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Prof. Dr. Alexandre Bechara UNIDADE II Farmácia Integrada Gene – um gene é uma sequência ordenada de nucleotídeos localizada em uma posição particular em um cromossomo particular que codifica um produto funcional específico. Genes Fonte: adaptado de: U.S. National Library of Medicine. Região transcrita Promotor DNA Gene A Gene B Terminador Região codificadora Região codificadora Proteína A Proteína B mRNA +1 Chromosome Gene U.S. National Library of Medicine Fonte: adaptado de: Menck. Genética molecular básica. Plasmídeos são moléculas de DNA extracromossomal capazes de se reproduzir independentemente do DNA cromossômico e carregam consigo informações genéticas. Células bacterianas Pilus Citoplasma Ribossomos 70S Membrana plasmática Parede celular Nucleoide contendo RNA Cápsula Inclusões Plasmídeo Fímbrias Cápsula Parede celular Membrana plasmática Fonte: adaptado de: Tortora. Microbiologia. DNA recombinante: Bactérias ou leveduras são utilizadas para produzir substâncias que não fazem parte do seu metabolismo. Isso é realizado a partir da modificação genética dessas bactérias pelas técnicas de Biologia Molecular, com introdução de porções do genoma de plantas ou animais no genoma bacteriano. Técnica para produção de medicamentos biológicos Corte do plasmídeo por enzima de restrição Corte do DNA a ser clonado com a mesma enzima de restrição União do plasmídeo com o DNA a ser clonado DNA recombinante (plasmídeo + DNA a ser clonado) Ligase Ligase Introdução do DNA recombinante na bactéria hospedeira Nucleoide Multiplicação dos plasmídeos recombinantes e divisão da bactéria Bactéria hospedeira com DNA recombinante Fonte: adaptado de: Genética aplicada à Biotecnologia. Enzimas de restrição Enzima de restrição Enzima EcoRI Gene-alvo Gene-alvo Plasmídeo Plasmídeo recombinante Gene-alvo Fonte: adaptado de: https://pt.khanacademy.org/s cience/biology/biotech-dna- technology/dna-cloning- tutorial/a/restriction- enzymes-dna-ligase 1982 – a insulina humana produzida em cultura de uma bactéria geneticamente modificada. Primeiro medicamento biológico Fonte: adaptado de: https://www.brainkart.com/article/Applications-of-biotechnology-in-Medicine_38121/ Bactéria DNA bacteriano DNA Plasmidial DNA Plasmidial cortado com enzimas de restrição Célula pancreática humana Gene produtor da insulina humana Introdução do DNA recombinante na bactéria Bactéria recombinante Insulina humana Tanque de fermentação Multiplicação da bactéria recombinante e produção da insulina humana Extração e purificação da insulina humana DNA recombinante Insulina humana A chain B chain C chain H2N COOH Signal peptide Pre pro insulin A chain B chain C chain COOH H2N Pro insulin A chain COOHH2N COOHH2N B chain Insulin S S S S S S S S SS Perfis de ação das diferentes insulinas e análogas de insulina Fonte: adaptado de: SDB (2017-2018). Horas E fe it o g li c ê m ic o r e la ti v o lispro, asparte glulisina regular NPH detemir glargina U100 degludeca glargina U300 0 12 24 36 48 Insulina glargina Insulina Insulina lispro Insulina glulisina Insulina asparte Insulina detemir SS SS S S1 1 3 21 28 29 30 31 32 Cadeia A Cadeia B Asn Gli Asp Arg Arg Pro Lis Tre ProLis GluLis Asp Lis εN-miristoil Diabetes mellitus tipo 2 Fonte: adaptado de: Chacra, A. R. (2006). Café da manhã Tempo, min NGT T2DM 20 15 10 5 0 G L P -1 , p m o l/ L 0 60 120 180 240 GLP-1 Modos de açãoIngestão de alimentos... GLP-1 é secretado das células L no intestino Estimula a secreção da insulina Suprime a secreção de glucagon Desacelera o esvaziamento gástrico Reduz o consumo de alimentos Aumenta a concentração das células β e mantém a função das células β Melhora a sensibilidade à insulina Amplia a eliminação de glicose Análogos de GLP-1 que agem como agonistas do receptor de GLP-1: Liraglutida (Victoza®, Novo Nordisk). Semaglutida (Ozempic®, Novo Nordisk). Dulaglutida (Trulicity®, Eli Lilly). Produzidos por técnica de DNA recombinante. Medicamentos biológicos utilizados para