Antidepressivo

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FORMULÁRIO DE RELATÓRIO
	ATIVIDADE PRÁTICA SUPERVISIONADA-APS
	Nome do Aluno: Laura Braganhol Rodrigues, Rafhaela Ribeiro Lima, Regiane Casarin Thomes
	Docente: André Tomaz Terra Júnior
	Curso: Farmácia 
	Componente Curricular: Farmacologia 
	Período: 4°
	Data: 21/11/2017
1. TITULO:
 ANTIDEPRESSIVOS
2. OBJETIVOS
Esse estudo tem como objetivo fornecer informações sobre a classe de antidepressivos, suas ações e efeitos no organismo, assim apresentando conhecimento a todos no seu uso.
3. DESCRIÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA DA APS
A descoberta no final da década de 50 de drogas antidepressivas e sua utilização na prática clínica trouxe um avanço importante no tratamento e no entendimento de possíveis mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
Até os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricíclicos (ADTs) e os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejáveis causados pela inespecificidade de sua ação farmacológica e eram potencialmente letais em casos de superdosagem. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores da monaminooxidase (IMAOs) foram descobertos através da observação clínica. Os ADTs apresentavam boa eficácia devido à sua ação, aumentando a disponibilidade de norepinefrina e serotonina. Seu uso foi limitado em função do bloqueio de receptores de histamina, colinérgicos e alfa-adrenérgicos que acarretavam efeitos colaterais levando à baixa tolerabilidade e risco de toxicidade. Da mesma forma, o uso dos IMAOs ficava comprometido em função do risco da interação com tiramina e o risco de crises hipertensivas potencialmente fatais. (Costa; Pletsch; Torres, 2014)
Mediante os avanços no campo científico, novas classes foram obtidas, a partir da pesquisa de moléculas desprovidas dos efeitos adversos dos clássicos ADTs e IMAOs, sendo denominados antidepressivos da nova geração, ou antidepressivos não tricíclicos. (Costa; Pletsch; Torres, 2014)
A nova geração de antidepressivos é constituída por medicamentos que agem em um único neurotransmissor (como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou de noradrenalina) ou em múltiplos neurotransmissores/ receptores, como venlafaxina, bupropion, trazodona, nefazodona e mirtazapina, sem ter como alvo outros sítios receptores cerebrais não relacionados com a depressão (tais como histamina e acetilcolina). (Costa; Pletsch; Torres, 2014)
Atualmente os antidepressivos, são classificados em função da ação farmacológica, mais útil na prática clínica, pois os compostos da nova geração não compartilham estruturas comuns. Com isso são divididos de acordo com o mecanismo de ação proposto, aumentando a eficiência sináptica da transmissão monoaminérgica. (Costa; Pletsch; Torres, 2014)
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO)
Existem duas classes de MAO: MAO A e MAO B. A diferença ocorre principalmente pela degradação do substrato, sendo que a MAO-A se caracteriza por ter preferência pela serotonina e noradrenalina. A MAO-A é normalmente encontrada no sistema nervoso, fígado, trato gastrointestinal e na placenta e com a sua inibição a crises hipertensivas importantes. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
A MAO-B metaboliza preferencialmente o substrato feniletilamina, e é normalmente encontrada no sistema nervoso e nas plaquetas. A MAOB está associada a prevenção de processos neuro degenerativos. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
 	O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima, permitindo que as moléculas do neurotransmissor fujam da degradação e, assim, se acumulem dentro do neurôniopré-sináptico e vazem para o espaços ináptico. Os quatro IMAOs disponíveis atualmente para o tratamento da depressão incluem fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina.(FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 141)	
Mecanismo de ação
A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma complexos estáveis com a enzima, causando inativação irreversível. Isso resulta em aumento dos estoques de norepinefrina, neurônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica.(FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 141)
Os inibidores da MAO atuam de duas maneiras, os inibidores irreversíveis e os reversíveis da enzima. Os IMAOs irreversíveis provocam uma inibição definitiva da enzima, mesmo com a suspensão da ingestão da medicação, esta ação pode durar vários dias, e leva ao acúmulo e consequente toxicidade de vários dos substratos da MAO. Os inibidores de MAO reversíveis (RIMA) provocam a inibição da enzima de forma transitória e caso o individuo faça a ingestão de alimento rico em tiramina, o risco de uma crise hipertensiva será menor, pois a inibição pode ser desfeita e a MAO poderá agir normalizando o nível do neurotransmissor. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
