TOXICOLOGIA DE INSETICIDAS III MECANISMOS DE AÇÃO DE INSETICIDAS

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Toxicologia de Inseticidas III: Toxicologia de Inseticidas III: 
Mecanismos de AMecanismos de Açção de ão de 
inseticidasinseticidas
Prof. Eugenio E. OliveiraProf. Eugenio E. Oliveira
PrPréédio da Entomologiadio da Entomologia
email: eugenio@ufv.br
SabatinaSabatina
Dentre os sistemas fisiolDentre os sistemas fisiolóógicos de gicos de 
insetos, qual deles insetos, qual deles éé o alvo de 80% dos o alvo de 80% dos 
inseticidas comercializados? Por que?inseticidas comercializados? Por que?
Toxicologia de InseticidasToxicologia de Inseticidas
•• Importância, Conceitos, Parâmetros Importância, Conceitos, Parâmetros 
ToxicolToxicolóógicos, Formulagicos, Formulaççõesões
•• ClassificaClassificaçção e Principais Inseticidasão e Principais Inseticidas
•• Mecanismos de AMecanismos de Aççãoão
•• LimitaLimitaçções do Usoões do Uso
Inseticida
externo
Integumento
Ligação ou 
estocagem 
em tecidos 
indiferenciadas
Sítio de 
ação
Excreção
Tecidos 
metabólicos
Conteúdo livre 
no fluido
circulatório
Composto Original
Metabólitos
Lipoproteínas e outras
Barreiras à penetração
Penetração
Conteúdo
ligado no fluido
circulatório
Dinâmica de Inseticidas no InsetoDinâmica de Inseticidas no Inseto
Mecanismos de AMecanismos de Açção de Inseticidasão de Inseticidas
Mecanismos de AMecanismos de Açção de Inseticidasão de Inseticidas
•• Principais grupos de sPrincipais grupos de síítios de atios de aççãoão
–– Sistema nervosoSistema nervoso
•• Venenos Venenos axônicosaxônicos
•• Venenos sinVenenos sináápticospticos
–– Metabolismo energMetabolismo energééticotico
•• Inibidores da cadeia de transporte de elInibidores da cadeia de transporte de eléétronstrons
•• DesacopladoresDesacopladores da da fosforilafosforilaççãoão oxidativaoxidativa
•• Inibidores da sInibidores da sííntese de ATPntese de ATP
–– RegulaRegulaçção do crescimentoão do crescimento
•• Inibidores da formaInibidores da formaçção de cutão de cutíículacula
•• Interferentes hormonaisInterferentes hormonais
–– OutrosOutros
•• Componente bComponente báásico:sico:
– Célula nervosa 
ou neurônio:ou neurônio:
•• DendritosDendritos
•• Corpo celular (= Corpo celular (= soma ou soma ou pericpericááriorio))
•• AxônioAxônio
Dendritos
Corpo 
celular
Axônio
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
•• Arranjo geral:Arranjo geral:
–– Sistema nervoso central (SNC)Sistema nervoso central (SNC)
• Cérebro e cordão nervoso ventral
• Neurônios integrativos (interneurônios)
e neurônios motores
–– Sistema nervoso perifSistema nervoso perifééricorico
• Neurônios sensoriais
–– Sistema nervoso visceralSistema nervoso visceral
• Pequenos gânglios ligados 
ao SNC e órgãos ou glândulas
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
central periférico visceral
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
Neurônios sensoriais
Interneurônios
motoneurônios
• Arco reflexo simples:
– Neurônio sensorial
– Interneurônio
– Neurônio motor
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
• Integração neural de estímulos: sistema olfativo
Lobo antenal
Corpos cogumelares e 
pedúnculos laterais
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
(adaptado de Masse et al. 2009)
• Integração neural de estímulos: sistema olfativo
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
