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INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA INFLAMAÇÃO A inflamação é uma ação protetora do organismo diante de uma variedade de estímulos lesivos, como traumatismo e infecção. A resposta do corpo na inflamação traz líquido, proteínas e células do sangue para o interior dos tecidos lesados onde são necessários. •Uma das reações mais precoces na resposta inflamatória ocorre nos tecidos conjuntivos vasculares, a vasodilatação, acompanhada por aumento da permeabilidade vascular, facilitando assim o recrutamento de células sanguíneas para o local lesado. •Fatores gerados por células endoteliais vasculares medeiam o recrutamento de células inflamatórias. Na inflamação aguda, os neutrófilos são especialmente ativos no recrutamento inicial. As células inflamatórias liberam mediadores como citocinas, aminas vasoativas, prostanóides e intermediários de oxigênio reativos, todos atores na resposta à lesão. •A liberação de citocinas pelas células inflamatórias, como macrófagos, estimula o fígado a aumentar sua produção de proteínas de fase aguda, como inibidores de protease, proteínas da coagulação, proteínas do complemento, proteínas de transporte e proteína C- reativa. Todas essas proteínas participam ativamente na defesa do hospedeiro. •Se os mediadores convocados para a resposta inflamatória obtiverem sucesso, os agentes invasores e infecciosos serão removidos, os tecidos lesados serão descartados, novos tecidos serão induzidos a se formar e um novo suprimento sanguíneo para a área será estabelecido. A função primária da inflamação aguda consiste na: Eliminação da agressão patogênica Remoção de componentes tissulares lesados Restauração ou na substituição do tecido lesado em alguns dias. Quando isso não pode ser alcançado, decorre inflamação crônica, com a persistência de células inflamatórias, formação de tecido cicatricial e disfunção de órgão. O edema inflamatório é uma das respostas mais precoces à lesão tecidual. MEDEADORES DA INFLAMAÇÃO DERIVADOS DE CELULAS Muitos mediadores inflamatórios são secretados por células ou são liberados de fosfolipídios da membrana celular. Esses mediadores interagem com outras células das seguintes maneiras: •Parácrina: São liberados sinais para o meio extracelular, e agem localmente. •Endócrina: São liberados sinais na corrente sanguínea e afetam células distantes. •Justácrina: A célula sinalizadora encontra-se em contato direto com a célula que contém o receptor apropriado. •Autócrina: As células afetam a si próprias. FATORES INFLAMATÓRIOS DERIVADOS DE FOSFOLIPÍDIOS DA MEMBRANA CELULAR ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: A lesão do tecido provoca a ativação da fosfolipase A2, enzima da membrana, que age sobre um fosfolipídio da membrana que contém ácido araquidônico. O ácido araquidônico liberado do fosfolipídio nesse momento constitui-se no substrato para uma dentre duas enzimas, a cicloxigenase (COX) ou a lipoxigenase (LOX). A ação da cicloxigenase (COX) origina prostaglandinas e tromboxano. A ação da lipoxigenase (LOX) produz leucotrienos, ácidos hidroxieicosatetraenóicos (HETE) e lipoxinas. EICOSANÓIDES: As bioatividades dos eicosanóides •As atividades dos produtos de cicloxigenase (COX) lipoxigenase (LOX). são denominadas de eicosanóides •Os eicosanóides são sintetizados por muitas células, em especial os leucócitos, e apresentam uma ampla gama de ações associadas a defesa contra lesão e patógenos. •Os eicosanóides atuam localmente como parácrinas porque são degradados rapidamente demais para movimentarem-se pelo corpo através do sistema circulatório. CICLOXIGENASES: COX-1 •Expressas constantemente como uma parte normal do funcionamento corporal •Encontradas em grande quantidade no corpo •Especialmente comuns no trato digestivo; no estômago, a COX-1 produz prostaglandinas que inibem secreções de ácido gástrico COX-2 •Liberada principalmente por células inflamatórias especiais • Sua expressão é induzida por diversas parácrinas inflamatórias APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINE): INIBIDORES DE COX-1 E COX-2: •A inibição da COX-1 pode produzir efeitos colaterais tóxicos (gastrite erosiva, toxicidade renal). •A inibição da COX-2 leva a efeitos anti-inflamatórios. ACETAMINOFENO (UM AINE): •Suprime dor e febre