 Seu mecanismo de ação constitui-se no bloqueio da enzima de monoaminoxidase (MAO), responsável pela destruição do neurotransmissor dentro do neurónio, como consequência disponibilizando mais na fenda sináptica. Embora a MAO esteja completamente inibida após alguns dias de tratamento, a ação antidepressiva dos IMAOs, como a dos ISCSs, ICSNs e ADTs, é retardada em várias semanas. A selegilina e a tranilcipromina apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, o qual pode causar agitação e insônia. (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 142)
Usos terapêuticos
Os IMAO são indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade. Uma subcategoria especial de depressão, denominada depressão atípica, pode responder aos IMAOs preferencialmente. Devido ao risco de interações entre fármacos e entre fármaco e alimentos, os IMAO são considerados os fármacos de última escolha em vários centros de tratamento.(FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 143)
Farmacocinética
Os IMAOs são bem absorvidos por administração oral. A regeneração de enzima, quando é inativada irreversivelmente, varia, mas em geral ocorre várias semanas depois de terminar a administração do fármaco. Assim, quando houver troca de antidepressivos, deve haver um intervalo mínimo de 2 semanas após o fim do tratamento com IMAO e o início de outro antidepressivo de qualquer outra classe. Os IMAOs são bio transformados no fígado e excretados rapidamente na urina.(FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 142) 
Sofrem biotransformação hepática rápida por oxidação e possivelmente têm metabólitos ativos. O início de ação se dá entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito terapêutico pleno. O pico de concentração plasmática é de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina. (Costa; Pletsch; Torres, 2014)
Efeitos colaterais 
Os efeitos colaterais mais frequentes é hipotensão ortostática grave, já os efeitos menos freqüentes podem ocorrer diarréia, edema nos pés e tornozelos, estimulação simpática (taquicardia e palpitação), nervosismo e excitação e nos efeitos raros que são hepatite, leucopenia, síndrome de Parkinson, síndrome serotonérgica. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADTs)
Os ADTs bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurôniopré-sináptico e, portanto, se fossem descobertos atualmente, poderiam ser referidos como ICSNs, exceto pelas diferenças nos efeitos adversos dessa nova classe de antidepressivos. Os ADTs incluem as aminas terciáriasimipramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimipramina, e as aminas secundárias desipramina e nortriptilina (o metabólito N-desmetilado da imipramina e amitriptilina, respectivamente) e protriptilina. Maprotilina e amoxapinasão antidepressivos “tetracíclicos” e comumente são incluídos na classe geral dos ADTs. (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 140).
Mecanismo de ação	
O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicosem nível pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). Aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias a de NE. O bloqueio do receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito terapêutico. Embora o mecanismo de ação exato não tenha sido totalmente elucidado, sabe-se que os ADTs promovem agudamente aumento na eficiência da transmissão monoaminérgica, envolvendo os sistemas noradrenérgico e serotoninérgico através do aumento na concentração sináptica de norepinefrina e serotonina por bloqueio de recaptura. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009).
Os ADTs também bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos. Ainda não se sabe se alguma dessas ações é responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs. Contudo, as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus efeitos adversos. A amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D2. (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 140).
Outras ações dos ADTs incluem efeito anticolinérgico periférico e central devido à potente e elevada afinidade de ligação por receptores muscarínicos; efeito sedativo pela forte afinidade de ligação por receptores histamina H1 e hipotensão ortostática devida a bloqueio alfa-adrenérgico. Além disto, os ADTs são agentes antiarrítmicos da classe A que, como a quinidina, em doses terapêuticas diminuem moderadamente a condução intraventricular e em doses elevadas podem causar bloqueio grave de condução e arritmias ventriculares. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009).
Usos terapêuticos
Os ADTs são eficazes no tratamento de depressão moderada e grave. Alguns pacientes com transtorno de pânico também respondem aos ADTs. A imipramina tem sido usada para controlar a enurese em crianças com mais de 6 anos; contudo, tem sido amplamente substituída por desmopressina e tratamentos não farmacológicos. (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 140).
Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos com depressão. Exige a retirada lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os efeitos colinérgicos de rebote. (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 140).
