Analgésicos de ação central

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Analgésicos de ação central
Plasticidade: alteração na via nervosa
Mediarores periféricos da dor: bradicininca, calor, prótons, ATP, serotonina e histamina estão relacionados à ativação direta das vias da dor. Prostagladina, NGF (fator de crescimento neural) e outros fatores de crescimento e a substância P estão relacionadas à sensibilização dos receptores da dor. A informação é levada por meio de fibras C e A-delta.
	A via ascendente da dor é excitatória e leva estímulos de nocicepção até o tálamo e córtex. Apresentam glutamato como principal neurotransmissor e a substância P que auxiliam na transmissão de dor crônica.
	Existem aferentes que chegam, também, até estruturas límbicas, o que está relacionado ao sentimento negativo da dor. Chegam ao hipotálamo, amigdala e córtex insular.
	Dentre as dores crônicas, existem dois tipos principais, a dor no processo inflamatório e a dor neuropática.
	A dor no processo inflamatório se inicia com uma lesão tecidual que leva a liberação de mediadores inflamatórios (principalmente prostaglandina e bradicinina), que diminuem o limiar da dor. Dessa forma, há uma somação temporal que aumenta a nocicepção, o que leva a hiperalgesia (potencialização do processo de dor).
	A dor neurogênica ou neuropática pode ocorrer se uma lesão tecidual propriamente, sendo iniciada sem a excitação de um nociceptor. Pode ocorrer por compressão de nervos, por exemplo. Envolve a liberação de fatores de crescimento e de plasticidade neuronal, causando uma alteração na via principalmente a nível de corno dorsal. Há uma sensibilização central da dor. Essa sensibilização pode ser tão grande a ponto de ser irreversível. Nesse caso, pode ocorrer a hiperalgesia mas, também, a alodinia que é a dor na presença de estímulo inóculo (até o tato provoca dor). 
	Existem, no organismo humano, mediadores endógenos que constituem uma via eferente da dor que podem fazer com que a via aferente seja menos ativada. Esses mediadores, normalmente, ativam um receptor acoplado a proteína Gi, causando a inibição da via aferente, ou permitem a abertura de canais de potássio e cloreto levando uma hiperpolarização. analgesia.
	Entre os mediadores relacionados com o controle da dor, temos os opioides, noradrenalina, GABA e canabinóides.
	A principal via de analgesia (opioides) está, normalmente, inibida. Porém, com a liberação de opioides endógenos na matéria cinzenta periaquedutal, há a “desinibição” desse sistema, permitindo ativação do núcleo da rafe, que se projeta caudalmente a medula e libera serotonina no corno dorsal, que levam um efeito inibitório para as vias aferentes. via ativada pelos opioides. 
	A outra via de analgesia está relacionada a ativação do locus coeruleus, que produz noradrenalina em projeções para a medula espinal no corno dorsal, sendo que no corno dorsal essa noradrenalina pode, também, causar inibição das vias aferentes. Essa via de analgesia é “estresse-dependente”. via inibida pelos opioides.
	Os opioides são utilizados para tratar a dor aguda moderana e severa.
OPIOIDES:
	O uso recreativo da papoula é extremamente antigo, mas também era usada para tratar dores, tosse e diarreia. 
Ópio: estrato da planta, rico em alcaloides que são muito lipofílicos, por isso a capacidade de chegar ao SNC;
Opiáceo: é um derivado da papoula;
Opioide: substância que atua no sistema opioide;
	Se uma substância ingerida causa efeitos no nosso organismo, isso quer dizer que temos receptores para aquelas substâncias e, portanto, produção de compostos parecidos pelo nosso próprio organismo. Hoje sabe-se que existem mais de 20 opioides endógenos (e 4 ou 5 receptores). 
	Existem alguns precursores polipeptídicos que são comuns, o que possibilita a produção de todos esses opioides endógenos. Ex.: encefalinas, endorfinas e dinorfinas. Por serem polipeptídeos, se administrados em via oral, seriam degradados pelo estômago. Por isso a administração é apenas de fármacos relacionados a morfina e opioides sintéticos. 
