ERROS INATOS DO METABOLISMO - Genética Resumo

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ERROS INATOS DO METABOLISMO
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		Taciana Valente
ERROS INATOS DO METABOLISMO
	Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma metabólica. 
 Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.
 Doenças de erros inatos possuem sintomas tão diversos que muitas vezes o diagnóstico é subestimado, tratando como doença crônica sem ser;
 Todo o metabolismo é dependente de enzimas e todas elas são codificadas pelo DNA. Ou seja, se há um problema no DNA, haverá conseqüências na rota metabólica.
 Importância clínica: primeiras doenças relacionadas com genética, bioquímica e anormalidades fisiopatologicas. Mostrou como uma alteração genética pode alterar um produto e como interfere na fisiopatologia.
	CARACTERÍSTICAS
Maioria herdada por padrões autossômicos recessivos (aa) 
		- Porém, o Aa também é afetado, produzindo metade das enzimas, mas não desenvolve a doença porque a quantidade de enzimas produzidas ainda supre a necessidade do corpo, a não ser que a expressão do gene diminua, por fatores como a metilação, que faz perder o acesso a região promotora, silenciando o gene.
Deficiência de atividades de enzimas essenciais;
Existem mais de 500 EIM conhecidos – poucos são muito descritos;
1 – 5000 nascidos confirmados, mas há ainda os não confirmados pela dificuldade de diagnóstico;
	FATORES QUE INTERFEREM NO FENÓTIPO DE UMA DOENÇA GENÉTICA
Heterogeneidade alélica: A variedade de alelos de um mesmo gene. Pode ter uma doença que existam vários sintomas, porém está relacionada aos mesmos genes e esses possuem muitos alelos. Dependendo do tipo de alelo que você tem, existe o sintoma x. Ex: fibrose cística – 2000 alelos
Heterogeneidade de lócus: Genes diferentes, que estão em lócus diferentes, em cromossomos diferentes, causam a mesma doença. Ex: um gene no cromossomo 13 que se falhar causa fibrose cística e um gene no cromossomo 14 que se falhar também causa fibrose cística, eles estão em locus diferentes, mas causam a mesma doença. 
Genes modificadores: não tem uma relação direta com a doença, mas uma modificação na expressão desses genes pode mudar o fenótipo. Diferença de sintomas entre duas pessoas com mutação no mesmo gene se dá devido à presença de genes modificadores. Esses genes provocam sintomas de diferentes gravidades.
TESTE DO PEZINHO: eficiente para detectar doenças de erros inatos do metabolismo.
	- Fenilcetonúria e outras aminoacidopatias;
	- Hipotireoidismo congênito;
	- Anemia falciforme;
	- Fibrose cística*
*às vezes é ineficiente para detecção de fibrose cística, pois por ser um exame muito simples, pode resultar num falso negativo. Por outro lado, há o “teste do pezinho máster” que dá para detectar ainda mais doenças.
	FIBROSE CÍSTICA – doença do beijo salgado
Heterogeneidade alélica + genes modificadores + heterogeneidade de lócus = é o que resulta em fenótipos tão diferentes na doença.
Mutação no gene que codifica o RNA mensageiro que produz proteínas transmembranas
MUTAÇÃO NO GENE DEFEITO NO TRANSPORTE IÔNICO AUMENTO DA CONC. DE MACROMOLÉCULAS TUBULOPATIA DESTRUTIVA (obstrui várias vias) PULMÃO, PÂNCREAS, INTESTINOS, FIGADO E TESTÍCULOS
Pneumonia é uma das principais causa de morte
Exame mais eficaz para detectar: teste do suor
CFTR – gene da proteína transmembrana da fibrose cística, possui mais de 2000 alelos, o que pode levar à ter, então, 2000 possíveis mutações diferentes
A mutação é dividida em 6 classes. As piores são I, II e III.
	FENILCETONÚRIA	
Deficiência da enzima fenilalanina-hidroxilase
Sem tratamento, há prejuízo no desenvolvimento cognitivo
A fenilalanina em excesso tem efeito tóxico nas funções somáticas e do sistema nervoso central
Interfere na síntese protéica cerebral e mielinização
Diminuem a formação de serotonina
	PROTEÍNAS
Existem enzimas e proteínas mais comuns em umas células que outras. 
Proteínas de manutenção (housekeeping): presente em todas as células. Quando há erro inato do metabolismo nessas, causa alteração na estrutura e na função celular.
Proteínas específicas: causa problemas específicos, alterando funções únicas na célula.
	MUTAÇÕES NOS GENES	
Podem afetar a proteína de 4 formas:
Perda de função: proteína estruturalmente anormal, instável
		concentração celular reduzida
		função diminuída (ou parada)
		ex: mutações presentes nos genes supressores de tumores (no câncer), falassemia
Ganho de função: intensificação da função da proteína
		não significa que a prot. vai ganhar uma função nova e sim exercer a mesma função de forma intensificada
		ex: acondroplasia
	
Propriedade nova: alteração na sequência de aminoácidos
		nova função, prot. vai fazer algo que não fazia antes
		ex: anemia falciforme – hemácia em forma de foice que ganha função de agregamento (coágulo), enquanto é ineficiente no transporte gasoso
Expressão heterocrônica/ectópica: mutação na região promotora (reguladora) do gene em época ou local anormal
		ou seja, a proteína vai se expressar em tempo ou local que não era para se expressar normalmente
		ex: oncogênese – célula é incentivada a se dividir
	CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A NATUREZA E FUNÇÃO DA MOLÉCULA
Metabolismo intermediário: erros associados ao metabolismo de carboidratos, proteínas, aminoácidos, etc. Ex: galactosemia, diabetes melitus, fenilcetonúria, etc
Vias degradativas: quando as biomoléculas são degradadas constantemente para a produção de novas. Ex: distúrbios em armazenamento lisossômico, em enzimas do peroxissomo, etc
Produção de energia: erros são associados às mitocôndrias;
Sistema de transporte: quando há erros em macromoléculas que medeiam o transporte, causando acúmulo de substrato;
	FARMACOGENOMA E FARMACOGENÉTICA	
Ganhou dimensão depois de terem falado da individualidade química, que é o motivo de certos remédios funcionarem para algumas pessoas e para outras não. Ex: para algumas crianças, basta tomarem tylenol para ficarem boas da febre, mas para outras é necessário novalgina. 
Remédios estão cada vez mais específicos, individuais.
Muitos remédios testados na Europa não funcionam ou causam efeitos adversos aos brasileiros, por conta da mistura genômica grande.
Nutrigenoma: defende que existe alimentos específicos para o perfil genético que otimizam o metabolismo. Ex: a deficiência da enzima lactase indica que não deveria continuar o consumo de leite após os 2 anos.