Mediadores Químicos da Inflamação (PATOLOGIA 5)

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Mediadores Químicos da Inflamação
Mediadores Químicos da Inflamação
Mediadores Químicos
Origem em células ou do plasma;
No Plasma – formas precursoras (ativação – atividade proteolítica);
Nas células – presentes em grânulos intra-celulares ou são sintetizados em resposta a um estímulo.
Fontes celulares:
Plaquetas, Neutrófilos, Monócitos/Macrófagos e Mastócitos, Endotélio, Fibroblastos e Músculo Liso e a maioria dos epitélios.
Mediadores Químicos
Atividade biológica – ligando-se a receptores específicos nas célula-alvo, ou com atividade enzimática direta ou medeiam uma lesão oxidativa.
Um mediador químico pode estimular a liberação de mediadores pelas próprias células-alvo (amplificação ou neutralização).
Vida curta (decompõem rapidamente ou são inativados)
A maior parte dos mediadores tem o potencial de causar efeitos nocivos.
Aminas Vasoativas
Histamina:
Amplamente distribuída nos tecidos (mastócito – em TC ao lado dos vasos); Basófilos e plaquetas;
Liberada por estímulos:
Lesão física (traumatismo, frio ou calor);
Reações imunes;
Fragmentos do complemento – anafilatoxinas (C3a e C5a);
Proteínas de liberação de histamina dos leucócitos;
Neuropeptídeos – substância P
Citocinas
Serotonina (5-hidroxitriptamina):
Ações semelhantes às da histamina;
Presente nas plaquetas e células enterocromafins;
Liberada após agregação plaquetária no TC, ADP, trombina e complexo antígeno-anticorpo;
FAP – fator ativador plaquetário (mastócitos) – promove agregação plaquetária;
Proteases Plasmáticas
Sistema Complemento
Sistema de Cininas
Sistema da Coagulação
Sistema Complemento
Compreende 20 proteínas plasmáticas
Defesa contra agentes microbianos – lise;
Amplificam a resposta inflamatória.
Lise celular pelo MAC (C5 a C9);
Fenômenos vasculares C3a, C5a e C4a – anafilatoxinas), aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodila-tação; C5a – ativa AA (ácido araquidônico – neutrófilos e monócitos)
Aderência, quimiotaxia e ativação dos leucócitos (C5a – quimiotática para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos), intensifica a aderência leucocitária ao endotélio (aumento da atividade de integrinas);
Fagocitose
Via Clássica
Clivagem de C3;
Ativação - Fixação de C1 a anticorpos.
Via Alternativa
Clivagem de C3;
Ativação - Superfícies microbianas, imunoglobulinas agregadas, polissacarídios complexos, veneno de naja asiática, etc.
Participação de um conjunto distinto de componentes séricos chamados de sistema da properdina (properdina P, fatores B e D).
Colectinas – ligam-se sobre proteínas de bactérias e vírus e ativam complemento via Clássica.
Mecanismos reguladores;
Regulação da C2 e C5-convertase – DAF (fator acelerador da decomposição) ou clivagem proteolítica de C3b (fator I)
Ligação de componentes ativos do complemento – C1INH – inibidor de C1; 
CD 59 – inibidor da membrana da lise reativa (inibe a formação do MAC).
Sistema de Cininas
Gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas denominadas cininogênio, pela ação de proteases específicas (calicreína);
Resulta na liberação de Bradicinina – Aumenta a permeabilidade vascular, contração do músculo liso, vasodilatação e Dor. Efeitos semelhantes ao da Histamina. Ação curta – inativada pela cininase.
Inicia pela ativação do Fator de Hageman ( Fator XII);
Calicreína – Ativador potente do fator de Hageman – amplificação autocatalítica, tem atividade quimiotática e converte C5 em C5a.
Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA)
Prostaglandinas
Leucotrienos
Lipoxinas
Metabólitos do AA
Remodelação dos lipídios da membrana nas células ativadas, gerando mediadores lipídicos biologicamente ativos que funcionam como sinais intra e extracelulares;
Vistos como autacóides (hormônios locais de curto alcance – formam-se rapidamente, funcionam localmente e decompõem-se espontaneamente ou são destruídos enzimaticamente.
O AA
Ácido graxo poliinsaturado de 20 C;
Derivado da alimentação ou por conversão de ácido graxo essencial (ácido linoleico);
Não está na forma livre;
Esterificado em fosfolipídio de membrana;
Liberado pela ação da Fosfolipase A2;
Eicosanóides (podem mediar praticamente todas as etapas da inflamação) são formados pela cicloxigenase e lipoxigenase.