é •Apresenta efeito relativamente pequeno sobre a inflamação e a secreção de ácido gástrico ASPIRINA [AAS]: •Inicia a síntese de lipoxinas desencadeadas por aspirina (15-epi-LXS), que apresentam atividade anti-inflamatória, e a aspirina também inibe enzimas COX •Doses baixas podem inibir a coagulação sanguínea plaquetária GLICOCORTICÓIDES: •Frequentemente usados como potentes agentes anti-inflamatórios •Reprimem a expressão de COX-2 •Induzem a síntese de inibidor de fosfolipase A2 •Bloqueiam a liberação de ácido araquidônico Gorduras Poliinsaturadas (p. ex., ácidos graxos ômega-3) •Competem com o ácido linoléico na via do ácido araquidônico •Inibem a inflamação por reduzirem o metabolismo de ácido araquidônico FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS O fator ativador de plaquetas (FAP) estimula plaquetas e induz agregação e degranulação plaquetárias. É um vasodilatador potente, e suas ações levam a incrementos da permeabilidade vascular. O fator ativador de plaquetas (FAP) é sintetizado por quase todas as células inflamatórias ativadas, células endoteliais e células de tecidos lesados. •Como no metabolismo do ácido araquidônico, a enzima da membrana celular inicialmente envolvida na formação do fator ativador de plaquetas (FAP) é a fosfolipase A2. •O fator ativador de plaquetas (FAP) pode desempenhar funções de maneira parácrina, endócrina ou justácrina. CITOCINAS As citocinas são polipeptídeos derivados de células que influenciam o comportamento de outras células. A maioria das células pode produzir citocinas, embora apresentem diferenças no repertório de citocinas. Muitas citocinas são produzidas em sítios de inflamação. •Interleucinas (IL): citocinas produzidas por leucócitos •Interferons (IFN): citocinas que induzem células a resistirem à replicação viral • O fator ne necrose tumoral (TNF): produzido por macrófagos e células T; pode ser citotóxico •Fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos: fator de crescimento para macrófagos, granulócitos e células endoteliais •Quimiocinas: pequenas proteínas quimioatraentes que estimulam a migração e a ativação de granulócitos e linfócitos CITOCINAS E MACRÓFAGOS Os macrófagos são células centrais no controle da resposta inflamatória nos tecidos. Macrófagos ativados produzem uma série de citocinas. Os ativadores de macrófagos incluem: •Lipopolissacarídeo (LPS), uma molécula derivada da membrana externa de bactérias Gram-negativas, é um dos estímulos mais potentes de macrófagos. •Interferão-gama (IFN-γ), produzido por linfócitos T e células NK [natural killer]), é um outro ativador de macrófagos. •As células NK são células semelhantes a linfócitos, com grânulos citoplasmáticos grandes capazes de provocar a lise de células que contêm determinados vírus intracelulares . A produção de interleucina-12 e fator de necrose tumoral-αlfa por macrófagos estimula as células NK a produzirem interferão-gama (IFN-γ), que estimula a produção de mais macrófagos. QUIMIOCINAS As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas que são os principais mediadores da migração de leucócitos. As quimiocinas imobilizadas em células endoteliais vasculares ativadas contribuem para a aderência de leucócitos à superfície endotelial, enquanto quimiocinas solúveis no tecido extravascular estabelecem um gradiente de concentração crescente, facilitando a migração de leucócitos para o localda lesão. Existem duas subfamílias importantes de quimiocinas: •Quimiocinas CC, em que os dois resíduos de cisteína amino terminal são adjacentes •Quimiocinas CXC, em que os dois resíduos de cisteína amino terminal estão separados por um aminoácido. A maioria das quimiocinas CXC atrai neutrófilos, enquanto quimiocinas CC em geral atraem monócitos, linfócitos, basófilos e eosinófilos. As quimiocinas estão implicadas particularmente em doenças com pronunciados componentes inflamatórios, como artrite reumatóide, colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite crônica, asma, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico e doenças vasculares, como a aterosclerose. Ademais, as quimiocinas podem bloquear a entrada do vírus da AIDS (HIV-1) nas células. Receptores para algumas das quimiocinas CC podem agir como co-receptores para a entrada do vírus da AIDS nas células T humanas; por conseguinte, as quimiocinas