Farmacocinética
Os ADTs são bem absorvidos após administração oral. Por sua natureza lipofílica, são amplamente distribuídos e facilmente penetram o SNC. Como consequência da biotransformação de primeira passagem muito variável, os ADTs têm biodisponibilidade baixa e inconsistente. Esses fármacos são bio transformados pelo sistema microssomalhepático (e assim podem ser suscetíveis aos fármacos que induzem ou inibem as isoenzimas CYP450) e são conjugados com ácido glicurônico. Por fim, os ADTs são excretados como metabólitos inativos pelos rins (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 140).
 São metabolizados em grande parte pelo efeito de primeira passagem, o pico plasmático é atingido mais rapidamente (1 a 3 horas) por aminas terciárias do que com aminas secundárias que levam 4 a 8 horas para atingi-lo. São altamente lipofílicos, concentrando-se principalmente no miocárdio e em tecidos cerebrais, se ligam a proteínas plasmáticas e sofrem metabolismo primariamente hepático. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009).
 Muitos ADTs apresentam farmacocinética linear, isto é, mudanças na dose levam a alteração proporcional no nível plasmático. A vida média de eliminação varia e o estado de equilíbrio é atingido em cerca de 5 dias. A farmacocinética pode variar entre os sexos e a concentração pode diminuir antes da menstruação. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009).
Efeitos colaterais
Possui um efeito colateral anticolinérgicos associados ao bloqueio muscarínico, efeitos cardiovasculares aumento da freqüência cardíaca, efeitos neurológicos tremores de mãos, sedação, latência para lembrar, mioclonias, parestesias, e efeitos metabólicos e endócrinos: aumento da secreção de prolactina, mas galactorréia e amenorréia secundária são raras. Outro efeito raro é a hiponatremia da síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético, descrita com amitriptilina e clomipramina. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009).
ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRSS) 
Os ISRSs inibem de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina, resultando em potencialização da neurotransmissão serotonérgica. Embora compartilhem o principal mecanismo de ação, os ISRS são estruturalmente distintos com marcadas diferenças no perfil farmacodinâmico e farmacocinético. A potência da inibição de recaptação da serotonina é variada, assim como a seletividade por noradrenalina e dopamina. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
 ISRSs também possuem perfis farmacocinéticos variados, que incluem meia vida, farmacocinética linear versus não linear, efeito da idade na sua depuração e no seu potencial de inibir isoenzimas metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP). Estas diferenças farmacológicas e farmacocinéticas sustentam as diferenças clínicas cada vez mais importantes dos ISRSs. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009)
Mecanismo de Ação
O surgimentado fluoxetina, a qual se mostrou um antidepressivo altamente seletivo para inibição da recaptação de 5-HT, além de apresentar toxicidade mínima, constituiu uma nova classe de antidepressivos denominados inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Os ISRS estão envolvidos no aumento da neuro transmissão serotoninérgica em algumas áreas do cérebro, por meio do aumento da liberação de 5-HT, como resultado da dessensibilização dos auto receptores 5-HT dendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos. (ROMEIRO; FRAGA; BARREIRO, 2002)
Fármacos como, paroxetina, fluvoxamina, sertralina e citalopram têm revolucionado a psiquiatria não somente em função de sua eficácia no tratamento da depressão, com reduzidos efeitos adversos, mas também devido à sua capacidade de aliviar outras desordens associadas a disfunções serotoninérgicas. Se tem em homens e mulheres, constituem queixas comuns de pacientes usuários de fármacos ISRS, assim como de ATCs. Estes efeitos adversos têm sido uma das principais causas para o abandono da terapia com ISRS. (ROMEIRO; FRAGA; BARREIRO, 2002)
Farmacocinética
Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ação, as diferenças entre as estruturas moleculares fazem com que os diferentes compostos apresentem perfis farmacocinéticos diversos. Todos os ISRSs apresentam alta ligação meia-vida 26 h Fluoxetina. A meia-vida prolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio apresentam significado clínico, como a maior latência para o início da ação antidepressiva. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009) 
Os ISRSs são rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente a proteínas plasmáticas, e deslocam outras drogas da ligação protéica, aumentando seu nível plasmático, metabolizados primariamente pelo fígado, todos os ISRSs afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P-450 e podem comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado que fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo. O pico plasmático da sertralina aumenta 30% quando o medicamento é ingerido com alimentos, pela diminuição do metabolismo de primeira passagem. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009) 
Efeitos colaterais 
Estudo de revisão recente considerou os ISRSs eficazes em pacientes com demência complicada por depressão e psicose, observação que aguarda confirmação por meio de estudos controlados. Dois estudos placebo controlados com ISRSs em pacientes deprimidos idosos com e sem demência demonstraram melhora significativa nos escores para depressão, labilidade emocional, ansiedade, agitação e interação social no grupo tratado. (FORLENZA, 2002)
Em função de sua ação seletiva,apresentam perfil mais tolerável de efeitos colaterais, existindo também diferenças entre os principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral, os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados são: gastrintestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia), psiquiátricos (agitação, ansiedade, insônia, ciclagem para mania, nervosismo), alterações do sono, fadiga, efeitos neurológicos (tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunções sexuais, reações dermatológicas. (BRITO; MORENO; SOARES, 2009) 
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTAÇÃO DE SEROTONINA
Os inibidores seletivos da captação de serotonina (ISCSs) são um grupo de fármacos antidepressivos que inibem especificamente a captação da serotonina, apresentando uma seletividade de 300 a 3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o de norepinefrina. Os ISCSs têm escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, α-adrenérgicos e H1-histamínicos. (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, 2016, p. 140)
Mecanismo de ação
Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica. Os antidepressivos, incluindo os ISCSs, em geral precisam de 2 semanas para produzir melhora significativa no humor, e o benefício máximo pode demorar até 12 semanas ou mais. 