diabetes mellitus tipo 2 Sobre a produção de medicamentos biológicos para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, assinale a alternativa incorreta: a) A insulina obtida pela técnica de DNA recombinante utiliza células humanas na produção. b) Análogos de GLP-1, como a semaglutida, são peptídeos análogos ao produzido pelos humanos. c) Além da insulina humana, insulinas análogas, com diferentes características cinéticas, podem ser obtidas pela técnica de DNA recombinante. d) Na técnica de DNA recombinante, são utilizadas células bacterianas ou de leveduras para a obtenção de peptídeos que não fazem parte do seu metabolismo. e) A técnica de DNA recombinante utiliza a introdução de porções do genoma de plantas ou animais no genoma bacteriano para obtenção de moléculas. Interatividade Sobre a produção de medicamentos biológicos para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, assinale a alternativa incorreta: a) A insulina obtida pela técnica de DNA recombinante utiliza células humanas na produção. b) Análogos de GLP-1, como a semaglutida, são peptídeos análogos ao produzido pelos humanos. c) Além da insulina humana, insulinas análogas, com diferentes características cinéticas, podem ser obtidas pela técnica de DNA recombinante. d) Na técnica de DNA recombinante, são utilizadas células bacterianas ou de leveduras para a obtenção de peptídeos que não fazem parte do seu metabolismo. e) A técnica de DNA recombinante utiliza a introdução de porções do genoma de plantas ou animais no genoma bacteriano para obtenção de moléculas. Resposta Vacina contra hepatite B: DNA recombinante – produção de vacina Vírus da hepatite B Gene produtor do antígeno HB DNA bacteriano Bactéria DNA plasmidial Antígeno HB DNA plasmidial cortado com enzimas de restrição DNA recombinante Introdução do DNA recombinante na célula hospedeira Célula recombinante Tanque de fermentação Célula recombinante se multiplicando e produzindo o antígeno HB de interesse Purificação e extração HB Vacina DNA / RNA Fonte: adaptado de: https://www.agrozapp.pt/noticias/Imprensa+nacional/biotecnologia- porque-sim-na-medicina-porque-no-na-agricultura / Resposta imunológica Fonte: adaptado de: Abbas (2019); Sistema imunitário (2021). Antígeno microbiano (vacina ou infecção) Exposição à infecção Imunidade ativa Dias ou semanas Recuperação (imunidade) Antígeno X Antígeno X + antígeno Y Plasmócito Células B de memória Resposta anti-X primária Células B de memória Resposta anti-X secundária Plasmócitos Plasmócito Células B imaturas Resposta anti-Y primária Células B de memória Semanas T ít u lo d e a n ti c o rp o s é ri c o 2 4 6 8 10 Determinantes antigênicos Vírus Antígeno Proteínas globulares Anticorpos reagem com os determinantes antigênicos Antígenos Antígenos Tecnologia das vacinas Fonte: adaptado de: autoria própria. Vacina com organismos mortos Patógeno Patógeno atenuado Patógeno inativado Vacina com organismos vivos atenuados Subunidades Patógeno Vacina de subunidades recombinantes RNAm DNA Vacina de RNA Vacina de DNA com vetor viral Antígeno Vírus Vacinas contra SARS-CoV-2 Vacina inativada Vacina atenuada Vacina recombinante da proteína spike Vacina recombinante RBD partícula sem genoma e com spike Vetor não replicativo com gene spike Vacina de RNA que codifica a proteína spike Plasmídeo com o geneda proteína spike proteína spike Vetor viral inativo com proteína spike expressa na superfície Nucleoprotein and viral RNA Envelope protein SARS-CoV-2 Matrix protein RBD of the spike protein RBD a b Spike gene Spike gene Fonte: adaptado de: Krammer (2020). Considera-se doença rara aquela que afeta até 65 pessoas em cada 100.000 indivíduos, ou seja, 1,3 para cada 2 mil pessoas (OMS). Estima-se que, no Brasil, há 13 milhões de pessoas com doenças raras (Interfarma). O número exato de doenças raras não é conhecido. Estima-se que existam entre 6.000 a 8.000 tipos diferentes de doenças raras em todo o mundo. As doenças raras geralmente são crônicas, progressivas, degenerativas e, se