poderiam bloquear de modo competitivo a entrada do HIV-1 por se ligarem ao receptor da quimiocina, desse modo deslocando o HIV-1 e interferindo na disseminação intercelular do vírus da AIDS. Por exemplo, diferentes vírus HIV-1 usam CCR5 ou CXCR4 como co-receptores de quimiocina (além de CD4) para penetrar e infectar células T. Os indivíduos com mutações nesses receptores apresentam um risco muito baixo de infecção pelo HIV porque o vírus não consegue penetrar as células T. FORMAS DE OXIGÊNIO REATIVAS As formas de oxigênio reativas (FOR) são moléculas derivadas de oxigênio quimicamente reativas. Quando geradas inadequadamente, podem ativar vias que conduzem ao estresse oxidativo NEUROCININAS E LESÃO NOS TERMINAIS NERVOSOS As neurocininas são uma família de peptídeos distribuídos pelo sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Aumentam durante inflamação e podem produzir mediadores adicionais da inflamação. A família inclui a substância P, a neurocinina A e a neurocinina B. PROTEÍNAS DE ESTRESSE QUE PROTEGEM CONTRA LESÃO INFLAMATÓRIA Quando as células são submetidas a condições de estresse, aumentam a produção de uma família de proteínas de estresse denominadas proteínas de choque térmico. Assim como as chaperonas moleculares, as proteínas de choque térmico conferem resistência a proteínas danificadas e dobradas inadequadamente, evitando a desnaturação da proteína e facilitando uma nova dobra de proteínas já danificadas. As proteínas de estresse são supra-reguladas durante a inflamação e estão associadas a proteção contra alguns dos efeitos lesivos da inflamação. Suprimem citocinas pró-inflamatórias, aumentam a citoproteção mediada pelo óxido nítrico e estimulam a cura por estimular a síntese de colágeno. CELULAS DA INFLAMAÇÃO NEUTRÓFILOS: Marcos da inflamação aguda: •Originam-se na medula óssea a partir de progenitores mielocíticos •Contêm dois tipos principais de grânulos e núcleo multilobulado •Quando ativados, migram para fora do sangue na direção dos tecidos, nos quais fagocitam microrganismos invasores e tecido morto. Não retornam ao sangue. Mediadores potencialmente lesivos são liberados de grânulos de neutrófilos ativados, e pode ocorrer lesão tecidual no processo de proteção. A maioria dos mediadores de neutrófilos desempenha funções nos fagolisossomos; contudo, alguns podem ser liberados fora da célula, destruindo patógenos extracelulares e também provocam lesão tecidual. MONÓCITOS/MACRÓFAGOS: •Acumulam-se em sítios de inflamação aguda em resposta a mediadores inflamatórios; também são importantes na manutenção de um estado inflamatório crônico •Apresentam núcleo com uma única lobulação ou em forma de rim •Migram para fora do sangue tornando-se macrófagos tissulares fixos •Macrófagos tissulares ativados fagocitam micróbios, fragmentos •Os macrófagos podem processar e apresentar antígeno a linfócitos •Produzem mediadores bactericidas e pró-inflamatórios EOSINÓFILOS: •Envolvidos na defesa contra parasitas; associados a reações alérgicas •Em geral apresentam núcleo bilobado •Contêm grânulos eosinofílicos grandes, •Circulam no sangue; são recrutados para o tecido de maneira semelhante à dos neutrófilos •Produzem proteína básica importante e proteínas catiônicas BASÓFILOS •Fontes celulares de mediadores vasoativos, particularmente em resposta a alérgenos •Os mais raros dos leucócitos sanguíneos •Contêm grandes grânulos corados de azul •Possuem receptores para IgE em sua superfície; a ligação de um antígeno específico para a IgE de superfície provoca a liberação de grânulos que contêm mediadores inflamatórios, como a histamina e a heparina; a desgranulação também pode ser induzida por agonistas físicos, como frio e traumatismo. PLAQUETAS: •Pequenos fragmentos citoplasmáticos anucleados e circundados por membrana, derivados de megacariócitos da medula óssea. Apresentam participação primária na iniciação e na regulação da formação de coágulo. As plaquetas contêm grânulos ricos em serotonina, histamina, proteínas da coagulação e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) •A aderência, a agregação e a desgranulação plaquetárias ocorrem após lesão vascular que expõe a membrana extra celular •A ativação de plaquetas resulta em aumento da permeabilidade vascular MASTÓCITOS: •Células tissulares com aspecto e funções semelhantes