• Transmissão de impulso nervoso:
– No neurônio (eventos axônicos)
– Entre neurônios (eventos sinápticos)
EventosEventos
axônicosaxônicos
EventosEventos
axônicosaxônicos
EventosEventos
sinsináápticospticos
Sinapse: fenda que separa dois neurônios
2. Sistema Nervoso dos Insetos2. Sistema Nervoso dos Insetos
Eventos Eventos AxônicosAxônicos
P
ot
en
ci
al
 d
a 
m
em
br
an
a 
(m
v)
K+ sai
Repouso
Tempo (ms)
Na+
entra
Impulso
Membrana 
do axônio
Sentido de Transmissão
MembranaMembrana emem repousorepouso: : 
Permeável a K+ e impermeável a 
Na+, permanecendo polarizada a -
70 mv
EventosEventos SinSináápticospticos
Neurotransmissores:Neurotransmissores:
. . ÁÁcc. . --aminoamino butbutííricorico –– inibitinibitóóriorio
(GABA)(GABA)
. Acetilcolina (. Acetilcolina (AChACh) ) –– excitatexcitatóóriorio
SinapseSinapse
SinteseSintese Geral da Transmissão de Impulso NervosoGeral da Transmissão de Impulso Nervoso 3. 3. InseticidasInseticidas NeurotNeurotóóxicosxicos
•• Venenos Venenos axônicosaxônicos
– Inseticidas que atuam nos canais de Na+
•• Venenos sinVenenos sináápticospticos
– Inseticidas que atuam nos receptores de
• Acetilcolina (ACh)
• Ác. -amino butírico (GABA)
– Inibidores de acetilcolinesterase (AChE)
Venenos Venenos AxônicosAxônicos
•• Compostos que impedem o fechamento Compostos que impedem o fechamento 
dos dos canais de Nacanais de Na++
– DDT
– Piretróides
•• Bloqueadores dos Bloqueadores dos canais de Nacanais de Na++ (i.e., (i.e., 
impedem a abertura deles)impedem a abertura deles)
– Oxadiazinas (p.ex., indoxacarbe)
– Demanda ativação no organismo
Venenos SinVenenos Sináápticospticos
• Inseticidas que agem em receptores 
de acetilcolina
–– AgonistasAgonistas de receptores da acetilcolina de receptores da acetilcolina 
(imitam sem serem degradados por (imitam sem serem degradados por 
AChEAChE))
•• Nicotina e neonicotinNicotina e neonicotinóóides (p.ex., ides (p.ex., 
imidaclopride)imidaclopride)
–– Ativadores Ativadores alostalostééricosricos de de 
receptores da acetilcolinareceptores da acetilcolina
•• SpinosinasSpinosinas ((spinosadspinosad))
–– AntagonistasAntagonistas da acetilcolina (competem da acetilcolina (competem 
com com AChACh e inibem efeito dela)e inibem efeito dela)
•• NereistoxinaNereistoxina e derivados (p.ex., e derivados (p.ex., 
cartapecartape))
ACh
Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
Cl-Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-Cl-
Cl- Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
+
++ ++ +
+
+
+
+
+ + +
+
+
+
+
+ +
++
+
+
+ + + ++
+ +
+
++
+
+
+
+
+
+
+ +
+
++
+
+
Sucesso na 
transmissão
Presynaptic
terminal
Postsynaptic
cell
Receptores de 
acetilcolina
(nAChRs) Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Cl-
Cl-
Cl-
Como agem os agonistas de ACh
(neonicotenoides e spinosinas)
Neonicotinoides mimetizam ACh, 
mantendo os nAChR abertos, 
causando depolarização continuada
e ativando continuamente, 
resultando em hiperexcitação e 
morteX
Neonicotinoides mimetizam ACh, 
causando desensibilização dos 
nAChD receptores em baixas
concentrações (nM), resultando no 
bloqueio das transmissões
colinérgicas, hiperexcitação e 
eventual morte
Dois subtipos de 
nAChD com 
constituição conhecida
tem sido identificada
em experimentos
eletrofisiológicos e de 
afinidade, e ambos 
são importantes para
ação de 
neonicotenoides.
