Resumo Caderno N1 - Antiinflamatórios, Diuréticos, Cardíacos

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Farmcacologia II
Tauany Milan Ribeiro Lacerda
EICOSANÓIDES – Derivados do Ácido Araquidônico
Antiinflamatórios
Autacóides: prostaglandina, prostaciclina, tromboxano e leucotrienos. – exercem seu efeito no local onde foram produzidas.
Fosfolípideos da membrana, armazenados na membrana plasmática das células sofrem degradação pela FOSFOLIPASE A2 dando origem ao Ácido Araquidônico. O AA é degradado por duas vias: COX e LOX simultaneamente.
COX 1 –fisiológico
COX -2 – patológico. Fisiológico nos RINS, ENDOTÉLIO e CÉREBRO.
Ativação de receptores específicos acoplados à proteína G – ação agonista.
EFEITOS FISIOLÓGICOS
Tromboxano A2 – induz a agregação plaquetária. Nos pulmões: broncoconstrição. Indiretamente: vasoconstritor.
Prostacicilina – vasodilatação. Indiretamente inibe a agregação plaquetária - COX 1 e COX 2.
Prostaglandina
Reduz a produção de HCl no estômago, enquanto estimula a secreção de muco e bicarbonato.
A PG se liga no receptor EP3 inibindo a via produtora de HCl dependente de AMPc. Estimulando a produção de muco e bicarbonato e reduzindo a produção de HCl.
Contração uterina e manutenção do ducto arterioso aberto.
Vasodilatação dos corpos cavernosos, contribuindo para a ereção peniana
Vasodilatação da arteríola aferente garantindo o fluxo sanguíneo renal. Hipertensos: a diminuição na produção de PG faz prevalecer a angiotensina, causando uma vasoconstrição.
Prostaglandina
Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, produção do processo de dor e febre.
Facilita o efluxo do humor aquoso diminuindo a pressão intraocular.
Dor
Falta de oxigênio tecidual, radicais livres diminuem o pH do tecido, edema comprime as terminações nervosas livres, ativação direta do nociceptor pela prostaglandina.
Febre
O processo inflamatório libera mediadores químicos que atuam no hipotálamo causando desregulação do set point do termostato hipotalâmico, aumentando a produção de calor e diminuindo a perda, assim a temperatura corporal se eleva.
LOX
Leucotrienos
Broncoconstrição, Quimiotaxia, edema inflamatório (dor)
Indicações clínicas são poucas e geralmente se limitam a uso hospitalar. Muitas reações adversas e efeitos pouco duradouros.
DROGAS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICAS E ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO ESTEROIDAIS (DAINES)
Inibem a enzima CICLOXIGENASE (COX), diminuindo a produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano.
Indiretamente, reduzem a produção de radicais superóxidos, diminuem as citocinas pró-inflamatórias e modificam a atividade dos leucócitos, reduzindo assim a resposta inflamatória.
AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA
Inibem a vasodilatação, diminuem a permeabilidade vascular e reduz a quimiotaxia.
AÇÃO ANALGÉSICA
Diminuem a produção de mediadores da dor, atuam nos mecanismos centrais de analgesia, inclusive inibindo as vias ascendentes da medula.
AÇÃO ANTIPIRÉTICA
Diminuem a liberação de prostaglandinas no hipotálamo.
AINES NÃO SELETIVOS – inibem COX 1 e COX 2
Ácido acetilsalicílico é o mais potente inibidor da síntese de tromboxano – ação antiplaquetária; em compensação, é um alto agressor à mucosa gástrica. Síndrome de REYE – encefalite se associado com infecção viral, principalmente em crianças.
Paracetamol ou acetaminofeno – não é bom antiinflamatório – analgésico de escolha na dengue e na pediatria. Em compensação, possui hepatotoxicidade importante – hepatite fulminante (+ 8g/dia).
Indomectatina – mais inibe a atividade leucocitária. Altamente irritante para a mucosa gástrica. Artrite gotosa.
Diclofenaco – antiinflamatório.
Ibuprofeno – propriedade farmacológica dependente da dose. Doses baixas, antitérmico e analgésico. Doses elevadas, antiinflamatório.
Meloxicam e Nimesulida são antiinflamatórios com maior seletividade para COX 2 – irritando, assim, menos a mucosa gástrica, mas ainda irritando um pouco.
Dipirona – é o melhor antitérmico – afinidade por tecido nervoso. Não irrita a mucosa gástrica. Não é utilizada como antiinflamatório – doses elevadas = aplasia medular – agranulocitose fatal. Não associar com supressores da medula nem com drogas para tratamento da esquizofrenia.
AINES SELETIVOS COX 2 – inibem COX 2
Celecoxib – propriedade antiinflamatória bastante significativa, uso na ortopedia. Não atua na mucosa gástrica. Eventos adversos importantes. Atua nos RINS, CÉREBRO e ENDOTÉLIO. Eventos cardiovasculares (vasoconstrição) e pró-trombóticos (prevalência do tromboxano produzido pelas plaquetas).
DROGAS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICAS E ANTIINFLAMATÓRIAS ESTEROIDAIS (DAIES)
Corticoesteroidais, corticoides, glicocorticóide – semelhantes ao hormônio esteroide endógeno Cortisol.
 CRH = hormônio liberador de Corticotrofina
ACTH = Hormônio Adenocorticotrófico
C = Cortisol. Hormônio endógeno que controla sua própria secreção por feedback negativo.
Glicocorticóides sintéticos
Devem ser administrados preferencialmente pela manhã para simular o pico endógeno se secreção do hormônio.
Ligam-se preferencialmente à albumina, podendo se ligar também na CBG
Circulam preferencialmente na forma livre.
Droga esteroide entra no citoplasma da célula, o receptor se liga ao hormônio e muda sua conformação. Atinge a cromatina causando transcrição gênica – síntese proteica – resposta. Pesquisas atuais indicam a existência de receptores na membrana, que ativa a fosfolipase C, gerando uma resposta mais rápida.
Ação Fisiológica
Permissiva: permite a ação de outros hormônios.
Ações metabólicas 
Metabolismo de carboidrato = aumenta a glicemia e a glicosúria, aumenta a gliconeogênese (exaustão das beta pancreáticas, não há doação de energia, apenas acúmulo de substrato) e diminui a glicose periférica.
Metabolismo de proteínas = aumenta o catabolismo proteico e diminui a síntese proteica. Consequencias: fraqueza, acúmulo de lipídeos no abdômen e vértebras cervicais, pele fina e adelgaçada, deficiência na absorção de cálcio, aumento da excreção renal de cálcio - reabsorção óssea = osteosporose, lise da gânglios linfáticos = liberação de anticorpos, que com o tempo deixam de ser produzidos, excitação do SNC, aumento na ingestão de alimentos = aumento de peso.
Metabolismo lipídico = lipólise.
	Resistência ao estresse.
Ação farmacológica
antiinflamatório, imunosupressora, antialérgica.
↑ cortisol = Cushing
↓ cortisol = Addison
Atua INIBINDO A ENZIMA FOSFOLIPASE A2. Aumenta a proteína lipocortina que diminui a expressão da enzima fosfolipase A2 = não ativa a cascata do ácido aracdônico = ANTIINFLAMATÓRIO.
Mecanismo Inflamatório Alérgico
Evita a exocitose (não degranula)
Meia Vida
Curta – 8-12h
Cortisol, Cortisona
Intermediária – 12-36h
Prednisona, prednisolona
Metilprednisolona (IV) permite intermitência
Prolongada – 24-72h
Dexametasona, betametasona
Minaralocorticóide possui capacidade de retenção hídrica = EDEMA!
Corticoterapia sistêmica
Optar por
Dose total baixa, tempo de tratamento curto, dose única, administrada pela manhã com frequência alternada. Optar por medicamentos de curta ação de modo a minorar as alterações fisiológicas.
Reposição na Síndrome de Addison é curativa.
Paliativo na Reumatologia, Doenças auto-imunes, edema cerebral (reduz mediadores químicos), uso tópico, asma, exarcebação da DPOC.
Reações adversas
Insuficiência da Supra renal aguda
Compleição de Cushing
ATRASO no crescimento – retirado o crescimento, retoma o estirão
Diabetes mellitus
Imunodepressão
Úlceras gastrointestinais
Aumento da pressão intraocular (glaucoma)
Retenção de sódio e água (hipertensão)
Fraqueza muscular – quebra dos músculos
Osteosporose
Alterações psíquicas (nervosismo, ansiedade, insônia, psicoses)
Fragilidade capilar – enfraquecimento do colágeno
Contraindicações
Hiperssensibilidade, histórico de doenças psicóticas, portadores de TB ativa, herpes simples ocular, doenças fúngicas sistêmicas (imunodepressão pode agravar o caso).
Usar com cautela e acompanhamento
Gestantes, lactantes, diabéticos, hipertensos, cardiopatas,portadores de úlcera péptica, pacientes imunodeprimidos, infecções bacterianas agudas disseminadas.
HISTAMINA E ANTIHISTAMÍNICOS
Histamina é armazenada dentro dos MASTÓCITOS nos tecidos; no sangue, em BASÓFILOS.
Histidina histamina ação no organismo.
Síntese lenta nos alimentos e bactérias do TGI
Não é armazenada em células parietais – produzida quando necessário
Receptores para Histamina
H1 – processos alérgicos
H2 – úlceras, gastrites (cimetidina, renitidina, famotidina – bloqueia receptor na célula parietal do estômago)
H3 e H4 – uso restrito para pesquisa
Liberação da histamina
Processo citotóxico: leva à lise celular 
Raios X, raios UV, traumas, estímulos químicos, físicos, biológicos
Processo Não citotóxico: exocitose, degranulação – reação antígeno-anticorpo
IgE – antígenos se liga a 2 ou mais anticorpos = exocitose
Ações da Histamina
Dilatação de vasos pequeno calibre (H1 e H2)
Constrição de vasos de grande calibre (H1)
Aumenta a permeabilidade de vênulas pós capilares (H1)
Broncoconstrição em H1
Contração da musculatura lisa intestinal – contração em H1
Estimulação em neurônios aferentes e eferentes autonômicos – dor e prurido H1.
Antihistamínicos: antagonistas competitivos dos receptores histaminérgicos
Agonistas inversos: modificam a estrutura do receptor de maneira que ele não consegue gerar resposta.
USO CLÍNICO
Bloqueadores de H1
Reações alérgicas como rinite e urticária, cinetose, sedativo.
1ª geração: sedativos. Difenidramina (Benadril), clorfeniramina (polaramine), prometazina (fenergan) 
2ª geração: não sedativos. Loratadina desloratadina (claritin), fexofendina (allegra).
Bloqueadores de H2
Gastrites e úlceras pépticas.
Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina.
Cimetidina: diminui a libido, ginecomastia, inibidor enzimático aumenta efeitos dos outros medicamentos.
Hidroxizina e fexofendina são capazes de efeito teratogênico em laboratório.
Mais eficaz: usar droga anti-histamínica antes de desenvolver a crise (bloqueio dos receptores).
Aula prática
Reação alérgica: clara de ovo. Broncoconstrição, dificuldade respiratória, coceira no nariz, aumento da permeabilidade capilar.
	Prometazina: efeito sedativo: rato prostado, estático.
	Clorfeniramina/loratadina: agitação, quase elétrico.
FARMACOLOGIA DA ASMA E DA DPOC
Sintomas agudos – exacerbação de crises
Anticolinérgico apenas durante as crises (
Ipratrópio
 - 
Atrovent
)
Sistema parassimpático libera 
Ach
 que causa a 
broncoconstrição
 dos mm. 
liso
 dos brônquios – antagonista colinérgico reverte o quadro.
Sistema simpático receptores Beta 
2
 para adrenalina – causa 
broncodilatação
 – usa 
Agonista
 Beta 2 (
fenoterol
 – 
berotec
).	Agonistas Beta 2 de ação rápida
	Brometo de Ipratrópio 
	Corticoesteróides
	Aminofilina
Manutenção
	Corticoesteróides inalatórios
	Agonistas Beta 2 de longa duração
	Cromonas
	Teofilina de liberação lenta
	Anti IgE
	Imunoterapia
Broncodilatadores
	Agonista Beta 2
	Anticolinérgicos
	Xantinsas/Metilxantinas
Classificação da Asma
Asma intermitente – não utiliza medicamento de manutenção
Asma persistente – utiliza tratamento de manutenção (grave moderada ou leve)
Corticoesteróides Inalatórios – Asma persistente.
Ação antiinflamatória e imunossupressora.
Redução da inflamação
Redução da hiperresponsividade brônquica
Inibição da remodelação brônquica.
Via inalatória possui MENOS efeitos adversos que a via sistêmica – 10-40% vai para os pulmões, 60-90% ai para o estômago e sofrerão o efeito de primeira passagem – baixa dose não é o suficiente para apresentar o efeito farmacológico.
	Fluticasona, Budesonida, Beclometasona, Ilumisolida.
Reações Adversas
Tosse, candidíase oral, disfonia, efeitos sistêmicos em altas doses.
Alimentação ajuda a remover partículas do medicamento da cavidade oral.
Corticoesteróides Sistêmicos – Asma persistente.
Via oral, controle a longo prazo (asma persistente grave), controle a curto prazo (exacerbação) - preddnisona
Via endovenosa: exacerbação – metilprednisolona, hidrocortisona
Reações Adversas
Supressão do eixo HHA, osteoporose, equimoses, redução do crescimento, miopatia, hiperglicemia, imunodepressão
Agonistas Beta 2 seletivos
Ação curta (3-4 h) – exacerbação – drogas de resgate: salbutamol (1 min), terbutalina, fenoterol (menos de 1 min). Aumento da reatividade brônquica (efeito paradoxal) Down regulation dos receptores beta (dessensibilização). Aumentaa risco de morte.
Ação longa (até 12 h): manutenção – salmeterol e formoterol (20 min)
	Salbutamol
	Formoterol
	Salmeterol
	Ação curta
	Ação intermediária
	Ação longa
	Hidrofílico
	Intermediário
	Lipofílico
	Curta duração
	Longa duração 
	Longa duração
	Início rápido 
	Início rápido 
	Ínicio lento
Mecanismo de ação
Aumenta AMPc ativa proteínas quinases A levando ao relaxamento.
Ação Farmacológica
Broncodilatação, redução da liberação de mediadores químicos, aumenta o clearence mucociliar.
Reações Adversas
Taquicardia, tremor, arritmias, hipopotassemia.
Anticolinérgicos
Uso na asma aguda
Uso em broncoespasmo por beta bloqueadores.
Metilxantinas
Teofilina – Aminofilina – Banifilina – Cafeína – chocolate – chás
Estimula o SNC e o coração
Ação
Broncodilatação, ação antiinflamatória, diminuição da fadiga muscular diafragmática.
Inibe a ação da enzima fosfodiesterase, aumentando a concentração de AMPc. Isso leva ao relaxamento.
Associação com corticoesteróides e agonista beta seletivos 
Uso na asma
Aminofilina: alívio dos sintomas
Teofilina, bamifilina – associação com corticoides e beta 2 agonistas na manutenção
Reações adversas
Náuseas, diarreia, vômitos, irritabilidade, insônia, convulsões, cefaleia, hipotensão, arritimas cardíacas.
Cromonas
Drogas profiláticas ou preventivas (4 a 6 meses para fazer efeito).
Cromoglicato de sódio – inibição da degranulação de mastócitos. Diminui a amplitude das crises e aumenta o espaço entre elas
Reações adversas: cheiro de enxofre na inalação, gosto ruim/amargo na boca
Cetotifeno
Uso oral. Droga profilática ou preventiva.
Inibição da degranulação de mastócitos (1 mês). Ação anti-histamínica – bloqueio receptor H1. Inibição da fosfodiesterase (aumento concentração AMPc – relaxamento).
Manutenção na asma
Reações adversas: ganho ponderal de peso
Antagonistas de Leucotrienos
Antagonistas de receptores de leucotrienos
Zafirlucaste –
Montelucaste – 
Manutenção na asma. Asma induzida por exercício, frio ou aspirina
Efeito broncodilatador, ação antiinflamatória, redução da hiperresponsividade.
Omalizumabe
Anti IgE – anticorpo monoclonal
Reduz exacerbações, reduz a dose de corticoesteroides e agonista beta 2.
Alto custo.
Imunoterapia
Uso na asma alérgica. Papel secundário. Identificação do alérgeno.
DISLIPIDEMIAS
Objetivos: Reduzit TG e colesterol LDL e aumentar colesterol HDL
Estatinas: redução níveis LDL
Inibição competitiva da enzima HMG CoAredutase diminuindo a produção de colesterol no fígado. Em compensação, aumenta a expressão dos receptores de LDL nos hepatócitos, recaptando o LDL circulante. Diminui formação de aterosclerose.
Sivastatina – usar a noite. Meia vida curta. (41-50%)
Atorvastatina – meia vid plasmática longa, pode usar de manhã. (51-55%)
Reações adversas: hepatotoxicidade e miopatia
Contraindicações: doença hepática, gravidez (teratogênico), crianças abaixo 11 anos
Sequestradores de ácidos biliares (resinas de troca)
Colestiramina. Age no intestino. Se une aos ácidos biliares formando um complexo insolúvel não absorvível que é excretado pelas fezes. Diminui colesterol hepático.
Ação: redução do LDL (12-25%); aumenta HDL (4-5%), aumenta triglicerídeos.
Pode ser utilizada em crianças e mulheres grávidas. Pode associar com estatinas.
Reações adversas
Aumento de triglicerídeos, dispepsia, gases,constipação intestinal, ligação com outros fármacos (1 h antes ou 3 após).
Inibidor da Absorção de colesterol
Absorção intestinal de colesterol. Ação no intestino.
Age nos enterócitos intestinais. Atua no início da formação dos quilomícrons. Aumenta expressão de receptor LDL no fígado. Pode associar com estatina. Reduz risco de miopatia.
Poucos efeitos colaterais
Redução do LDL, aumento do HDL, redução dos triglicerídeos
Ácido nicotínico – Niacina – aumento do HDL (aumenta meia vida plasmática, reduz eliminação).
Redução da síntese de triglicerídeos nos hepatócitos
Derivados do ácido fíbrico/fibratos
Redução de triglicerídeos. Ativação do receptor PPAR alfa no fígado e tecido adiposo, aumentando a atividade da enzima da LPL (lípaselipoproteica) aumentando a hidrólise de triglicerídeos.
	Paciente com ↑ LDL
	Paciente com ↓ HDL
	Paciente com ↑ TG
	Estatina (20-55%)
	Ácido Nicotínico (15-35%) Niacina Vit. B
	Derivado do ácido fíbrico/fibrato
	Pode associar com:
Sequestrador de ácidos biliares (↓LDL (12-25%) ↑ TG) – p crianças e grávidas
Inibidor da absorção de colesterol (↓LDL (18-20% ↓TG (5%)
	↓ TG (35-45%)
↓ LDL (20-30%)
	↓ TG (30-60%)
↑ HDL (até 15%)
↑ LDL variável
	Redução TG (7-28%)
	
	
	Aumenta HDL (2-10%)
	
	
Anticoagulantes parenterais
Heparina – liga-se a antitrombina e acelera a inibição de várias proteases da coagulação.
Tratamento inicial da trombose venosa e embolia pulmonar
Angina instável e iam 
Alto peso molecular –IV
Baixo peso e fondaparinux – subcutânea
Não atravessa a placenta
Antagonista: sulfato de protamina
Anticoagulantes orais
Antagonistas da vitamina K – compostos cumarínicos e compostos idandiônicos (não são utilizados)
Vitamina K – necessária para a síntese hepática dos fatores de coagulação 2, 7, 9 e 10.
Impede a progressão ou recidiva da trombose venosa profunda ou da embolia pulmonar.
Varfarina – contra indicada na gravidz
Agentes fibrinolíticos
Conversão do plasminogênio em plasmina – dissolve o trombo
1 DERIVADOS DO ÁCIDO ARACDÔNICO / EICOSANÓIDES
ÁCIDO ARACDÔNICO: presente nas membranas celulares é o precursor da produção de eicosanóides, através da via metabólica da cascata do ácido araquidônico.
Produtos do metabolismo do Ac. Aracdônico: Prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano e lucotrieno. O ácido aracdônico é liberado das membranas frente a estímulos físicos, químicos, biológicos e até mesmo hormonais, metabolizado e produzindo os mediadores mencionados acima.
• Cascata do Ácido Aracdônico:
Prostaglandina - vasodilatação e potencialização edema. Prostaciclina - vasodilatação e inibe agregação plaquetária. Tromboxano - vasoconstrição e agregação plaquetária
• Diferença Cox I e Cox I:
Cox I - São enzimas constitutivas (Presente todos tecidos normais) → mediadores: efeitos fisiológicos
Cox I - São enzimas induzíveis nos processos inflamatórios (patológico, mediadores → fenômenos inflamatórios) e também constitutiva no cérebro, rim e endotélio (efeitos fisiológicos).
• Ações fisiológicas dos eicosanoides:
Útero: PGs(E2 e F2α) → contração do músculo liso(contrai o útero), mantém o ducto arterioso no feto. Plaquetas: TXA2→ agregação plaquetária + vasoconstrição / PGI2→ inibe agregação plaquetária + vasodilatação. Rins: PGs (E2)→ vasodilatação renal, manutenção do fluxo sanguíneo, aumenta a excreção de sódio. Vasculatura: PG(E2), PGI, LTs → vasodilatação, hipotensão. Vasos dos corpos cavernosos: PG(D2 e E2) → vasodilatação, ereção peniana. Estômago: PG(E2) e PGI → citoproteção da mucosa gástrica: inibição da secreção gástrica(↓HCl), estímulo da secreção de muco (↑muco, HCO3- ).
Pulmões: LTs (LTC4, LTD4 e LTE4) → constrição bronquiolar + vasodilatação (↓ P.A. → anafilaxia aguda). Leucócitos: LTs (LTB4) → agente quimiotático para neutrófilos(liberação de enzimas granulares) e macrófagos.
• Ações biológicas na inflamação: Prostaglandina: vasodilatação e aumento permeabilidade vascular causando os sinais: calor, rubor, dor, edema + ativação de nociceptores (dor) + desregula o termostato hipotalâmico, ativando o mecanismo conservador calor, aumentando a temperatura (febre). Citocinas IL1β, IL6, Interferons e TNF-α : induzem a síntese de prostaglandinas no hipotálamo.
• USO TERAPÊUTICO DOS EICOSANÓIDES: - Aborto terapêutico: Misoprostol (Cytotec®): prostaglandina sintética.
- Tratamento de úlceras pépticas e gastrites: Misoprostol (Cytotec®): em desuso.
- Impotencia sexual: Alprostadil (Caverjet®): prostaglandina sintética injetável no pênis. Causa intensa dor.
- Hipertensão pulmonar: Epoprostenol: prostaciclina.
2. DROGAS ANALGÉSICAS, ANTITÉRMICAS E ANTINFLAMATÓRIAS NÃO ESTERÓIDES – AINES (DAINES – FAINES – MAINES)
Mecanismo de Ação: Inibem a COX na cascata do ácido aracdônico, reduzindo a síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano. Não tem atividade na LOX.
Mecanismos paralelos: redução da resposta inflamatória. - Reduzem a produção de radicais superóxidos(evita diminuição do pH, que ampliaria a agressão);
- Diminuem citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL1) (menor atividade quimiotática);
- Modificam (lentificam) a atividade dos leucócitos (menor atividade, menos enzimas e menor agressão).
“Todos os AINES têm atividade anti-inflamatória , analgésica e antipirética em virtude da inibição da PG.” (Goodman)
AINES NÃO SELETIVOS: inibem COX I e COX I. AINDES SELETIVOS: inibem somente a COX I, diminuindo assim, alguns efeitos colaterais dos não seletivos.
Ações:
- Analgésica: diminuição da produção de mediadores da dor e mecanismos centrais de analgesia. - Antipirética: diminuição da liberação de prostaglandinas no hipotálamo.
1. AINES NÃO SELETIVOS
• SALICILATOS: Ácido Acetilsalicílico (AAS), DIFLUNISAL
Ações: - Bom analgésico e antitérmico.
- Ação antinflamatória em altas concentrações (1,5g/dia em tecidos moles e 2,5-7g/dia em tecidos duros).
- Ação antiplaquetária – maior uso atual, possui atividade em baixas doses (85 a 325mg/dia).
Mais informações: - É o AINE que mais irrita a mucosa gástrica.
- Não deve ser utilizado em casos de suspeita de dengue, pois na doença já ocorre diminuição das plaquetas, somada a inibição do tromboxano pelo AAS, o risco de hemorragias torna-se muito grande. - Evitado na pediatria pelo risco de “Síndrome de Reye” (encefalite grave em pacientes com quadro viral, utilizando AAS).
• P-AMINOFENOL: PARACETAMOL (ACETAMIFENO) – Tylenol®
Ações: - Bom analgésico e antitérmico.
- Atividade anti-inflamatória quase nula, pois não penetram em tecidos que produzem radicais livres.
Mais informações: - Não irrita a mucosa gástrica (não tem ligação com a COX I do trato digestório).
- Não tem efeito tóxico sobre a medula como o dipirona, por isso é escolha na pediatria.
- Escolha nos casos de dengue, pois não inibe tromboxano.
- É muito hepatotóxico, podendo causar, inclusive, hepatite fulminante. A dose máxima segura é 5-6g/dia em adultos. Não deve ser analgésico utilizado em ressacas, pois potencializa a toxidade hepática.
Ações: Potente antinflamatório.
- Utilizado em crise aguda de gota (inibe fortemente a atividade leucocitária, que amplificaria os sinais flogísticos da atividade inflamatória). - Irrita muito a mucosa gástrica. Não pode ser utilizado na dengue.
• FENAMATOS: ÁCIDO MEFENÂMICO (Postam 500®)
- Analgésico. - Anti-inflamatório.
- Muito utilizado em cólicas menstruais (dor de tecidos moles).
- Excelentes anti-inflamatórios, possuem atividade analgésica e antipirética. - Irrita a mucosa gástrica, não pode ser utilizado em casos de dengue.
• DERIVADOS ÁC. PROPIÔNICO: NAPROXENO, CETOPROFENO(Profenid®), IBUPROFENO(Advil®, Alivium®, Dalsy®)
- Analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios. - IBUPROFENO: doses menores: analgésico. / Doses maiores(> 100mg): analgésico e anti-inflamatório.
- CETOPROFENO: potente anti-inflamatório, muito utilizado em hospitais em protocolos de dor.
• DERIVADOS OXICAM: PIROXICAM(Feldene®), TENOXICAM(Tilatil®), MELOXICAM(Movatec®, Movacox®)
- Analgésicos.- Anti-inflamatórios potentes.
- MELOXICAM: maior seletividade à COX I, conferindo menor irritação gástrica.
- Anti-inflamatório. - Anti-radicais livres (auxiliando na atividade anti-inflamatória).
- NIMESULIDA: maior seletividade à COX I, penetra mais em tecidos moles, varredor de radicais livres.
- Excelente analgésico e antitérmico, pois tem alta penetração no tecido nervoso (utilizado em processos dolorosos ou febris onde o paracetamol não resolve). - DIPIRONA: risco de causar AGRANULOCITOSE FATAL(aplasia medular), por isso não é a primeira escolha na pediatria e proibido nos EUA. Máximo: 5g/dia em adultos. - Não irrita a mucosa gástrica. É escolha na dengue. Provoca hipotensão em alguns pacientes por diminuir a atividade do SNA Simpático.
2. AINES SELETIVOS COX 2: ETORICOXIB(Arcoxia®), CELECOXIB(Celebra®), VALDECOXIB(Bextra®)
- Menores efeitos colaterais gastro-intestinais. - Analgésicos
- Anti-inflamatórios potentes, com penetração em tecidos duros, bastante utilizados na ortopedia.
- Risco cardiovascular: como inibe apenas a COX I, que está presente inclusive no endotélio, diminuirá a síntese de prostaciclinas (diminuindo assim seu efeito anti-agregação plaquetária e vasodilatador) e não inibe a COX I das plaquetas(promovendo assim um aumento na produção de tromboxano, que é agregador plaquetário e vasoconstritor): ↓ PGIs e ↑ TXA2, esse desequilíbrio possui efeito pró-trombótico.
DAINES – Reações adversas:
- Gastrointestinais: AINES não seletivos promovem a inibição da COX I, diminuindo a síntese de prostaglandinas e prostaciclinas que possuem efeito citoprotetor da mucosa gástrica (↓HCl / ↑HCO3- e muco). Risco em pessoas com úlceras e gastrites. Exceções: paracetamol, dipirona e nimesulida.
- Renais: ambos os grupos inibem a síntese de prostaglandinas renais, que promovem vasodilatação, ocorrendo então vasoconstrição renal, o que diminui a perfusão sanguínea e, com isso, retém-se mais sódio e água, resultando num aumento da volemia e P.A.; risco em pacientes com ICC, hipertensos e com insuficiência renal. - Função plaquetária: risco de sangramentos com o uso de AINES não seletivos, pois inibem a COX I das plaquetas, alterando o tempo de sangramento. Exceção: paracetamol e dipirona (por isso são os únicos utilizados na dengue). Já os AINES seletivos são pró-trombóticos. - Gravidez: fechamento precoce do canal arterial por inibir as prostaglandinas que o mantém dilatado, levando ao risco de parto prematuro. Quando crianças nascem com o canal arterial patente, usam-se anti-inflamatórios para promover o fechamento. Exceção: paracetamol, pois não é um bom ligante da COX deste local. - Intolerância / Reações alérgicas: Risco em pacientes com rinite, urticária, asmáticos. Desvio metabólico na cascata do ácido aracdônico, inibindo a COX, pode aumentar a atividade da LOX, produzindo mais leucotrienos, que é broncoconstritor, mediador da anafilaxia. (Principalmente em alérgicos crônicos ou com patologias de base que podem ser descompensadas).
Indicações:
- Dor / Febre: Dipirona, Paracetamol, Ibuprofeno. - Dor de caráter inflamatório/ pós operatório: Diclofenaco, Piroxicam/Tenoxicam/Meloxicam, Naproxeno/ Cetoprofeno, Nimesulida, Celecoxib.
3. ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES / CORTICOESTERÓIDES
Estes anti-inflamatórios são semelhantes ao hormônio cortisol, que é sintetizado pelo córtex adrenal sobre influência do eixo HHA (Hipotálamo – Hipófise Anterior – Adrenal) num ciclo circadiano, cujo pico de liberação ocorre pelas manhãs. O precursor do cortisol endógeno é o colesterol. Seu transporte na circulação se dá em maior parte ligado às proteínas CBG. A liberação é aumentada sob estresse, são hiperglicemiantes e também possuem propriedade mineralocorticoide, ajudando a reter sódio e água (o que causa inchaço durante a terapia com corticosteroides)
Fisiologicamente são liberadas em média 10mg/dia, atuando em diversas partes do organismo, excretando apenas 26µg/dia. Possui efeitos genômicos (receptor no citoplasma, complexo formado após a ligação hormônio + receptor encaminha-se ao núcleo, onde interfere na transcrição gênica) e não genômicos (relacionados a receptores de membrana); o primeiro mecanismo leva dias para iniciar as respostas, já o segundo, é imediato.
Durante uma terapia com corticosteroides, recomenda-se, sempre que possível a menor dose e administrá-la unicamente pela manhã, tentando imitar a liberação fisiológica, pois assim haverá menor supressão no eixo HHA. Terapias de até uma semana não alteram significativamente a função das glândulas adrenais, porém, terapias longas não podem ser encerradas abruptamente, deve-se realizar o “desmame”, para que a adrenal retome sua função.
O transporte dos corticosteróides sintéticos ocorre, em maior parte, ligados à albumina e, por isso, não competem com o cortisol endógeno (transportado pela CBG). Em concentrações elevadas, circulam na forma livre, aumentando seus efeitos.
Ações dos corticosteroides:
- Fisiológicas: permissiva (permite/amplifica a atuação de outros mediadores, p. ex. a adrenalina estimular a lipólise), resistência ao estresse e ações metabólicas. - Farmacológicas: anti-inflamatórios, imunossupressores, antialérgicos.
Sobre o metabolismo, possui as seguintes ações:
- Carboidratos: aumenta a glicemia e glicosúria (↑ gliconeogênese, ↓ a utilização glicose periférica e aumento da resistência à insulina). - Proteínas: diminui a síntese e aumenta o catabolismo.
- Lipídios: diminui a síntese e aumenta o catabolismo, aumento de glicerol (deposição no abdome e dorso).
No sistema nervoso central, eles são excitantes (contraindicação para pacientes psicóticos), aumentando inclusive o apetite, que pode levar ao ganho de peso. Sobre os ossos, diminuem a absorção intestinal de cálcio e aumentam sua excreção, com isso, aumentam a reabsorção óssea, o que, a longo prazo, leva à osteoporose. Em relação ao fígado, estimulam a produção e liberação de glicose (neoglicogênese, glicogenólise), sendo hiperglicemiante, o que aumenta a necessidade de insulina (necessidade potencializada pelo aumento da resistência), podendo levar a falência das células β pancreáticas.
*Devido à ampla ação no organismo, quando mal empregada, a corticoterapia pode trazer muitos danos ao paciente.
Mecanismo de ação: aumenta a expressão gênica de uma proteína que inibe a fosfolipase A2, portanto, não há produção de ácido aracdônico e dos seus mediadores pelas vias da COX e LOX. Exerce também uma pequena inibição sobre a COX. Simplificadamente, inibe a FOSFOLIPASE A2 (PLA2).
Diminuindo a produção de LTs, diminui a quimiotaxia e a permeabilidade capilar. Diminuindo PGs, diminui a inflamação, a febre, a vasodilatação e a quimiotaxia.
Ação imunossupressora e antialérgica:
Diminuem também a função dos linfócitos T e B (imunossupressor), diminuindo a estimulação dos mastócitos e também estabilizando sua membrana (antialérgico), consequentemente, diminui a liberação de histamina e outros mediadores (PGs, LTs, Bradicinina, PAF) responsáveis pelos sinais e sintomas da alergia.
Os glicocorticoides sintéticos são classificados de acordo com sua meia vida biológica em: curta, intermediária e prolongada duração, ou seja, os efeitos são baseados na duração da supressão do ACTH na hipófise após uma dose única do composto.
CURTA CORTISOL 90 min 8-12 h 1 20mg
PREDNISONA 60 min 12-36 h 4 5mg PREDNISOLONA 200 min 12-36 h 4 5mg METILPREDNISOLONA 180 min 12-36 h 5 4mg
TRIANCINOLONA (Oncilon®) 300 min 12-36 h 5 4mg
*Os de ação intermediária são os mais empregados por possuírem potência inflamatória maior em doses menores quando comparados com os de ação curta, sendo assim, há menos efeito mineralocorticoide e a possibilidade de administração em dias alternados dependendo do caso.
• A supressão no eixo HHA é influenciada por:
- DOSE TOTAL A SER UTILIZADA: quanto mais baixa, menor a supressão. - TEMPO DE TRATAMENTO: tratamentos a curto prazo suprimem menos que os prolongados.
- FRACIONAMENTO DA DOSE: dose única suprime menos que múltiplas.
- HORÁRIODA ADMINISTRAÇÃO: de manhã, seguindo o ritmo fisiológico, há menos supressão que administração noturna.
- FREQUÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO: em dias alternados suprime menos que diariamente. - DURAÇÃO DA AÇÃO: os que menos suprimem o eixo são os de curta ação, seguidos dos de ação intermediária e os que mais suprimem são os de ação prolongada. Porém, os de ação intermediária são os mais utilizados por terem maior potência anti-inflamatória, em doses menores, permitindo dias alternados e com menos ação mineralocorticoide.
- Terapia de reposição (Síndrome da Addinson) – curativa. - Artrite reumatoide.
- Doenças auto-imunes (p. ex. Lupus).
- Edema cerebral ( ↓ o processo inflamatório).
- Uso tópico (processos alérgicos e inflamatórios, p. ex: TRIANCINOLONA para aftas), isenta de efeitos sistêmicos colaterais. - Asma, bronquite, alergias (estabiliza mastócitos)
- Insuficiência Supra-renal Aguda (feedback negativo no eixo HHA). - Compleição de Cushing (excesso de cortisol: edema, face de lua cheia, bochechas vermelhas, equimoses, pele fina, osteoporose). - Atraso no crescimento (alterações metabólicas).
- Diabete mellitus (hiperglicemia e exaustão de células β).
- Imunodepressão (lise de linfócitos).
- Úlceras/Gastrites (inibem produção de PGs).
- Retenção de sódio e água (efeito mineralocorticoide) → ↑ P.A., aumento da pressão intraocular.
- Fraqueza muscular (proteólise).
- Osteoporose (↓ absorção intestinal de Ca+2, ↑ sua excreção renal e a reabsorção óssea).
- Alterações psíquicas (excitação no SNC → irritabilidade, perda do sono, pensamentos suicidas).
- Má cicatrização (↓ função dos fibroblastos, ↓ produção de colágeno).
- Portadores de doenças fúngicas sistêmicas, infecções bacterianas agudas disseminadas, herpes simples ocular e tuberculose ativa, devido ao efeito imunossupressor. - Histórico de doenças psicóticas: excitação do SNC.
- Hipersensibilidade às drogas.
- Gestantes / Período de lactação. - Diabéticos (pode decompensar).
- Hipertensos e cardiopatas (efeito mineralocorticoide).
- Úlceras pépticas (inibição das PGs).
- Pacientes imunodeprimidos (piora a imunodepressão).
- Infecções sistêmicas.
4. HISTAMINA E ANTI-HISTAMÍNICOS
Histamina: sintetizada a partir da descarboxilação do aminoácido histidina, pode ter origem exógena (produtos bacterianos – é rapidamente metabolizada) e endógena (que provoca as ações no organismo). Sua distribuição é ampla e irregular, sendo mais concentrada em tecidos que entram em contato com o meio externo (pele, TGI e sistema respiratório).
A histamina endógena pode ser:
- Não armazenada: produção e liberação rápida pelas células parietais gástricas, aumentando a liberação de suco gástrico. - Armazenada nos mastócitos (tecidos) e basófilos (sangue): de síntese lenta, envolvida nos processos alérgicos.
Sua liberação pode se dar pelo processo citotóxico (lise celular) ou não citotóxico (exocitose). A lise ocorre devido a traumas - físicos (p. ex.: ato de coçar, exposição a raio x,...), químicos (p. ex.: detergentes). Já o processo não citotóxico pode ser por via imunológica (reação Ag-Ac da hipersensibilidade imediata tipo I) ou não imunológica (devido ao aumento da concentração de Ca2+ intracelular que promove a degranulação).
A histamina armazenada possui ligações fracas com outras substâncias para que seja neutralizada, por exemplo, a heparina e a condroitina, e por essa ligação se romper quando ocorre a degranulação, essas substâncias são consideradas mediadores pré-formados. Ao ser liberada, ocorre a ativação das vias do Ácido Aracdônico, formando leucotrienos, prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano, que são considerados mediadores neoformados.
Metabolizada pelas enzimas N-metil-tranferase(fígado e outros tecidos, principal via) e Diamino oxidase em, respectivamente, Ácido Metil Imidazol Acético e Ácido Imidazol Acético.
É um autacóide e conta com 4 classes de receptores (H1, H2, H3 e H4), envolvida em: - Reações alérgicas e inflamatórias (receptores H1);
- Neurotransmissão no SNC mantendo o estado de vigília (receptores H1);
- Estimulação da secreção gástrica (receptores H2).
- Receptores H1: presentes nas células endoteliais, músculo liso e SNC (ativa proteína G → Fosfolipase C → ↑
IP3 e DAG, Ca2+). - Receptores H2: presentes nas células parietais gástricas, músculo cardíaco, mastócitos, SNC (ativa proteína
G → Adenil Ciclase → ↑ AMPc → ativa proteínas quinases). - Receptores H3: presentes no SNC, pré-sináptico e plexos mioentéricos (↓ AMPc)
- Receptores H4: presentes em células hematopoiéticas (↓AMPc, ↑ Ca2+)
- Vasos sanguíneos: depende do calibre. De menor calibre (até 80 micras) → vasodilatação (Receptor H1, H2); de maior calibre → vasoconstrição (Receptor H1); vênulas pós-capilares: aumenta a permeabilidade vascular (receptor H1), causando edema. - Coração: receptores H2 → aumenta a força de contração e frequência cardíaca.
- Musculatura lisa brônquica: receptores H1 → broncoconstrição.
- Musculatura lisa intestinal: receptores H1 → contração.
- SNC: receptores H1 → manutenção do estado de vigília.
- Terminações nervosas sensoriais: receptores H1: dor e prurido, estimulação em neurônios aferentes e eferentes autônomos.
*CHOQUE HISTAMÍNICO: pequenos vasos dilatados, aumento da permeabilidade das vênulas (edema) e vasos de maior calibre contraídos: diminuem muito o débito cardíaco + broncoconstrição, taquicardia.
* Tecidos em recomposição possuem grande quantidade de histamina, por isso o prurido.
• USOS DA HISTAMINA/ AGONISTAS DOS RECEPTORES HISTAMINÉRGICOS: teste cutâneo para alergia e teste de hiperresponsividade brônquica (asma).
ANTI-HISTAMÍNICOS: Bloqueadores H1 e H2 (Anti H1 e Anti H2).
Mecanismo de ação: São antagonistas competitivos dos receptores histaminérgicos H1 ou H2. Não há antagonistas H3 e H4 utilizados terapeuticamente.
1. BLOQUEADORES H1: 1ª e 2ª geração. - Utilizados para minimizar as reações alérgicas (rinite, urticária) - 1ª e 2ª gerações;
- Prevenção da cinetose e sedação – 1ª geração.
1.1) Primeira geração: são os mais antigos, também chamados de clássicos, são mais lipossolúveis, ou seja, possuem alta penetração no SNC e por isso também são sedativos e previnem a cinetose. - PROMETAZINA (Fenergan®): antialérgico, é o mais lipossolúvel (mais sedativo).
- DEXTROCLORFENIRAMINA (Polaramine®): antialérgico, sedativo.
- DIFENIDRAMINA (Benadril®): sedativo, antialérgico.
- DIMENIDRINATO (Dramin®): sedativo, antiemético.
A maioria dos anti-H1 de primeira geração, se não todos, apresentam efeitos farmacológicos não relacionados à ligação ao receptor H1. O principal deles é o efeito anticolinérgico(anti-Ach), por sua capacidade de ligar-se a receptores muscarínicos, ocasionando boca seca, taquicardia e retenção urinária. Esses efeitos não têm sido descritos com os anti-H1 de segunda geração. Elevada ação anti-Ach: PROMETAZINA, DIFENIDRAMINA, DIMENIDRINATO, FENIRAMINA, CIPROEPTADINA. Baixa ação anti-Ach: CLORFENIRAMINA, HIDROXIZINA, TRIPROLIDINA, CICLIZINA. Mínima/Ausente ação anti-Ach: CLEMASTINA, TERFENADINA.
1.2) Segunda geração: antialérgicos menos lipossolúveis, por isso, considerados não sedativos (embora em alguns indivíduos possa causar sono), não previnem a cinetose. - LORATADINA
*ATENÇÃO: HIDROXIZINA, FEXOFENADINA, AZELASTINA não devem ser utilizados em gestantes, pois apresentaram efeitos teratogênicos em animais de laboratório.
2. BLOQUEADORES H2: diminuem a secreção gástrica, utilizados em crises de gastrite e úlceras pépticas. - CIMETIDINA: possui mais efeitos colaterais a longo prazo: diminuição da libido, ginecomastia, inibidor enzimático do P450 (↑ meia vida e efeito de outros medicamentos, causando risco de toxicidade). - RANITIDINA
5. FARMACOTERAPIA DA ASMA
Asma: processo inflamatório + broncoespasmo Objetivo da terapia: Reduzir a inflamação, a hiperresponsividade brônquica e inibir a remodelação brônquica.
Despertar noturno Raro Mensal Semanal Quase diário
Necessidade de agonista β2 para alívio
Rara Eventual Diária Diária
Limitação das atividades NenhumaEm exacerbações Em exacerbações Contínua
Exacerbações Raras Afetam atividades e sono Afetam atividades e sono Frequentes
Base do tratamento Sintomas agudos: Agonista β2 de rápida ação (FENOTEROL) Manutenção: Corticosteroide inalatório (CI) + Agonista β2 de longa ação (FORMOTEROL)
• SINTOMAS AGUDOS: broncodilatadores + anti-inflamatórios.
- Agonistas β2 de ação rápida: estimula a broncodilatação, diminui a produção de muco e aumenta o clearance mucociliar.
- Antagonistas colinérgicos: BROMETO DE IPRATRÓPIO. Bloqueia a broncoconstrição e produção de muco. (este mecanismo broncodilatador é utilizado apenas na crise).
- Xantinas de ação rápida: AMINOFILINA. Broncodilatador (menos potente que o agonista β2). - ANTI-INFLAMATÓRIOS: corticosteroides (diminui a produção de leucotrienos e outros mediadores inflamatórios).
- Corticosteroides (preferir via inalatória).
- Agonistas β2 de longa duração (FORMOTEROL). - Antagonista de receptores de leucotrienos
- Cromonas (impedem a degranulação dos mastócitos).
- Anti-histamínico
- Xantina de liberação lenta (p. ex. TEOFILINA). Broncodilatador e possui pequena ação anti-inflamatória.
- Anti-IgE
- Imunoterapia (reduzir exacerbações)
1) CORTICOSTEROIDES
- FLUTICASONA, BUDESONIDA, BECLOMETASONA, FLUNISOLIDA (em ordem de potência, do maior para menor) - Ação anti-inflamatória (reduz leucotrienos) e imunossupressora.
- Redução da hiperresponsividade brônquica (diminui interleucinas e quimiocinas).
- Inibição da remodelação brônquica pelo processo inflamatório. * Segurança x Via de administração: prefere-se a VIA INALATÓRIA por ter ação tópica e menos efeitos colaterais como na via sistêmica. Os inalatórios são corticosteroides potentes, apenas 10-40% da dose chega aos pulmões e
ainda assim produz os efeitos, o restante (90-60%) é deglutido e inativado pelo efeito de primeira passagem (o que não ocorreria com os sistêmicos). - Reações adversas: comumente apresentam tosse, disfonia e candidíase oral(pela ação imunossupressora). Em altas doses podem apresentar efeitos sistêmicos.
Para evitar a ocorrência da candidíase oral, deve-se utilizar o prolongador acoplado ao aplicador, enxaguar a boca após o uso e/ou utilizar o medicamento antes das refeições. - A via oral pode ser utilizada no controle da asma moderada e grave ou a curto prazo na crise; exemplo: PREDNISONA. A via endovenosa também pode ser utilizada nas exacerbações; exemplo: SUCCINATO DE METILPREDNISOLONA, SUCCINATO DE HIDROCORTISONA. Ambas produzem reações sistêmicas (supressão do eixo HHA, osteoporose, equimoses, redução no crescimento, miopatia, hiperglicemia, imunossupressão,...).
2) AGONISTA β2 SELETIVOS
- Ação curta (3-4 horas): FENOTEROL (Berotec®), SALBUTAMOL, TERBUTALINA - Ação longa (até 12 horas): FORMOTEROL, SALMETEREOL
- Mecanismo de ação: receptor β2 ligado à proteína G que, ao ser estimulado, faz esta última ativar a enzima Adenilato Ciclase, a qual converte ATP em AMPcíclico. O aumento do AMPc promove o relaxamento do músculo brônquico, causando broncodilatação. Também possuem a vantagem de diminuir a liberação de mediadores químicos e aumentar o clearance mucociliar.
- Os agonistas β2 de ação curta possuem início rápido, pois se ligam a domínios extracelulares do receptor e o uso contínuo causa mais dessensibilização, por isso são recomendados apenas em crise, para o alívio dos sintomas. Os de ação longa se ligam a domínios da proteína que encontram-se dentro da membrana, por isso devem ser lipofílicos e demoram mais para iniciar a ação (média de 20 minutos), porém tem a vantagem de durar por maior tempo e causar menos dessensibilização dos receptores, por isso são indicados na manutenção.
*O uso contínuo dos agonistas β2 de curta ação, portanto, aumentam a down-regulation dos receptores β, aumentando a reatividade brônquica o que pode levar ao risco de morte.
- SALBUTAMOL → hidrofílico, liga-se em domínio extracelular, de início rápido e curta duração de ação.
- FORMOTEROL → intermediário (moderadamente lipofílico, mas preserva certa solubilidade em água), liga-se em domínios extracelular e intramembrana, com início rápido e de longa duração de ação.
- SALMETEROL → lipofílico, liga-se em domínio intramembrana, tem início lento (20’) e longa duração de ação.
- Reações adversas: taquicardia (mesmo sendo agonistas β2 seletivos, podem estimular o coração de acordo com a dose), tremores, arritmias (em doses mais elevadas) e hipopotassemia (devido ao devio transcelular do potássio pelo aumento da atividade da Na-K-ATPase).
3) ANTICOLINÉRGICOS
- BROMETO DE IPRATRÓPIO (Atrovent®). - Também funciona como broncodilatador, utilizado apenas nas exacerbações (asma aguda) ou quando ocorre broncoespasmos pelo uso de β bloqueadores (ex.: PROPRANOL).
4) METILXANTINAS
- Crises: AMINOFILINA; uma opção secundária para o alívio dos sintomas. - Manutenção: TEOFILINA, BAMIFILINA; de liberação prolongada, utiliza em associação com as outras drogas.
- Ação: Causam broncodilatação, possuem atividade anti-inflamatória, diminuem a fadiga do músculo diafragma.
- Mecanismo de ação: inibem a enzima FDE (fosfodiesterase), a qual inativaria o AMPc, causando o acúmulo deste último, relaxando a musculatura brônquica.
Também aumentam a liberação de adrenalina, que é broncodilatadora e, devido a isso, têm o efeito colateral de estimulação cardíaca (taquicardia, hipotensão, arritmia) e do SNC (irritabilidade, insônia, convulsão), além da possibilidade de causarem cefaleia, náuseas, vômitos e diarreia. A que mais possui efeitos colaterais é a aminofilina, já a bamifilina é a que menos possui, sendo a teofilina intermediária.
5) CROMONAS
- CROMOGLICATO DISSÓDICO - Droga profilática, utilizada na manutenção, em inalações.
- Mecanismo de ação: inibe a degranulação dos mastócitos, diminuindo assim a liberação de seus mediadores(histamina, leucotrienos,...).
6) CETOTIFENO
- Mecanismo de ação: Anti-histamínico (bloqueio H1) e estabilização de mastócitos, impedindo a degranulação. Também inibe a fosfodiesterase (↑ AMPc). - Também é profilática, utilizada principalmente no tratamento de manutenção para asma alérgica.
- Reação adversa: aumento do apetite, ganho de peso.
7) ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS
- ZAFIRLUCASTE, MONTELUCASTE. - Mecanismo de ação: antagonizam competitivamente os receptores dos leucotrienos, que causaria broncoconstrição, por isso, possui efeito broncodilatador, anti-inflamatório e também reduz a hiperresponsividade brônquica. - Também utilizado na manutenção e na asma induzida por exercício ou drogas como o AAS.
- Os efeitos adversos são raros, pode ocorrer a Síndrome de CHURG-STRAUSS (vasculite auto-imune de vasos sanguíneos médios e pequenos, que conduz à necrose). O zafirlucaste possui ampla interação com alimentos, por isso deve-se administrá-lo entre os intervalos das refeições.
8) ANTI-IgE
- OMALIZUMABE (Xolair®) - Mecanismo de ação: o omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti-imunoglobulina E (anti-IgE), que age impedindo a ligação da IgE com o receptor de alta afinidade (FcєRI) nos mastócitos e basófilos. - Uso na manutenção em asma de difícil controle, reduz as exacerbações e permite reduzir as doses dos corticosteroides e dos agonistas β2.
9) IMUNOTERAPIA: Utilizada na asma alérgica, tem papel secundário. Primeiramente deve-se identificar o alérgeno.
	INTERMITENTE Agonista β2 de curta duração
	
LEVE Agonista β2 de curta duração
Corticosteroide Inalatório (CI) em dose baixa - Antileucotrieno
- Cromoglicato
MODERADA Agonista β2 de curta duração
CI em dose baixa/média + Agonista β2 de longa duração
- CI em dose alta
- Antileucotrieno
- Xantina de liberação prolongada CI em dose alta + Agonista β2 de longa duração
GRAVE Agonista β2 de curta duração
CI em dose alta + Agonista β2 de longa duração + Corticosteroide oral
- Antileucotrieno
- Xantina de liberação prolongada
6. FARMACOTERAPIA DA DPOC
Doença pulmonar obstrutiva crônica: Bronquite crônica e enfisema pulmonar.
Etiologia: Fumaça cigarro, poluição ambiental,pós e gases nocivos. Sintomas: tosse, expectoração e dispneia.
Fatores de risco: condições socioeconômicas, nutrição deficiente, infecções e envelhecimento.
Base do tratamento das DPOCs: uso de agonistas β2 de ação curta nas crises e de ação prolongada + anticolinérgicos na manutenção. Os corticosteroides só são utilizados na manutenção à partir do grau I.
Objetivos da terapia: prevenir a progressão da doença (não tem cura), aliviar os sintomas (tosse, dispneia), melhorar a tolerância a atividades físicas, melhorar o estado de saúde, reduzir a frequência e severidade das exacerbações.
Condutas: além dos fármacos, evitar a exposição de fatores de risco (fumaças, tabagismo,...) e vacinar contra a gripe (infecções descompensam o quadro do paciente).
Geralmente inicia em adultos Início precoce
Sintomas progridem lentamente Sintomas variam de acordo com a intensidade da crise, ocorrem mais pela manhã e durante a noite
Geralmente associada a longa história de tabagismo Associada a alergias, rinites, eczemas, inclusive história famíliar de asma
Limitação do fluxo aéreo irreversível Limitação do fluxo aéreo reversível
** VEF1 APÓS BRONCODILATADOR <70% ** VEF1 APÓS BRONCODILATADOR >70%
*O estadiamento da DPOC é feito de acordo com o VEF1 após administração de broncodilatador e é dividida em: Grau I (Leve, os sintomas podem estar ausentes), Grau I (Moderada, sintomas leves), Grau II (Grave, sintomas frequentes) e Grau IV (Muito grave, sintomas limitantes).
1) AGONISTAS β2 SELETIVOS
- Preferir via inalatória. - Broncodilatador.
- Ação curta: SALBUTAMOL, FENOTEROL, nas exacerbações.
- Ação prolongada: SALMETEROL, FORMOTEROL, na manutenção.
- Reações adversas: taquicardia, tremores, arritmia, hipopotassemia.
2) ANTICOLINÉRGICOS - Preferir via inalatória.
- Bloqueia a broncoconstrição realizada pelo SNA parassimpático, auxiliando na broncodilatação.
- IPRATRÓPIO (Atrovent®): líquido, bloqueador muscarínico inespecífico (bloqueia M1, M2, M3, M4 – mais efeitos colaterais), possui curta ação, necessitando várias inalações ao dia.
- TIOTRÓPIO (Spiriva®): pó seco, bloqueia o receptor M3 (menos efeitos colaterais) e possui longa ação (administrado 1x ao dia).
- Reações adversas: boca seca, constipação, glaucoma (risco maior em inalações – Ipratrópio – pois grande quantidade atinge os olhos), em relação ao Tiotrópio, pode causar gosto metálico na boca.
3) METILXANTINAS
- Promovem broncodilatação, possuem atividade anti-inflamatória, diminuem a fadiga do músculo diafragma. - Ação: inibe a enzima FDE (↑AMPc) e aumenta as catecolaminas circulantes.
- Preferir de ação prolongada (TEOFILINA, BAMIFILINA).
- Reações adversas: arritmias, cafaléias, convulsões, náusea, diarreia, vômito.
• CORTICOSTERÓIDES: 4) INALATÓRIOS
- Utilizados em associação com broncodilatadores no tratamento de manutenção dos estágios I e IV da DPOC, possuem eficácia menor que na asma, pois o padrão inflamatório é diferente. - Reduz a frequência das exacerbações, porém, devido à imunossupressão, aumenta o risco para pneumonias.
- Reações adversas: tosse, candidíase oral, disfonia. Efeitos sistêmicos em doses altas.
5) ORAIS
- PREDNISONA. Pouco utilizado e quando necessário, deve-se administrar em curto prazo para evitar os efeitos sistêmicos.
• OUTRAS DROGAS: 6) N-ACETILCISTEÍNA (Fluimicil®)
- Ação mucolítica-fluidificante, auxilia na expectoração. - Possui também ação antioxidante, muito importante na DPOC, pois nesta doença ocorre um grande estresse oxidativo nas vias aéreas. