Neoplasia II

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PATOGÊNESE DO CÂNCER 
Alterações moleculares em neoplasias 
 
CONCEITO DE 
NEOPLASIA 
■ Segundo EVANS, 1993 * 
“os cânceres são consequências de 
alterações genéticas e epigenéticas 
envolvendo uma variedade de genes que são 
fundamentais para os processos de 
crescimento e diferenciação celulares, e para 
a remoção celular programada”. 
*EVANS H.J. Molecular genetic aspects of human cancers: the 1993 Frank 
Rose Lecture. British J.Cancer 68: 1051-1060, 1993. 
Existem 4 (ou mais) categorias de genes 
envolvidos no câncer: 
■ Oncogenes que ativam o ciclo celular 
■ Tumor suppressor genes que normalmente põem “freios” 
na divisão celular. Quando esses genes estão mutados, a 
célula perde a capacidade de diminuir e manter a 
coordenação do crescimento e proliferação celular. 
■ DNA repair genes ajudam a manter o DNA e os 
cromossomos intactos, particularmente quando algum 
tipo de êrro ocorre ao acaso; uma mutação nesse tipo de 
gene permite que êrros se acumulem, aumentando a 
probabilidade de ocorrer um câncer. 
■ Genes that control apoptosis. Há genes que quando 
expressos inibem a apoptose ( bcl2). Este tipo de gene 
pode ser encontrado expresso em células neoplásicas. 
Proto-oncogenes - 
histórico 
■ 1911: Rous sarcoma virus 
■ 1970: v-onc identified in RSV 
■ 1976: Homologous avian c-onc 
■ 1989: Oncogene hypothesis 
Proto-
oncogenes 
• Funções: os proto-oncogenes 
normalmente codificam para: 
– Fatores de crescimento 
– Receptores de fatores de crescimento 
– Elementos das vias de transdução de 
sinal 
– Fatores nucleares 
Proto-
oncogenes 
São transformados em oncogenes(ativados), 
de forma permanente por 
 