Dois subtipos de 
nAChD com 
constituição conhecida
tem sido identificada
em experimentos
eletrofisiológicos e de 
afinidade, e ambos 
são importantes para
ação de 
neonicotenoides.
Ativação dos nAChN (não
desensibilizam), parecem ser 
ativado a concentrações de M, 
parecem não ser toxicologicamente
relevante, mas esses seriam os
alvos das spinosinas (spinosad)
Ativação dos nAChN (não
desensibilizam), parecem ser 
ativado a concentrações de M, 
parecem não ser toxicologicamente
relevante, mas esses seriam os
alvos das spinosinas (spinosad)
100 nM IMI 
desensibiliza InAChD
InAChN
actual
InAChDvirtual actual
100 pM MLA
bloqueia InAChN
100 mM ACh 100 mM ACh
1 nA
2s
virtual
Correntes de ACh
induzida em dois
motoneurôniosde barata
Correntes de ACh
induzida em dois
motoneurônios de barata
Receptores do tipo “desensitizing”
(nAChD)
Receptores do tipo
“non-desensitizing”
(nAChN)
Salgado & Saar 2004.J. Insect Physiol.
nAChRs em neurônios de baratas
Venenos SinVenenos Sináápticospticos
•• Inseticidas que agem em receptores de:Inseticidas que agem em receptores de:
–– ÁÁcc. . --aminoamino butbutííricorico (GABA)(GABA)
•• Inibidores do complexo receptor GABAInibidores do complexo receptor GABA--canais Clcanais Cl--
– BHC (=HCH)
– ciclodienos (p.ex., endossulfam) 
– fenilpirazóis (p.ex., fipronil)
•• Ativadores do complexo receptor GABAAtivadores do complexo receptor GABA--canais Clcanais Cl--
– Avermeticnas
(p.ex., abamectina)
Venenos SinVenenos Sináápticospticos
•• Inibidores da Inibidores da 
acetilcolinesteraseacetilcolinesterase
((AChEAChE):):
–Fosforados
–Carbamatos
AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase hidrolizahidroliza o o 
neurotransmissor neurotransmissor acetilcolinaacetilcolina
removendoremovendo--o de seu receptor o de seu receptor 
especespecíífico e possibilitando fico e possibilitando 
neurotransmissõesneurotransmissões adicionaisadicionais
80 80 minmin-- 8h8h
20 20 minmin
< 1s< 1s
Venenos SinVenenos Sináápticospticos
•• Inibidores da Inibidores da 
acetilcolinesteraseacetilcolinesterase
((AChEAChE):):
–Fosforados
–Carbamatos
AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase hidrolizahidroliza o o 
neurotransmissor neurotransmissor acetilcolinaacetilcolina
removendoremovendo--o de seu receptor o de seu receptor 
especespecíífico e possibilitando fico e possibilitando 
neurotransmissõesneurotransmissões adicionaisadicionais
Hiperexcitação leva a:
Perda de coordenação muscular
Convulsões
Morte por falha respiratória (em vertebrados)
3. Crescimento dos Insetos3. Crescimento dos Insetos
OvoOvo
•• IntegumentoIntegumento de insetosde insetos
–– Epiderme:Epiderme:
•• Camada de cCamada de céélulas epidlulas epidéérmicasrmicas
•• Membrana basalMembrana basal
–– Exoesqueleto (cutExoesqueleto (cutíícula)cula)
•• EpicutEpicutíículacula
•• ProcutProcutíículacula::