	Os três principais receptores de opiodes no organismo são mi, delta e kapa. Eles são acoplados à proteína Gi, portanto a ação dos opioides é sempre inibitória. Esses receptores estão presentes em vários tecidos do organismo, não só no SN. A partir disso pode-se entender os efeitos desejados e os efeitos colaterais desses fármacos.
*a analgesia é desejada e os outros efeitos são indesejados. Sendo que o Kapa está muito associado à dinorfina, que se associa à parte negativa dos opioides, relacionada à euforia, disforia e alucinações. Já o Mi, apesar de ter muitos efeitos indesejados também, é o receptor com maior mediação de analgesia, principalmente na substância cinzenta periaquedutal e corno dorsal.
	Os opioides tem síntese e secreção em várias regiões do SN, mas todo o efeito analgésico acontece na PAG e nos cornos dorsais da medula.
Mecanismo celular da ação do opioide:
	Podem agir na pré e na pós sinapse. Sendo que, das duas maneiras, causam uma redução da ativação dos canais de cálcio voltagem dependentes e uma abertura dos canais de potássio nos neurônios, o que leva uma hiperpolarização dos neurônios ou uma redução na exocitose e liberação de neurotransmissores. no nível da via aferente.
Ação opioide na circuitaria da dor:
	Em condições normais, os neurônios da região cinzenta periaquedutal projetam glutamato para os neurônios serotoninérgicos do núcleo da rafe. Esses neurônios, por sua vez. Projetam serotonina na medula, no corno dorsal, onde existem neurônios que produzem opioides e GABA que, por sua vez, tem efeito inibitório na via aferente.
	Esse mecanismo não está constantemente ativado. Para tanto, na PAG existem neurônios gabaergicos inibindo tonicamente essa via. Também na PAG, existem neurônios que produzem opioides e inibem a inibição tônica dessa via.
	Os opioides aumentam o limiar dos neurônios da via aferente de potencial de ação
	A redução da dor acontece como um todo. Tanto na sensação somática da dor quanto na sensação emocional da dor. 
	Existe também uma supressão da dor pelos opioides na periferia, porém é pouco discutida. 
FÁRMACOS OPIOIDES:
	São fármacos derivados dos opiáceos e são semissintéticos (estrutura base de um opiáceo com algumas modificações) ou totalmente sintéticos (atualmente são todos sintéticos). 
Esses fármacos tem seletividade particular para um ou dois receptores. Por exemplo, a morfina tem seletividade para os receptores Mi e Kapa, já a codeína, apenas para Mi.
A diacetilmorfina (heroína) e a codeína são “pró-fármacos”. Ou seja, elas não são ativas por si só, precisam ser metabolizadas em um componente ativo para ter efeito. Elas, no caso, são metabolizadas a morfina para, então, ter efeito.
EFEITOS DOS OPIOIDES E LOCAIS DE AÇÃO:
Analgesia:
	É mediada principalmente por ativação do receptor Mi, pode ser causada em vários níveis do SNC, mas principalmente na medula espinal (substância gelatinosa), no tálamo e no tronco encefálico. Tem uso para tratar dores agudas e crônicas, para dores moderadas e intensas, mas tem pouco efeito no tratamento da dor neuropática (principalmente por não ativar a via noradrenérgica de analgesia). 
OBS.: o tramatodol é uma exceção pois, além de inibir a via de dor serotoninérgica, também inibe a captação de monoaminas, aumentando a concentração de noradrenalina na fenda sináptica e, portanto, dentre os opioides, é o que melhor trata a dor neuropática. 
Efeitos relacionados à emoção:
	A euforia é mediada também pelo receptor Mi e é um efeito desejado, pois causa sensações de contentamento e bem estar e reduz o componente emocional da dor, principalmente ansiedade e aspectos relacionados a depressão.
	Também pode ocorrer ter a disforia (contrário de euforia), alucinação e até depressão. Todos esses efeitos são mediados por receptores Kapa.
	A redução do componente emocional da dor acontece por ação de várias estruturas como locus coeruleus, hipotálamo, amigdala, córtex e no núcleo accumbens (relacionado com sensações de prazer e bem estar – toda droga com potencial de abusoestimulam essa área e é por isso que o opioide pode causar dependência, pois libera dopamina nessa área).
Depressão respiratória:
Pode ser um efeito desejado ou indesejado dependendo da situação. É mediada por receptores Mi, portanto é um efeito que não pode ser desassociado da analgesia. Esses receptores estão presentes nos centros respiratórios no TE e ME, o que faz com que o ritmo normal da respiração seja reduzido. Esse efeito é visualizado mesmo em baixas concentrações dos opioides e não envolve o sistema cardiovascular. Por não envolver o sistema cardiovascular as pessoas, muitas vezes, estão tendo uma depressão respiratória e não percebem e, por isso, é a principal causa de morte por intoxicação de opioides.
Essa depressão respiratória pode ser usada na clínica, pois tem efeito de supressão da tosse. Codeína e folcodina, que são opioides de baixa potência, são utilizadas como antitussígenos. 
Aumento do tônus da musculatura lisa:
	Mediada por receptores Mi e delta. Causa alterações importantes no trato intestinal e gênito-urinário, pois há uma redução da motilidade por aumento dessas musculaturas. Por conta disso há uma redução do esvaziamento gástrico, o que também reduz a absorção de outros fármacos. Causa também constipação e retenção urinária, portanto são contraindicados em pacientes com cólica biliar, porém são usados na clínica para controle de diarreia (codeína e morfina).
OBS.: a loperamina ativa esses receptores, portanto causa constipação, mas não chega ao SNC, ou seja, sua ação é restrita à periferia. Por isso é utilizada para induzir constipação sem todos os efeitos indesejados que seriam mediados pelo SNC.
Indução de náusea e vômito:
	Mediados por receptores Mi da região do gatilho do vômito (TE).
Miose – constrição pupilar:
	Mediado por receptores Mi e Kapa. É um sinal de intoxicação por opioides, pois é uma das poucas drogas que causam depressão do SNC que causa constrição da pupila, e não dilatação. 
METABOLISMO E ELIMINAÇÃO:
	As formas metabolizadas podem ser tão ativas ou até mais ativas que a estrutura primária. A metabolização ocorre, principalmente, no fígado. A codeína, por exemplo, que é um pró-fármaco, é administrada em via oral, pois, assim, passa pelo fígado e lá é metabolizado em morfina.
TOLERÂNCIA A OPIOIDES: 	
	Os efeitos citados podem sofrer tolerância com o uso indiscriminado, porém de maneiras diferentes. Os efeitos de analgesia, euforia, disforia, sedação, depressão respiratória e supressão da tosse podem sofrer tolerância. Enquanto constipação e miose não sofre tolerância. O “desmame” de opioides usados por dependentes deve ser gradual, pois pode ocorrer “efeito rebote”.
DEPENDÊNCIA A OPIOIDES:
	Na abstinência, visualiza-se irritação, tremor, sudorese, coriza, diarreia, convulsão, fissura (“craving”) e hiperalgesia rebote. Os opioides mais comuns para uso abusivo são a heroína, a morfina e a oxicodona.
	Para ajudar na dependência de opioide, deve-se retirar o opioide de abuso e administrar outro. Esse outro pode ser de longa ação (metadona), pois é administrado em baixa frequência ou pode ser agonistas parciais (buprenorfina) que se ligam ao receptor por muito tempo. Após a fase de desintoxicação, usa-se antagonista opioide para manter essa desintoxicação. Assim, mesmo em caso de recaída, um opioide agonista não teria efeito devido ao bloqueio feito pelo antagonista. 
	O antagonista opioide, em uma pessoa saudável, não tem efeito perceptível. Em uma pessoa com dor crônica, vai causar uma inibição da via natural de analgesia, aumentando a dor.