• Mutações pontuais 
• translocações 
• Amplificações (ex. c-erb-b2). 
Mastocitoma – mutação 
em c-kit – torna este 
oncogene com atividade 
de tirosina kinase 
sempre ativo. 
C-kit= receptor para 
stem cell factor 
Aspectos 
moleculares 
■ Expressão de c-kit 
■ Mutações em c-kit em mastocitomas 
■ Estimula o crescimento dos mastócitos com ligante 
para SCF (stem cell factor) 
■ Grau III > Grau I 
■ > Mutações em Grau III ou metástases; mutações 
causam fosforilação constitutiva do receptor KIT 
independentemente de SCF. 
Riva F, Brizzola S, Stefanel lo D, Crema S, Tur in L. A s tudy of 
muta t ions in the c -k i t gene of 32 dogs w i t h mas tocytoma. J Ve t 
Diagn Invest . 2005 Jul;17(4):385-8. 
C-
kit 
■ The c-Kit gene encodes a 145 kDa 
transmembrane member of the receptor 
tyrosine kinase subclass III family. The c-kit 
gene product is expressed by haematopoietic 
progenitor cells, mast cells germ cells, and 
some human tumours. 
Genes Suppressores de 
Tumor 
Genes Suppressores de 
Tumor 
– Os genes suppressores de tumor normalmente 
funcionam inhibindo ou “freando" o crescimento 
celular; portanto eles impedem o 
desenvolvimento de tumores. Mutações em 
genes suppressores de tumor fazem com que a 
célula ignore um ou mais componentes 
inibitórios, removendo os freios do ciclo celular e 
resultando em uma taxa elevada de crescimento 
descontrolado- cancer. 
■ Os produtos dos genes suppressores de 
tumores podem atuar em qualquer parte 
da célula: na superfície, no citoplasma e no 
núcleo. 
Genes Suppressores de 
Tumor 
■ Codificam para: 
– Fatores inibidores do crescimento celular 
– Moléculas que regulam a transdução de sinais 
– Moléculas que regulam a transcrição nuclear e o 
ciclo celular ( p53, Rb) 
– Moléculas que controlam a adesão e a 
comunicação celular 
Genes Suppressores de 
Tumor 
Exemplos de Genes 
Suppressores 
de Tumor 
 APC 
 BRCA1 
 BRCA2 
 CDH1 
 CDKN1C 
 CDKN2A 
 CYLD 
 EP300 
 EXT1 
EXT2 
Adenomatous polyposis of the colon gene 
Familial breast/ovarian cancer gene 1 
Familial breast/ovarian cancer gene 2 
Cadherin 1 (epithelial cadherin or E-cadherin) gene 
Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (p57) gene 
Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (p16) gene 
Familial cylindromatosis gene 
E1A-binding protein (p300) gene 
Multiple exostosis type 1 gene 
Multiple exostosis type 2 gene 
 MADH4 Homolog of Drosophila mothers against decapentaplegic 4 
gene 
 MEN1 
 MLH1 
 MSH2 
Multiple endocrine neoplasia type 1 gene 
Homolog of E. coli MutL gene 
Homolog of E. coli MutS 2 gene Also called HNPCC 
(hereditary non-polyposis colorectal cancer) or HNPCC1 
 NF1 Neurofibromatosis type 1 gene 
 NF2 Neurofibromatosis type 2 gene 
 PRKAR1A 
 PTCH 
Protein kinase A type 1, alpha, regulatory subunit gene 
Homolog of Drosophila patched gene Involved with some 
basal cell carcinomas and medulloblastomas and rhabdomyosarcoma 
 PTEN Phosphatase and tensin homolog gene Involved with some 
hamartomas, gliomas, and prostate and endometrial cancers 
 RB1 Retinoblastoma gene 
 SDHD Succinate dehydrogenase cytochrome B small subunit 
gene - Familial paraganglioma 
 SMARCB1 Swi/Snf5 matrix-associated actin-dependent regulator of 
chromatin gene 
 STK11 Serine/threonine kinase 11 gene 
 TP53 Tumor suppressor p53 gene Inheritance of p53 mutations 
through the germ line is associated with Li-Fraumeni syndrome Involved 
in a wide variety of tumors .Inactive or lost in more than 50% of 
cancerous cells Codes for the cytoplasmic p53 protein that regulates cell 
division and can induce cells to kill themselves (apoptosis) 
 TSC1 
 TSC2 
Tuberous sclerosis type 1 gene 
Tuberous sclerosis type 2 gene 
 VHL von Hipple-Lindau syndrome gene 
WT1 Wilms tumor 1 gene Involved in Wilms tumor of the kidneys 
(nephroblastoma) 
Genes que controlam a 
apoptose 
■ Bcl-2 - GENE ANTI-APOPTÓTICO 
■ ativado por uma translocação 18;14. 
■ quando sua expressão é aumentada, impede 
que linfócitos entrem em apoptose, e permite 
que eles atuem por períodos prolongados. 
■ detectados em mais de 80% dos linfomas do 
tipo B, denominados linfomas foliculares. 
■ Outros: bcl-x, bax, bag, bad. 
Genes que codificam para 
enzimas de reparo do DNA 
•Indivíduos que possuem deficiência de enzimas de reparo do 
DNA (xeroderma pigmentoso) possuem maior predisposição 
a neoplasias cutâneas porque não fazem o reparo do DNA . 
•Deficiência hereditária de 2 genes de reparo do DNA: MSH2 
e MLH1 - proteínas produtos destes genes fazem o reparo do 
DNA lesado. Inativação destes genes está relacionada com o 
acúmulo de mutações em outros genes. 
Metilação do 
DNA 
Mechanism of DNA methylation. 
5-Methylcytosine is 
produced by the action of the 
DNA methyltransferases (DNMT 1, 3a or 3b), 
which catalyse the transfer of a 
methyl group (CH3) from 
S-adenosylmethionine (SAM) to the 
carbon-5 position of cytosine 
Metilação do 
DNA 
■ 5-metil-citosina - está envolvida no contrôle 
da expressão gênica: 
– Genes hipometilados são genes que estão 
sendo expressos. 
– Genes hipermetilados são genes SILENCIOSOS, 
ou que não estão sendo expressos. 
Metilação do 
DNA ■ 5-metil-citosina - 
■ É UM LOCAL FREQUENTE DE 
OCORRÊNCIA DE MUTAÇÕES C-T 
■ No câncer: 
– Pode haver hipometilação do DNA, que poderia 
estar relacionada com o aumento da expressão 
de vários genes, inclusive proto-oncogenes, e 
genes envolvidos com a proliferação celular. 
– Pode haver sítios de hipermetilação do DNA, que 
silenciariam genes supressores de tumor. 
TELOMERASE 
■ Senescência replicativa – ocorre em células 
normais. 
■ A cada divisão celular há o encurtamento dos 
telômeros – quando atinge um comprimento 
determinado, há a ativação de p53 – 
apoptose. 
TELOMERASE 
■ Células germinativas – possuem a enzima 
telomerase, que impede o encurtamento dos 
telômeros. 
■ Na maior parte das células normais a telomerase 
está inativa 
■ As células neoplásicas podem reativar a 
telomerase para se manter dividindo-se 
infinitamente. 
■ Ex. Células HeLa, e outras linhagens. 
■ ENTÃO – A MANUTENÇÃO DA ATIVIDADEDA 
TELOMERASE E DO COMPRIMENTO DOS 
TELÔMEROS SÕ ESSENCIAIS PARA A 
MANUTENÇÃO DA ATIVIDADE DE 
PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS. 
Herceptina 
® 
■ Herceptina – son ANTICUERPOS producidos por 
Roche para tratamiento de neoplasias de la mama 
positivas para C-erbB-2 (HER2-neu) en humanos. 
■ Colaboración Roche y Dako 
■ (Hercep-test®) - Detección de receptores para c- 
erbB-2 en la neoplasia mamaria por imuno- 
histoquimica 
■ c-erbB-2 – ONCOGENE – receptor de factor de 
crescimiento epidermico. 
HER2 overexpression 
Herceptin
a 
■ 2 estudos em neoplasias mamarias de cadelas: 
Martin de las Mulas J, Ordas J, Millan Y, Fernandes-Soria V, Ramon y 
Cajal S. Oncogene Her-2 in canine mammary gland carcinomas: an 
immunohistochemical and chromogenic in situ hibridization study. 
Breast Cancer Res Treat 80(3): 363-7, 2003 
 
