@hotmail.com 
FACULDADE INTEGRADA BRASIL AMAZÔNIA 
SAÚDE INTEGRADA 
O QUE É CÂNCER? 
O câncer representa um conjunto de mais de cem doenças que têm em comum 
o crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos, podendo 
espalhar-se para outras regiões do corpo (INCA, 2005). 
 O termo câncer é utilizado como sinônimo de neoplasias malignas, que se 
caracterizam pelo crescimento anormal e descontrolado das células 
Neo = novo 
 
Plasia = formação 
Crescimento novo, celular ou tecidual 
O QUE É CÂNCER? 
 
 Celular: 
• Proliferação celular excessiva 
• Crescimento desordenado 
• Infiltração tecidual 
 
 
 
 
 
 Molecular: 
• Desenvolvimento em múltiplos passos (multistep) 
• Desorganização gênica (genética e epigenética) 
Apresenta alterações em dois níveis: 
O QUE É CÂNCER? 
TODOS OS TIPOS DE TUMORES TEM ORIGEM 
GENÉTICA 
 95% TEM CAUSAS ADQUIRIDAS 
DO MEIO AMBIENTE E HÁBITOS 
PESSOAIS 
 5% DOS CÂNCERES SÃO 
HEREDITÁRIOS 
ASPECTOS MOLECULARES 
O câncer é uma doença associada a uma variedade de anormalidades 
genéticas que incluem mutações de ponto, deleções, inserções, 
amplificações e translocações como sendo as responsáveis pela 
ativação de oncogenes ou inativação de genes supressores de tumor. 
O câncer é uma doença genética visto que o fenótipo maligno resulta de 
uma alteração genética que é transmitida para suas células-filhas 
Weinberg, 2007 
COMO SURGE O CÂNCER 
O CICLO CELULAR 
CAMINHOS DA 
CÉLULA DURANTE A 
DIVISÃO CELULRA 
BASE GENÉTICA DO CÂNCER 
Mutações gênicas 
Desregulaçã
o do ciclo 
celular Proliferação 
celular 
descontrolada 
 Câncer 
- Oncogenes 
- Genes supressores 
de tumor 
- Genes de reparo do 
DNA 
OS GENES QUE CONTROLAM O CICLO CELULAR 
Proto-oncogenes 
Genes supressores de 
tumor 
Genes 
Supressores 
Proto-
oncogenes 
Proto-Oncogenes 
 
 
Ativação 
Genes Supressores 
de Tumor 
 
Inativação 
CÂNCER 
OS GENES QUE CONTROLAM O CICLO CELULAR 
Proto-oncogene 
• Promovem a proliferação ou inibem a morte celular 
• Progressão ordenada do ciclo celular 
• Divisão e diferenciação celular 
• Caráter dominante 
• Ganho de Função  ONCOGENE 
Supressor 
Tumoral 
• Inibem a proliferação celular 
• Promovem a morte celular 
• Reparo ou apoptose 
• Caráter recessivo 
• Perda de Função 
OS GENES QUE CONTROLAM O CICLO CELULAR 
PROTO-ONCOGENES  ONCOGENES 
 
Proto-oncogene: genes promotores do crescimento e 
diferenciação celulares  contraparte normal de um 
oncogene (sem mutação). 
 
 
 
 
 Mutação Dominante  Ganho de função 
 
Oncogene: genes mutados cuja expressão alterada 
estimula a proliferação celular de forma anormal. 
 
FUNÇÕES DOS PRODUTOS DOS ONCOGENES 
componentes da maquinaria que coordenam o ciclo celular: 
estimulam a proliferação celular: 
 fatores de crescimento 
 receptores 
 transdutores de sinais 
 fatores de transcrição 
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DOS ONCOGENES 
 Mutação de Ponto: proteína 
estrutural e funcionalmente 
aberrante. 
 
 Aberrações Cromossômicas 
(Rearranjos 
 Cromossômicos): 
proteína quimérica ou 
 expressão elevada. 
 