não tratadas adequadamente, podem resultar em limitação física, redução importante da qualidade de vida e levar à morte. O tratamento é capaz de reduzir sintomas, impedir a evolução da doença e trazer qualidade de vida para os pacientes e evitar a morte precoce. Doença de Gaucher, hemofilia, acromegalia, angiodema hereditário, doença de Crohn. Medicamentos biológicos nas doenças raras Doença de Gaucher glicocerebrosídeo enzima glicocerebrosidase Macrófago normal Lisossomos Núcleo Lisossomos cuja enzima degrada lipídios, proteínas, carboidratos e ácidos nucleicos Macrófago – doença de Gaucher Lisossomos Lisossomos incham e acabam inchando a célula NúcleoCélula de Gaucher com lipídios não digeridos Lisossomos sem a enzima glicocerebrosidase incapaz de digerir lipídios Fonte: adaptado de: Quora. Doença de Gaucher – tratamento alfataliglicerase (Uplyso® – Pfizer) alfavelaglicerase (Vpriv® – Shire) imiglucerase (Cerezyme® – Sanofi) Células de ovário de hamster Enzimas recombinantes Células de cenoura Células de carcinoma humano É uma doença hereditária rara do metabolismo, de herança autossômica recessiva, causada pela formação irregular de enzimas que atuam nos lisossomos celulares. Tais enzimas estão envolvidas na degradação de glicosaminoglicanos (GAGs). Existe mais de um tipo de MPS. A mucopolissacaridose é classificada de acordo com a enzima que o organismo não é capaz de produzir. Os tipos de MPS: MPS I (síndrome de Hurler-Scheie) – Enzima: Alfa-iduronidase. MPS II (síndrome de Hunter) – Enzima: Iduronatosulfatase. MPS III (síndrome de Sanfilippo) – Enzimas: Heparan N-sulfatase, alfa-N-acetilglicosaminidase, acetil-coA. MPS IV (síndrome de Mórquio) – Enzimas: Galactose 6-sulfatase e Betagalactosidase. MPS VI (síndrome de Maroteaux-Lamy) – Enzima: Arilsulfatase B. MPS VII (síndrome de Sly) – Enzima: Beta-glicuronidase. MPS IX (síndrome de Natowicz). Mucopolissacaridoses Mucopolissacaridoses – terapias de reposição enzimática MPS I Laronidase – Aldurazyme® Produzida por DNA recombinante MPS II Idursulfase Elaprase® Produzida por DNA recombinante MPS IV Alfaelosulfase Vimizim® Produzida por DNA recombinante MPS VI Galsulfase Naglazyme® Produzida por DNA recombinante Para produzir a vacina de HPV, os cientistas introduziram a sequência da proteína L1 do capsídeo viral dos dois tipos de HPV em uma célula hospedeira. A síntese da proteína L1 no interior das células: a) Não é possível, pois não foram inseridos outros componentes essenciais para síntese proteica, como os ribossomos. b) Não é possível, pois não ocorre a transcrição do gene exógeno. c) É possível, porém a proteína não é funcional, pois foi produzida em uma célula que não é humana e assim será destruído pelo sistema imunológico. d) É possível, pois excetuando-se a referida sequência de DNA, as células apresentam os componentes necessários à síntese de proteínas. e) É possível a síntese da proteína independente da célula hospedeira, pois o plasmídeo possui os genes necessários para a tradução proteica. Interatividade Para produzir a vacina de HPV, os cientistas introduziram a sequência da proteína L1 do capsídeo viral dos dois tipos de HPV em uma célula hospedeira. A síntese da proteína L1 no interior das células: a) Não é possível, pois não foram inseridos outros componentes essenciais para síntese proteica, como os ribossomos. b) Não é possível, pois não ocorre a transcrição do gene exógeno. c) É possível, porém a proteína não é funcional, pois foi produzida em uma célula que não é humana e assim será destruído pelo sistema imunológico. d) É possível, pois excetuando-se a referida sequência de DNA, as células apresentam os componentes necessários à síntese de proteínas. e) É possível a síntese da proteína independente da célula hospedeira, pois o plasmídeo possui os genes necessários para a tradução proteica. Resposta Anticorpos monoclonais: Anticorpos monoclonais são produzidos por um único clone de um linfócito B, sendo, portanto, idênticos, gerados em laboratório para reconhecer