Dutra AP, Granja NV, Schmitt FC, Cassli GD C-erbB-2 expression 
and nuclar pleomorphism in canine mammray tumors. Braz. J. Med. 
Biol. Res. 37(11) 1637-81, 2004. 
 
Mais estudos são necessários! 
Biologia do crescimento neoplásico 
DISSEMINAÇÃO DAS NEOPLASIAS 
E SEUS MECANISMOS 
Biologia do crescimento 
neoplásico 
■ Após a transformação neoplásica, as células 
iniciam seu crescimento dentro do tecido. 
■ Se não receberem suprimento sanguíneo, as 
células neoplásicas têm crescimento limitado. 
■ Liberação de fatores angiogênicos - VEGF , FGF. 
■ Células tronco mesenquimais da medula óssea 
também podem gerar vasos sanguíneos na massa 
tumoral. 
Metástases 
■ Metástases são focos secundários de lesões 
neoplásicas, „ a distância do neoplasma 
primitivo. 
■ São características dos neoplasmas 
malignos. 
■ Em geral são as responsáveis pela morte 
dos indivíduos portadores de neoplasmas 
malignos. 
Vias de disseminação das 
neoplasias 
■ Transplante de células - ex.TVT 
Vias de disseminação das 
neoplasias 
 
 Transplante de células - ex.TVT 
 Implante de células - ex. carcinomatose 
peritoneal ou pleural 
Vias de disseminação das 
neoplasias 
 
 Transplante de células - ex.TVT 
 Implante de células - ex. carcinomatose 
peritoneal ou pleural 
 Via hematógena - sarcomas 
Vias de disseminação das 
neoplasias 
 
 Transplante de células - ex.TVT 
 Implante de células - ex. carcinomatose 
peritoneal ou pleural 
 Via hematógena - sarcomas 
 Via linfática - carcinomas 
Seed and Soil" Principle 
■ Celulas tumorais têm preferências por 
determinados órgãos. 
Controle das 
metastases 
■ Ressecção dos tumores com margens 
amplas. 
 
■ Uso de antineoplásicos após a cirurgia de 
retirada dos tumores. 
■ Nos tumores hemolinfóides, os 
antineoplásicos são usados para impedir a 
invasao e a disseminação. 
HISTOPATOLÓGICO 
!!!!! 
■ Importante para diagnosticar ´se é uma 
neoplasia e seu tipo histológico. 
■ O tipo histológico da neoplasia pode estar 
relacionado a seu prognóstico. 
■ Também deve-se aplicar a classificação 
TNM, segundo a Organização Mundial da 
Saúde. 
Efeitos do tumor sobre o 
hospedeiro 
Efeitos do tumor sobre o 
hospedeiro 
■ Caquexia - TNF alfa 
■ Síndromes paraneoplásicas 
– hipercalcemia 
– hipercoagulabilidade do sangue 
– prurido (mastocitoma) 
– feminização de machos etc 
Respostas do hospedeiro ao 
tumor 
IMUNIDADE DOS TUMORES 
Vigilância imunológica 
■ Maior frequência de cânceres em pacientes 
imunodeprimidos. 
■ Os tumores apresentam mecanismos de 
escape para crescer: 
– os subclones mais imunogênicos são eliminados 
– Falta de antígenos de superfície 
– perda ou redução de antigenos de 
histocompatibilidade (MHC) 
– muitos agentes cancerígenos causam também 
imunodepressão – produção de proteínas imuno- 
supressoras – TGF – beta. 
Mecanismos imunológicos 
antineoplásicos 
■ Linfócitos T citotóxicos 
■ Células natural killer 
■ macrófagos ativados 
■ mecanismos humorais 
 
■ VACINAS CONTRA O CÂNCER 
Vacinas de células 
dendríticas 
■ Para melanomas de cavalos e de cães 
 
■ Extração de células dendríticas do sangue 
 
■ Cultivo 
 
■ Exposição ao antígeno tumoral 
 
■ Re-injeção no paciente 
Fatores 
prognósticos 
■ Podem ser verificados diversos, por meio de 
imuno-histoquímica. 
– Indice de proliferação celular; 
– Expressão de p53 alterada; 
– Marcação de e-caderina 
– Expressão de receptores de estrógeno e de 
progesterona.