QUIMICA ANALITICA
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causar uma maior variabilidade de peso entre as cápsulas ou comprimidos. As principais razões para a adesão da formulação no equipamento são as grandes forças de adesão ocasionadas por partículas muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (<100 oC) e a tendência de determinados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos). A utilização de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pré-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulação pode ser utilizada para prevenir problemas com substâncias de baixo ponto de fusão. Pós que apresentam a tendência a absorver umidade não devem ser misturados com excipientes que contêm grande quantidade de água, como celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou então excipientes reguladores da umidade, tais como a lactose anidra ou o manitol, devem ser preferidos nessa situação.
8.2 EXCIPIENTES QUE INFLUENCIAM NA LIBERAÇÃO DOS FÁRMACOS VEICULADOS EM CÁPSULAS E COMPRIMIDOS
A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegração de uma cápsula ou comprimido e da liberação do seu conteúdo é o tipo de formulação encapsulada, a qual, idealmente, deveria ter caráter hidrofílico e dispersível. Os fatores que podem ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substâncias ativas dependem das propriedades e características destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulação.
Os excipientes são frequentemente utilizados em maior proporção em uma formulação e desempenham um papel importante na liberação do fármaco. Excipientes solúveis, tal como a lactose, teoricamente \u2013 pode favorecer a dissolução de fármacos pouco solúveis. Em contrapartida, a presença no excipiente de substâncias adjuvantes com características hidrofóbicas, tais como lubrificantes em concentrações elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberação do fármaco. Fármacos facilmente solúveis são mais adequadamente misturados a diluentes insolúveis, como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregação sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente.
Agentes desintegrantes têm sido recentemente incluídos em formulações para auxiliar na desintegração e na distribuição do conteúdo das cápsulas no estômago. Entre os desintegrantes mais empregados estão o amido prégelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sódico de amido.
Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sódio, são adicionados à formulação para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a dissolução e absorção de fármacos. Para otimizar a dissolução de fármacos pouco solúveis, os melhores resultados são obtidos empregando-se um diluente solúvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sódio a 1%. O lauril sulfato de sódio também tem sido empregado para minimizar problemas relacionados à eletricidade estática que ocorrem durante o trabalho com alguns pós.
Substâncias deliquescentes, higroscópicas, ou que formem misturas eutéticas, podem eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas por meio da mistura prévia de cada ingrediente problemático em separado, com excipientes com propriedades absorventes. Os excipientes absorventes irão diminuir a tendência dos pós em absorver a umidade de substâncias higroscópicas e deliquescentes, e minimizam o contato de partículas de pós, reduzindo desta forma a tendência de liquefação de misturas eutéticas.
8.3 GRANULAÇÃO
A granulação tem por objetivo principal a melhoria das propriedades de fluxo e das características de compressibilidade de uma mistura de pós, assim como a prevenção da segregação dos constituintes, manejo da densidade e da distribuição granulométrica, da forma e das estruturas internas e superficiais.
Os granulados são obtidos por meio do emprego de aglutinantes \u2013 adjuvantes primários tecnológicos que têm como objetivo manter a coesão entre as partículas primárias. A granulação pode ser classificada quanto ao agente de formação de grânulos, seja pela presença de um líquido ou pelo exercício de pressão no qual ocorre a compactação, respectivamente por via úmida e por via seca. Podem, também, ser diferenciados quanto ao princípio de aglomeração, como granulados formados por meio da agregação direta ou por desagregação após obtenção de conglomerados maiores.
No entanto, comparada à compressão direta, a granulação requer inúmeras operações unitárias adicionais, as quais representam a agregação de maior custo em termos de tempo, equipamentos, espaço físico, recursos humanos e procedimentos. Além disso, dela decorre a necessidade de etapas adicionais de validação e otimização de processo.
8.3.1 Granulação por via seca
A granulação por via seca é especialmente aplicável a materiais que não podem ser preparados por via úmida, devido ao fato de apresentarem instabilidade frente à umidade ou à temperatura durante o processo de secagem do granulado ou que se apresentem muito solúveis em água.No processo de granulação por via seca, a pressão é responsável pela coesão das partículas primárias. A mistura do componente ativo e dos adjuvantes é submetida a uma compactação prévia, originando grandes aglomerados, denominados compactos ou briquetes, que devem possuir elevada resistência mecânica, distribuída homogeneamente, a fim de evitar quantidade excessiva de partículas finas durante a próxima operação, que consiste na granulação. Na granulação ocorre o desmonte da massa compactada e consequente formação dos grânulos. O processo é finalizado com a etapa de calibração, que consiste na seleção de grânulos com dimensões uniformes, dentro de uma faixa granulométrica determinada.
8.3.2 Granulação por via úmida
O emprego de umidade e calor na granulação por via úmida exige que o produto se apresente suficientemente insolúvel no líquido utilizado para umedecimento e se mantenha quimicamente estável durante o tempo de exposição ao calor nas faixas de temperatura adequadas para a secagem dos grânulos obtidos por desagregação.Na granulação por via úmida convencional, o líquido de umectação é adicionado à mistura pulverizada em misturadores, com a finalidade exclusiva de umedecer a mistura de pós, podendo eventualmente promover a dissolução apenas parcial de um ou mais constituintes da mistura. Ao final da aplicação da solução aglutinante, a observação do ponto de granulação ideal é muito importane.
Obter granulado com características compressíveis significa: Apresentar resistência frente a ações destrutivas (processo de tamisação ou peneiramento, processos de mistura ou alimentação na compressora); Uniformidade no tamanho das partículas;
Menor tendência de capping ou descabeçamento do comprimido;
Menor risco para o operador frente à exposição ao produto;
Densidade adequada do granulado;
Fluidez satisfatória, permitindo a transferência constante de material durante todo o processo de compressão; Umidade adequada para agregação das partículas.
8.4 COMPRESSÃO
Na produção de sólidos, o processo de compressão é uma etapa posterior ao processo de granulação ou mistura de pós. Assim, podemos dizer que a formulação de comprimidos está diretamente relacionada ao desenvolvimento farmacotécnico do granulado.
Independente dos processos e equipamentos utilizados para se promover uma mistura ou granulação dos pós, o resultado deve ser avaliado quanto à uniformidade do produto final.
A compressão é um método de fabricação de comprimidos que pode ser realizado por meio de três tipos de procedimentos: a compressão direta, a granulação por via úmida e a granulação por via seca.
A compressão é realizada em máquinas circulares, geralmente cabinadas, para cumprir requisitos de qualidade e segurança, e o processo ocorre com auxílio de punções (inferiores e superiores), matrizes, guias e rolos compressores.
Equipamentos modernos apresentam a parte funcional, onde ocorre a alimentação do pó/granulado e compressão, separada da