–– EndocutEndocutíículacula
–– ExocutExocutíículacula
•• Insetos crescem por mudasInsetos crescem por mudas
RegulaRegulaçção Hormonal da Mudaão Hormonal da Muda
Cérebro
G. Protor.
PTTH
C. Allata
HJEcdisteróides
LarvaLarva LarvaPupa PupaAdulto
•• 2 hormônios de interesse2 hormônios de interesse
–– Hormônio juvenilHormônio juvenil (HJ):(HJ): norteia o tipo de mudanorteia o tipo de muda
–– EcdisterEcdisteróóides:ides: desencadeiam a mudadesencadeiam a muda
Corpora Allata
Glândula Protoráxica
Ovário
Neurosse-
cretores
ventrais
Neurosse-
cretores
subesofagiais
Corpora CardíacaOlho
Sistema GlandularSistema Glandular
4. Inseticidas Reguladores de 4. Inseticidas Reguladores de 
CrescimentoCrescimento
•• PeculiaridadesPeculiaridades
– Compostos que interferem com o desenvolvimento 
normal de insetos
– Fundamentalmente seletivos sob o aspecto 
toxicológico
– Evolução e diversificação lenta no início, mas em 
aceleração atualmente;
– 3ª geração de inseticidas (após os inorganicos e 
organosintéticos)
•• Grandes gruposGrandes grupos
– Inibidores da formação de cutícula
– Interferentes da ação hormonal
– Reguladores de crescimento de ácaros
Inibidores da FormaInibidores da Formaçção de ão de 
CutCutíículacula
•• AcilurAcilurééiasias ou urou urééias ias 
substitusubstituíídasdas
–– Inibem a sInibem a sííntese de ntese de 
quitinaquitina
•• BuprofezinaBuprofezina
–– Bloqueia a Bloqueia a 
polimerizapolimerizaçção da quitinaão da quitina
•• CiromazinaCiromazina
–– LesionaLesiona a epiderme de a epiderme de 
insetos e acelera o insetos e acelera o 
enrijecimento da enrijecimento da 
cuticulacuticula
–– Apenas controle de Apenas controle de 
DipteraDiptera
QuitinaQuitina
• Principal componente do exosqueleto dos 
insetos, só é produzida por insetos e por
alguns organismos aquáticos
Interferentes da AInterferentes da Açção ão HomonalHomonal
•• AnAnáálogos do Hormônio Juvenil (HJ) ou logos do Hormônio Juvenil (HJ) ou 
JuvenJuvenóóidesides
–– Imitam o HJ, desencadeando aImitam o HJ, desencadeando açção semelhante ão semelhante 
– Fenoxicarbe e piriproxifem
•• AntiAnti--HJHJ
–– Antagonizam aAntagonizam açção do HJão do HJ
–– Sem uso agrSem uso agríícola (p.ex., cola (p.ex., precoceno I e II))
•• AgonistasAgonistas de receptores de ecdisterde receptores de ecdisteróóidesides
–– Imitam a aImitam a açção de ecdisterão de ecdisteróóides se ligando ao ides se ligando ao 
receptor destes na creceptor destes na céélula epidlula epidéérmicarmica
–– BisacilhidrazinasBisacilhidrazinas (p.ex., (p.ex., tebufenozide, 
metoxifenozide, etc..))
5. Metabolismo Respirat5. Metabolismo Respiratóóriorio
•• Etapas:Etapas:
–– GlicGlicóóliselise
–– Ciclo de KrebsCiclo de Krebs
–– FosforilaFosforilaççãoão oxidativaoxidativa
–– SSííntese de ATPntese de ATP
6. Inseticidas que Atuam no 6. Inseticidas que Atuam no 
Metabolismo RespiratMetabolismo Respiratóóriorio
•• Inibidores da cadeia Inibidores da cadeia 
de transporte de de transporte de 
eleléétronstrons
–– Inibidores do sInibidores do síítio Itio I
• Rotenona
• Acaricidas METI (p.ex., 
fempiroximato piridabem, 
etc.)