e se ligar ao respectivo antígeno de interesse. Utilizados no tratamento de doenças como câncer, doenças autoimunes, carreador biológico para fármacos e exames laboratoriais. Três principais tecnologias desenvolvidas para a produção de anticorpos monoclonais: hibridoma, phage display e camundongos transgênicos. Técnica para produção de medicamentos biológicos Fonte: adaptado de: Silva et al. (2008). Técnicas de produção de anticorpos monoclonais Hibridoma Display Camundongos trangênicos Imunização com antígeno Imunização com antígeno Células do baço Células do baço Células tumorais Células tumorais Fusão Fusão Hibridoma Hibridoma Fago Ribossomo Célula IgG murino IgG murino IgG humano IgG humano HumanizaçãoHumanização Anticorpos policlonais e monoclonais Anticorpo policlonal Anticorpo monoclonal antígeno anticorpo epítopo Fonte: adaptado de: https://repositorio.ipea.gov.br/bitstream/11058/8522/1/TD_2398.pdf Anticorpos monoclonais Fonte: adaptado de: Breker; Sandlie (2003). Murino (0% humano) Quimérico (65% humano) Humanizado (~95% humano) Humano (100% humano) -omabe -ximabe -zumabe -umabe Alto BaixoPotencial imunogênico Ocrelizumabe: Antagonista seletivo de linfócitos B que expressam o antígeno de superfície CD-20. Atua na depleção de células B CD-20+ periféricas, enquanto preserva a capacidade de reconstituição de células B e da imunidade humoral preexistente. Anticorpo monoclonal para esclerose múltipla – Ocrelizumabe Nódulo de Ranvier Fibra nervosa Fibra exposta Danos na mielina Célula de Schawnn Fonte: adaptado de: https://ciencialatina.org/index.php/cienciala/article/download/1730/2446/ Ocrelizumab Macrophage Apoptosis C3 C3b CDC B Cell CD20 PCyR Complement Receptor NK Cell Fonte: adaptado de: Solimando; Tomasicchio (2016). Exemplos de anticorpos monoclonais utilizados para o tratamento de câncer Fonte: Adaptado de: Vidal et al. (2018). Antígeno-alvo Anticorpo monoclonal Nome comercial Tipo Anos de registro Indicação clínica Empresa detentora do registro sanitário PD1 Nivolumabe Opdivo® Humano 2016 Melanoma; pulmão; células renais Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda. CTLA-4 Ipilimumabe Yervoy® Humano 2012 Melanoma Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda. CD30 Brentuximabe vedotina Adcetris® Quimérico 2014 Linfoma de Hodgkin CD30+; linfoma anaplásico de grandes células sistêmico Takeda Farma Ltda. FCEV Bevacizumabe Avastin® Humanizado 2005 Colorretal; pulmão; mama; células renais; ovário, tuba uterina e peritorenal; colo do útero Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Ramucirumabe Cyramza® Humano 2016 Gástrico Eli Lilly do Brasil Ltda. EGFR Cetuximabe Erbitux® Quimérico 2006 Colorretal; cabeça e pescoço Merck S/A Nimotuzumabe Cimaher® Humanizado 2009 Gliomas (população pediátrica) Eurofarma Laboratórios S.A. Panitumumabe Vectibix® Humano 2010 Colorretal Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda. CD20 Rituximabe Mabthers® Quimérico 1998 Linfoma não Hodgkin; leucemia linfocítica crônica;artrite reumatoide e vasculites Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Obinutuzumabe Gazyva® Humanizado 2015 Leucemia linfocítica crônica Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Ofatumumabe Arzerra® Humano 2015 Leucemia linfocítica crônica GlaxoSmithKline Brasil Ltda. HER2 Pertuzumabe Perjeta® Humanizado 2013 Mama Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Trastuzumabe Herceptin® Humanizado 1999 Mama; gástrico Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Trastuzumabe entansina Kadcyla® Humanizado 2014 Mama Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Anticorpo monoclonal para câncer de mama – Trastuzumabe Trastuzumabe pertuzumabe Lapatinibe Alvos envolvidos em: Sobrevivência Proliferação Progressão do ciclo celular EFGR dimer HER2/EFGR HER2/HER3 HER2/HER4 HER2 dimer CD3 Ligand TCR T cell RAS RAF MEK ERK AKT PI3K P P P P P P P P P P Fonte: adaptado de: Bredin et al. (2020). É um anticorpo conjugado composto por um anticorpo monoclonal específico para HER2 com um potente inibidor de topoisomerase I (como droga citotóxica). Trastuzumabe deruxtecan Fonte: adaptado de: Shitara et al. (2021). Morte celular Inibição topoisomerase I Internalização e liberação Célula cancerígena Célula cancerígena Núcleo Núcleo HER2 T-DXd Os 3 Es da progressão tumoral Fonte: adaptado de: Pinho (2019). Eliminação Equilíbrio Escape Imunogenicidade Imunossupressão MHCl IFN-y IL-12 IFN-y TNF-α PD-L1 PD-L1 IL-10 TGF-β PD-1 VEGF IDO Adenosina Tratamento biológico que tem como objetivo potencializar o sistema imunológico de modo que este passe a destruir células tumorais e a combater infecções. Imunoterapia Fonte: adaptado de: Porta; Rizzo (2019). Célula cancerígena Célula endotelial Antígeno tumoral Angiogênese Proliferação de célula T de memória LinfonodoMicroambiente tumoral VEGFR Axitinib VEGF PD-L1 MHC Avelumab Nivolumab Pembrolizumab PD-1TCR T cell T cell IpilimumabB7 CD28 CTLA4 Dendritic cell Os medicamentos biológicos, sendo macromoléculas, são, em geral, imunogênicos e podem desencadear uma resposta imune. A intensidade e as consequências da imunogenicidade dos medicamentos biológicos são variáveis e, muitas vezes, imprevisíveis. Podem ocorrer diminuição da eficácia, reações de hipersensibilidade ao produto e eventualmente haver a chamada quebra de tolerância imunológica, uma situação em que o organismo se confunde e passa a não tolerar as próprias proteínas. O potencial imunogênico é uma importante diferença entre os medicamentos sintéticos e biológicos. Imunogenicidade Sobre os anticorpos monoclonais, sua origem biológica e estrutural, bem como as características de imunogenicidade, assinale a alternativa correta: a) Anticorpos murinos não possuem estrutura com composição humanizada e são pouco imunogênicos. b) Anticorpos humanizados são constituídos de estrutura 100% humana e são pouco imunogênicos. c) Anticorpos humanos são os mais imunogênicos, visto que isso melhora sua atividade biológica. d) Anticorpos humanos são mais bem tolerados por representarem menor risco de imunogenicidade. e) Anticorpos quiméricos são os menos imunogênicos, mesmo possuindo característica híbrida na sua composição estrutural. Interatividade Sobre os anticorpos monoclonais, sua origem biológica e estrutural, bem como as características de imunogenicidade, assinale a alternativa correta: a) Anticorpos murinos não possuem estrutura com composição humanizada e são pouco imunogênicos. b) Anticorpos humanizados são constituídos de estrutura 100% humana e são pouco imunogênicos. c) Anticorpos humanos são os mais imunogênicos, visto que isso melhora sua atividade biológica. d) Anticorpos humanos são mais bem tolerados por representarem menor risco de imunogenicidade. e) Anticorpos quiméricos são os menos imunogênicos, mesmo possuindo característica híbrida na sua composição estrutural. Resposta Biossimilares Estrutura molecular altamente semelhante Comprovar a “alta similaridade” com o produto de referência frequentemente demanda inúmeras mudanças de processo e caracterizações físico-químicas PK/PD: farmacocinética/farmacodinâmica 1ª ETAPA: comparabilidade da qualidade (comparabilidade físico-química e biológica) 2ª ETAPA: comparabilidade não clínica (estudos não clínicos comparativos) 3ª ETAPA: comparabilidade clínica (estudos clínicos comparativos) Caracterização físico-química Caracterização biológica Pré-clínico PK/PD Estudos clínicos Análise Desenvolvimento do processo DESENVOLVIMENTO DE BIOSSIMILARES1 Fonte: adaptado de: McCamish; Woollett (2011). Biossimilares INOVADOR REQUERIMENTOS REGULATÓRIOS DOS BIOLÓGICOS2 BIOSSIMILAR Indicações A-B-C-D-E-F ADME/Farmacologia clínica ADME/Farmacologia Toxicológico Animais CMC PK, PD e BE Indicação mais sensível Estudos em animais Comparabilidade analítica, farmacologia in vitro, comparação de processos Estudos clínicos pivotais Fase 3 Estudos clínicos iniciais Estudos pré-clínicos Etapa analítica Biossimilares passam por estudos ROBUSTOS de comparabilidade ADME: absorção, distribuição, metabolismo, excreção