aos dos basófilos •Especialmente prevalentes ao longo de superfícies de mucosa do pulmão, do trato gastrointestinal, da derme cutânea e da microvasculatura •Seus produtos desempenham papel importante na permeabilidade vascular e no tono da musculatura lisa brônquica, em especial em reações alérgicas de hipersensibilidade CÉLULAS ENDOTELIAIS: •Células achatadas que revestem vasos sangüíneos e linfáticos •Mantêm a potência do vaso e o fluxo sanguíneo por meio da produção de agentes antitrombóticos •Regulam o tono vascular por meio da produção de vasodilatadores e vasoconstritores •O endotélio lesado provoca um sinal pró-coagulante local. Mediadores inflamatórios importantes do endotélio são: ►Óxido nítrico: vasodilatação; inibe agregação plaquetária ►Endotelinas: induzem vasoconstrição prolongada ►Fatores de constrição e relaxamento derivados do ácido araquidônico ►Anticoagulantes que inativam a cascata da coagulação ►Fatores fibrinolíticos, como o ativador de plasminogênio do tipo tissular ►Agentes protrômbicos, como o fator de von Willebrand VIAS INTRACELULARES COMUNS PARA A ATIVAÇÃO DE CÉLULAS INFLAMATÓRIAS VIA DA PROTEÍNA G Muitos mediadores inflamatórios usam receptores da família da proteína G (família da ligação com o nucleotídeo da guanina) a fim de produzir sinalização intracelular. VIA DO RECEPTOR DE FATOR DE NECROSE TUMORAL O TNF é uma citocina produzida basicamente por macrófagos. Reage com receptores da superfície celular, resultando em um complexo sinalizador multiprotéico na membrana celular. Dependendo das condições da célula, esse complexo pode acarretar ou inibir a apoptose. VIA DE JANUS CINASE-TRANSDUTORA E ATIVADORA DE TRANSCRIÇÃO SINALIZADORA (JAK-STAT) A ligação de citocinas a seu receptor cognato ativa tirosina cinases JAK específicas. As proteínas JAK ativadas fosforilam e ativam fatores de transcrição STAT específicos. As proteínas STAT ativadas translocam para o interior do núcleo e ativam um conjunto específico de genes INTERAÇÕES DE LEUCÓCITOS E CÉLULAS ENDOTELIAIS •Sinais inflamatórios fazem com que as células endoteliais movimentem selectinas seqüestradas em vesículas até a superfície celular. •Ligantes de carboidratos na superfície leucocitária ligam-se frouxamente às selectinas endoteliais expostas. Essa ação desacelera, mas não interrompe, o movimento do leucócito. •O endotélio ativado também expressa fator ativadorde plaquetas (FAP) e imunoglobulina (superfamília)/molécula de aderência intercelular (ICAM) sobre sua superfície. •O fator ativador de plaquetas (FAP) ativa integrinas leucocitárias que, a seguir, ligam-se fortemente a molécula de aderência intercelular (ICAM) endoteliais. •Ligação integrina/ molécula de aderência intercelular (ICAM) → aderência firme do leucócito à superfície endotelial (o leucócito interrompe o rolamento). •O leucócito migra para fora do sangue para o tecido circundante, e fatores quimiotáticos o conduzem ao longo de um gradiente químico até o local da lesão MOLÉCULAS DE ADERÊNCIA SELECTINAS Ligam carboidratos; inicia a interação leucócito-endotélio •P-selectina: em grânulos plaquetários αlfa e corpúsculos endoteliais de Weibel-Palade •E-selectina: sobre o endotélio ativado •L-selectina: “receptor de direcionamento” para linfócitos também sobre outros leucócitos INTEGRINAS As integrinas ligam-se fortemente a moléculas de aderência celular e à membrana extra celular; podem ser encontradas em diversos leucócitos. ADRESSINAS •Glicoproteínas semelhantes a mucina com a porção sialil-Lewis X; ligam o domínio da lectina de selectinas •Expressas na superfície de leucócitos e células endoteliais específicas •Adressinas como a GliCAM são expressas principalmente no endotélio e ligam selectinas. As interações entre GliCAM e L-selectina estão envolvidas na saída de linfócitos do sangue para os tecidos linfóides. MOLÉCULAS DE ADERÊNCIA CELULAR DA SUPERFAMÍLIA DAS IMUNOGLOBULINAS •ICAM-1: no endotélio ativado •ICAM-2: no endotélio em repouso •VCAM-1 (CAM vascular): no endotélio ativado •ELAM-1 (CAM endotélio-leucócito): no endotélio ativado DEFEITOS NA FUNÇÃO LEUCOCITÁRIA Infecções frequentes e graves são características de defeitos leucocitários. A função leucocitária comprometida pode incluir erros de aderência, emigração, quimiotaxia ou de fagocitose. •Neutropenia iatrogênica secundária a