 Amplificação Gênica: super 
expressão de proteína 
estruturalmente normal 
 
 Inserção de DNA viral: 
inserção de oncogenes-virais 
AÇÃO DOS ONCOGENES 
PROTEÍNA 
CITOPLASMÁTICA 
DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
(ras, abl, src) 
RECEPTOR 
FATOR DE 
CRESCIMENTO 
PROTEÍNAS 
 NUCLEARES 
(myc) 
 
 
GENES DE 
FATOR DE 
CRESCIMENTO 
 ONCOGENES 
Fatores de crescimento 
HST Câncer de estômago 11q13 
SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12 
Receptores de fator de crescimento 
RET Neoplasia endócrina múltipla 10q 
Erb-A Leucemia promielocítica 17q11 
Proteínas de transdução de sinal 
H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15 
K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12 
Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide aguda 9q34 
Fatores de transcrição 
N-myc Neuroblastoma, carcinoma pulmonar 2p24 
MYB Melanoma maligno; linfoma; leucemia 6q22 
Fos osteossarcoma 14q24 
 GENES SUPRESSORES TUMORAIS 
• Genes supressores de tumor participam de diversas funções na célula: 
 -Regulação do Ciclo Celular; 
 -Apoptose; 
 -Integridade genômica e reparo de DNA; 
 -Adesão celular (inibidores de metástase) 
• Podem ser divididos em dois grupos: 
 Caretakers e Gatekeepers 
 GENES SUPRESSORES TUMORAIS 
 Genes que controlam o Ciclo Celular 
 TP53 
 
Conhecido como o “guardião do genoma” 
 GENES SUPRESSORES TUMORAIS 
•TP53 : (17p13) segundo principal gene supressor de tumor descoberto 
•Mutado em ~ 50 % dos tumores humanos 
Mutagênese aumentada: 
quando a célula perde TP53 
ela também perde o controle 
do ciclo celular que é 
necessário para reparo do 
DNA lesado  aumento de 
células com mutações 
 
Perda da apoptose: 
importante ativador da morte 
celular programada  
muitas células falham em 
entrar em apoptose em 
resposta a lesões no DNA. 
 
 GENES SUPRESSORES TUMORAIS 
célula normal 
lesão do DNA Bloqueio em G1 
APOPTOSE 
REPARO DO DNA p53 p53 
Ativação da transcrição 
 QUANTAS ALTERAÇÕES SÃO NECESSÁRIAS? 
 SUPRESSORES TUMORAIS 
Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico 
 RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, 
mama, esôfago, pulmão, 
osteossarcoma 
APC 5q21 Polipose adenomatosa 
familiar 
Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e 
estômago 
NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma 
NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma 
p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, 
esôfago, fígado, pulmão, ovário, 
cérebro, lifomas e leucemias, 
osteossarcoma 
VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal 
WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms 
p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, 
carcinoma de bexiga, mama, rins, 
pulmão, ovário, sarcomas 
MLH1 
 
MSH2 hMSH2 hMSH1 
 GENES DE REPARO DO DNA 
 instabilidade genômica 
 mutações podem afetar as vias de regulação do crescimento e 
diferenciação celular 
 susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz 
ultravioleta e certos agentes químicos. 
CÂNCER HEREDITÁRIO 
 Polipose adenomatosa do cólon (FAP): APC (5q21) 
 Câncer hereditário cólon não-poliposo (HNPCC): MSH2, 
MLH1 (2p16, 3p21) 
 Câncer de mama e ovário: BRCA1 (17q21) 
 Câncer de mama de início precoce: BRCA2 (13q12) 
 Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 (17p13) 
 Retinoblastoma: RB1 (13q14) 
 Ataxia telangiectasia: ATM (11q22) 
 Tumor de Wilms: tumor renal – WT1 (11p13) 
 
•Mutação da linhagem germinativa 
•5-10% tumores sólidos 
•Tumores múltiplos e bilaterais 
•Início precoce 
CÂNCER DE MAMA 
 20% mulheres até 50 anos e ~10% até 80 anos 
 Prevalência (EUA): 180.000 casos novos/ano e 46.000 óbitos/ano 
 5-10% - forma hereditária da doença 
 Início precoce (pré-menopausa) e bilateral 
 Associado a risco elevado de câncer de ovário 
 metade: mutações em BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12-13) 
 BRCA1 e BRCA2 –proteínas nucleares 
 abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras duplas 
(reparo recombinacional) 
 BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer de mama 
ou ovário 
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA 
Por hoje….. 
FACULDADEINTEGRADA BRASIL AMAZÔNIA 
SAÚDE INTEGRADA 
maricelibaia@gmail.com 
mari.baia@hotmail.com