PK: farmacocinética CMC: química, manufatura, controles PD: farmacodinâmica BE: bioequivalência Fonte: adaptado de: Kirchhoff et al. (2011); FDA (2015). Os medicamentos biológicos e seus biossimilares são inovações revolucionárias no tratamento de doenças complexas, são indicados para o tratamento de diversas doenças como artrite reumatoide, esclerose múltipla, câncer, entre outras. Em relação aos medicamentos similares, assinale a alternativa correta: a) Os biossimilares, em termos de processo de aprovação regulatória, são considerados medicamentos genéricos. b) Por exigência legal, os biossimilares não podem ter variações entre as moléculas da substância ativa. c) Para aprovação dos medicamentos biossimilares não são necessários testes de imunogenicidade, uma vez que esses testes já foram realizados no medicamento inovador. d) Para a aprovação na Anvisa de um biossimilar, são suficientes testes de biodisponibilidade, em que são analisadas concentrações do medicamento no sangue de voluntários sadios. e) Caso o biológico originador tenha mais de uma indicação terapêutica, pode ser solicitada a aprovação dessas outras indicações para o biossimilar, sem a necessidade de novos estudos clínicos. Interatividade Os medicamentos biológicos e seus biossimilares são inovações revolucionárias no tratamento de doenças complexas, são indicados para o tratamento de diversas doenças como artrite reumatoide, esclerose múltipla, câncer, entre outras. Em relação aos medicamentos similares, assinale a alternativa correta: a) Os biossimilares, em termos de processo de aprovação regulatória, são considerados medicamentos genéricos. b) Por exigência legal, os biossimilares não podem ter variações entre as moléculas da substância ativa. c) Para aprovação dos medicamentos biossimilares não são necessários testes de imunogenicidade, uma vez que esses testes já foram realizados no medicamento inovador. d) Para a aprovação na Anvisa de um biossimilar, são suficientes testes de biodisponibilidade, em que são analisadas concentrações do medicamento no sangue de voluntários sadios. e) Caso o biológico originador tenha mais de uma indicação terapêutica, pode ser solicitada a aprovação dessas outras indicações para o biossimilar, sem a necessidade de novos estudos clínicos. Resposta ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019. CHACRA, A. R. Efeito fisiológico das incretinas. Johns Hopkins Advanced Studies in Medicine, v. 6, n. 7B, p. S613–S617, 2006. KRAMMER, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature, 2020. KIRCHHOFF, C. F.; WANG, X. Z. M.; CONLON, H. D.; ANDERSON, S.; RYAN, A. M.; BOSE, A. Biosimilars: Key regulatoryconsiderations and similarity assessment tools. Biotechnol Bioeng, 2017. MCCAMISH, M.; WOOLLETT, G. Worldwide experience with biosimilar development. Mabs, 2011. PINHO, M. P. Análise do repertório de linfócitos T em pacientes com câncer: desvendando a resposta imune antitumoral em humanos, 2019. PORTA, C.; RIZZO, M. Immune-based combination therapy for metastatic kidney câncer. Nature Reviews Nephrology, 2019. Referências SCHMIDELL, W.; LIMA, U. A.; AQUARONE, E.; BORZANI, W. Biotecnologia industrial: Engenharia Bioquímica. Vol. 2. São Paulo: Edgard Blücher, 2001. SISTEMA imunitário. BioGeoLearning, [s.d.]. Disponível em: https://cutt.ly/Cn4Bd3u. Acesso em: 18 maio 2021. SOLIMANDO, A. G.; TOMASICCHIO, A. B-Cell Therapies in Relapsing Remitting and Primary Progressive Multiple Sclerosis, A Short Clinical Review. Biochemistry & Pharmacology, Open Access 5 (5), 2016. STRYJEWSKA, A.; KIEPURA, K.; LIBROWSKI, T.; LOCHYÑSKI, S. Biotechnology and genetic engineering in the new drug development. Part I. DNA technology and recombinant proteins. Pharmacological Reports, 2013. https://pt.khanacademy.org/science/biology/biotech-dna- technology/dna-cloning-tutorial/a/restriction-enzymes-dna- ligase https://www.quora.com/What-causes-Gauchers-disease Referências ATÉ A PRÓXIMA!
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