Cicloxigenase
Mediada por duas enzimas (COX1 e COX2);
Formam as Prostaglandinas (PG);
Diferentes Prostaglandianas - PGE2; PGD2; PGF2; PGI2 (prostaciclina) e TxA2 (tromboxano). São formadas em diferentes células decorrente a atividade de diferentes enzimas. Ex. Plaquetas – Tromboxano A2 – tromboxano-sintetase.
Implicadas na Patogenia da Dor e Febre. 
Causam Vasodilatação e potencializam a formação do edema.
Lipoxigenase
Três enzimas (lipoxigenases – LO);
Presentes em alguns tipos celulares;
5-LO – neutrófilos, forma o 5-HETE (quimiotático para neutrófilos) e converte-se em Leucotrienos;
LTB4 – potente quimiotático e ativa neutrófilo (agregação e aderência endotelial, geração de radicais livres e liberação de enzimas lisossomais);
Os leucotrienos contém cistinil C4, D4 e E4 – causam vasoconstrição intensa, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular.
Lipoxinas
Geradas a partir da ação da 12-lipoxigenase plaquetária sobre o LTA4 dos neutrófilos.
LXA4 e LXB4;
Possuem ação pró e antiinflamatória.
Inibem a quimiotaxia e aderência dos neutrófilos, mas estimulam a aderência de macrófagos.
LXA4 estimula a vasodilatação e atenua as ações de vasoconstrição estimulada pelo LTC4;
Reguladores negativos endógenos da ação dos leucotrienos.
Lipoxinas
Fator Ativador Plaquetário (FAP)
Derivado de fosfolipídios de membrana;
Acetil-gliceril-éter-fosforilcolina;
FAP liga-se à proteína G;
Produzido por plaquetas, basófilos e mastócitos, neutrófilos, monócitos/ macrófagos e células endoteliais;
Causa vasoconstrição e broncoconstrição;
Em baixas concentrações pode promover vasodilatação e aumento da permeabilidade (100 a 10.000x + que a Histamina).
Aderência, quimiotaxia e degranulação leucocitária.
Citocinas e Quimiocinas
Citocinas – produzidas por muitas células (linfócitos, macrófagos, endotélio e tecido conjuntivo);
Formadas por macrófagos – monocinas (fator estimulador de colônia);
Formadas por linfócitos – linfocinas;
Interleucinas – produzidas por células hematopoéticas e atuam primariamente em leucócitos.
Quimiocinas – estimulam o movimento leucocitário (quimiocinese) e o movimento dirigido (quimiotaxia)
IL-1 e FNT
Interleucina - 1 e Fator de Necrose Tumoral (( e ();
IL-1 e FNT- ( são produzidos por macrófagos ativados;
FNT-( - produzido por linfócitos T ativados;
Sua secreção pode ser estimulada por imunocomplexos, endotoxinas, toxinas, lesão física e processos inflamatórios.
Possuem efeito autócrino, parácrino e endócrino;
Efeitos mais importantes na inflamação:
Ação sobre o endotélio;
Leucócitos;
Fibroblastos;
Indução das reações de fase aguda.
Quimiocinas
Superfamília de pequenas proteínas;
Ativadores e quimioatratores para leucócitos.
Classificados como:
Neutrófilos – IL-8, Gro(, (,(, outras;
Monócitos – MIP-1(, MIP-1(, MCP-1, 2, 3
Eosinófilos – Eotaxina;
Linfócitos – Linfotaxina;
Basófilos – IL-8, MIP-1(, MCP-1, 3, RANTES.
MCP (moléculas quimioatratora de macrófago);
MIP (proteína inflamatória de macrófago);
RANTES – produzida por linfócitos T. Atraem monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos mas não neutrófilos.
CXCR-4 e CCR-5 – co-receptores para HIV-1 em linfócitos CD4+
Óxido Nítrico
Gás Solúvel;
Produzido pelas células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos do cérebro.
Indução da formação de GMP – eventos intracelulares (relaxamento do músculo liso - vasodilatação);
Ação parácrina;
Há três tipos diferentes de NOS (enzima óxido nítrico sintetase).
eNOS – endotelial;nNOS – neural;
iNOS – macrófagos.
Macrófagos ativados por citocinas (FNT e INF-() produzem NO não há necessidade de entrada de Ca2+.
Potente vasodilatador, reduz a agregação e aderência plaquetária, regula o recrutamento de leucócitos. 
O bloqueio da produção de NO promove rolagem e aderência leucocitária;
A hiperprodução de NO por iNOS é um mecanismo compensatório endógeno que reduz o recrutamento de leucócitos nas respostas inflamatórias.
Participa da patogenia do choque séptico;
Outras atividades nas infecções:
Atividade antimicrobiana;
Formação de múltiplos metabólitos antimicrobianos – lesão do DNA e lipídios;
Produção de NO é aumentada durante a defesa do hospedeiro;
Lesão tecidual em altas produções.
Resumo dos Mediadores Químicos da Inflamação
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Patologia Geral