Considerando o potencial terapêutico dos ligantes de receptores serotoninérgicos 5-HT1A, particularmente aqueles com propriedades antagonistas, as interações de seus grupos farmacofóricos com o biorreceptor, bem como influência do grupamento espaçador na afinidade, têm sido descritas em detalhes.
FARMACOCINÉTICA
Todos os ISCSs são bem absorvidos após administração oral. Os picos séricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas. Alimentos têm pouca in- fluência na absorção. A maioria dos ISCSs tem meia-vida entre 16 e 36 horas. Ocorre extensa biotransformação pelo citocromo P450 (CYP450) e conjugação com glicuronídeo ou sulfato. A fluoxetina difere dos outros fármacos da classe por ter uma meia-vida muito longa (50 h), e a meia- -vida do metabólito ativo, S-norfluoxetina, é ainda mais longa, beirando os 10 dias. Está disponível como preparação de liberação a prolongada, permitindo uma dosificação semanal.
 A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CYP450 (CYP2D6), responsável pela eliminação dos fármacos ADTs, antipsicóticos e alguns antiarrítmicos e β-antagonistas adrenérgicos. Outras isoenzimas estão envolvidas com a biotransformação do ISCS e possa também ser inibidas em vários graus pelos ISCSs. As dosagens de todos esses fármacos devem ser reduzidas em pacientes com insufi- ciência hepática.
Efeitos colaterais
Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos ADTs, como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão turva, não são observados comumente com os ISCSs. Como têm efeitos adversos diferentes e são relativamente seguros, mesmo em dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os ADTs e os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) como fármacos de escolha no tratamento da depressão. (FINKEL; PANAVELIL; WHALEN, v2016, p. 140)
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Passando então tais características desses antidepressivos, concluímos que cada uma tem um grau de seriedade para cada tipo de classe. Temos em mente que para aderir tais medicamentos é só com prescrição medicas sendo assim as informações acima será um guia esclarecedor para a população. 
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
SOARES,Márcia Britto de Macedo; MORENO, Doris Hupfeld & MORENO, Ricardo Alberto. Psicofarmacologia de antidepressivos. São Paulo – SP, 2009. Disponível em < http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44461999000500006> Acesso em: 20/11/2017
FORLENZA,Orestes V. Transtornos depressivos na doença de Alzheimer: diagnóstico e tratamento. São Paulo – SP, 2002. Disponível em: < http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462000000200010> Acesso em: 20/11/2017 
FRAGA, Carlos Alberto Manssour; BARREIRO,Eliezer J & ROMEIRO, Luiz Antonio Soares. Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da depressão: uma visão da química medicinal. Rio de Janeiro – RJ, 2002. Disponível em: <http:\\www.farmacia.ufrj.br\lassbio> Acesso em: 20/11/2017
COSTA JUNIOR, I. L.; PLETSCH, A. L. & TORRES, Y. R. Ocorrência de Fármacos Antidepressivos no Meio Ambiente – Revisão. Guarapuava-PR, 2014. Disponível em: < http://www.uff.br/rvq > Acesso em: 20/11/2017
6. ANEXOS E APÊNDICES (se necessário)