quimioterapia contra o câncer; defeito mais comum •Defeitos adquiridos: acompanham doenças como leucemia, diabetes melito, desnutrição, infecções virais e sepse •Defeitos genéticos: deficiências de aderência de leucócitos, hiper-IgE e quimiotaxia ineficiente (síndrome de Jó), síndrome de Chediak-Higashi (incapacidade de lisar bactérias), deficiência de grânulos específicos de neutrófilos, doença granulomatosa crônica (sem produção de H2O2) e deficiência de mieloperoxidase (produção deficiente de HOCl) REGULAÇÃO DA INFLAMAÇÃO A lesão inflamatória intensa pode levar a falência de órgão se não for tratada; no entanto, mediadores endógenos conseguem controlar a extensão da lesão. Muitos o fazem inibindo a transcrição de genes pró-inflamatórios. •Interleucinas (6,10,11,12,13): reduzem a produção de fator ne necrose tumoral-αlfa (uma citocina pró-inflamatória poderosa). •Inibidores de protease reduzem a lesão no tecido conjuntivo. •Lipoxinas (especialmente lipoxinas desencadeadas por aspirina) inibem a biossíntese de leucotrienos. •A secreção de glicocorticóides pode ter efeitos imunossupressores. •Cininases degradam bradicinina (um potente mediador pró-inflamatório). •Fosfatases podem atuar na prevenção da ativação de células inflamatórias porque a fosforilação de proteínas é importante na transdução do sinal DESFECHOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA •Resolução: Sob condições ideais, o estado inflamatório sofre resolução por meio da eliminação da fonte lesiva e do restabelecimento de estrutura e função teciduais normais. O influxo de leucócitos é interrompido, fragmentos celulares e teciduais são removidos, vasos sanguíneos, epitélio e membrana extra celular são reparados. •Abscesso: Quando tecido destruído por produtos de neutrófilos é isolado, forma-se um abscesso, contendo células teciduais mortas e neutrófilos (pus). •Cicatriz: Lesão tecidual irreversível pode resultar na substituição de tecido normal por uma cicatriz. •Linfadenite: Linfonodos que drenam a área lesada podem aumentar de tamanho devido à quantidade crescente de folículos corticais e fagócitos sinusais. •Falência da resolução: A persistência da reação inflamatória pode resultar em resposta aguda prolongada ou, com maior frequência, em inflamação crônica. INFLAMAÇÃO CRÔNICA A inflamação crônica pode dever-se a uma falha em eliminar por completo a agressão patológica, ou pode decorrer de uma resposta imunológica a um antígeno estranho. Os eventos que conduzem à inflamação crônica assemelham-se aos da inflamação aguda e incluem desencadeadores lesivos, ativação da cascata do completo e da cascata da coagulação, recrutamento de células inflamatórias e graus variáveis de fibrose. CÉLULAS ENVOLVIDAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA MONÓCITOS/MACRÓFAGOS Os monócitos deixam o sangue e se diferenciam em macrófagos teciduais que funcionam como fontes de mediadores inflamatórios e imunológicos. Geram enzimas, que são ativas na destruição tecidual. Por exemplo, no enfisema, macrófagos fixos geram elastases, que destroem paredes alveolares LINFÓCITOS T E LINFÓCITOS B As células T e B desempenham funções vitais nas respostas imunológicas humorais e celulares. As células T produzem uma grande diversidade de linfocinas, algumas das quais são pró- inflamatórias. As células B, quando estimuladas por antígeno, diferenciam-se em plasmócitos que produzem anticorpos para antígenos específicos em locais de inflamação crônica CÉLULAS DENDRÍTICAS Essas células podem fagocitar e apresentar antígeno a células T, resultando na ativação de células T. Estão presentes em tecido inflamado durante inflamação crônica. FIBROBLASTOS Embora envolvidos principalmente na manutenção do meio de tecido conjuntivo normal, os fibroblastos podem ser ativados para produzirem mediadores inflamatórios. Na inflamação crônica, a atividade de fibroblastos pode resultar em tecido conjuntivo e MEC hiperabundantes e desordenados. CÉLULAS INFLAMATÓRIAS AGUDAS Embora sejam atores proeminentes na inflamação aguda, os neutrófilos podem estar presentes na inflamação crônica em resposta a infecção e lesão tissular contínuas. Os eosinófilos são particularmente abundantes na inflamação crônica que envolve reações do tipo alérgico e infecções parasitárias.
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