–– Inibidores do sInibidores do síítio IItio II
• Hidrametilnom
–– Inibidores do sInibidores do síítio IIItio III
•• FosfinaFosfina
Sítio I
Sítio II
Sítio III
6. Inseticidas que Atuam no 6. Inseticidas que Atuam no 
Metabolismo RespiratMetabolismo Respiratóóriorio
•• FosforilaFosforilaççãoão oxidativaoxidativa
–– DesacopladoresDesacopladores
•• DinitrofenDinitrofenóóisis (p.ex., (p.ex., DNOCDNOC))
•• SulfonamidasSulfonamidas fluorinadasfluorinadas
(p.ex., (p.ex., sulfluramidasulfluramida))
•• ClorfenapirClorfenapir
•• SSííntese de ATPntese de ATP
–– Inibidores da Inibidores da ATPaseATPase estimulada por estimulada por MgMg++
•• Acaricidas Acaricidas organossulforadosorganossulforados (p.ex., (p.ex., propargitepropargite))
•• Acaricidas Acaricidas organoestânicosorganoestânicos (p.ex., (p.ex., cihexatinacihexatina))
•• TiureiasTiureias (p.ex., (p.ex., diafentiuromdiafentiurom))
6. Inseticidas que Atuam no Metabolismo 6. Inseticidas que Atuam no Metabolismo 
RespiratRespiratóório: Srio: Sííntese Geralntese Geral
SSíítio Itio I SSíítio IItio II SSíítio IIItio III
SSíítios de Atios de Aççãoão
7. Outros
• Disrruptores da membrana do intestino médio de 
insetos:
� -endotoxina de Bacillus thuringiensis;
• Bloqueadores de alimentação:
– Crioleto, pimetrozina e flonicamide;
• Inibidores da síntese de lipídeos:
– Derivados do ác. tetrônico (spirodiclofem e spiromesifem);
• Modo de ação não conhecido ou inespecíficos:
– Fumigantes (p.ex., brometo de metila e fluoreto sulfurilado);
– Reguladores de crescimento de ácaros (p.ex., clofentezine, 
hexitiazox, etoxazole);
– Azadiractina (regulador de crescimento e fagodeterrente)
8. Resumo da Aula8. Resumo da Aula
ClassificaClassificaçção por Modo de Aão por Modo de Aççãoão
•• NeurotNeurotóóxicosxicos
–– Transmissão sinTransmissão sináápticaptica
•• Fosforados e Fosforados e CarbamatosCarbamatos (inibidores (inibidores 
da enzima da enzima acetilcolinesteraseacetilcolinesterase))
•• Nicotina, neonicotinNicotina, neonicotinóóides e ides e spinosinasspinosinas
((agonistasagonistas de acetilcolina)de acetilcolina)
•• CartapCartap (antagonistas de acetilcolina)(antagonistas de acetilcolina)
•• AvermectinasAvermectinas ((agonistasagonistas do GABA)do GABA)
•• CiclodienosCiclodienos e e fenilpirazfenilpirazóóisis
(antagonistas do GABA)(antagonistas do GABA)
ClassificaClassificaçção por Modo de Aão por Modo de Aççãoão
•• Transmissão Transmissão axônicaaxônica
–– PiretrPiretróóides e DDTides e DDT (moduladores dos(moduladores dos 
canais de Nacanais de Na++
•• Reguladores de crescimentoReguladores de crescimento
–– Inibidores da sInibidores da sííntese de quitinantese de quitina
–– JuvenJuvenóóidesides ((agonistasagonistas do hormônio do hormônio 
juvenil)juvenil)
–– AntiAnti--HJHJ (antagonistas do HJ)(antagonistas do HJ)
–– AgonistasAgonistas de ecdisterde ecdisteróóidesides
ClassificaClassificaçção por Modo de Aão por Modo de Aççãoão
•• Inibidores da respiraInibidores da respiraçção celularão celular
–– OrganossulfuradosOrganossulfurados ((propargitepropargite))
–– Muitos Muitos acaricidasacaricidas, , sulfuramidasulfuramida, , fosfinafosfina
•• OutrosOutros
–– AzadiractinaAzadiractina -- aaçção ão fagodeterrentefagodeterrente e e 
hormonalhormonal
–– BacillusBacillus thuringiensisthuringiensis -- desintegram o desintegram o 
epitepitéélio do intestino mlio do intestino méédiodio
SabatinaSabatina
Cite um exemplo de inseticida axônico Cite um exemplo de inseticida axônico 
e um outro sine um outro sináápticoptico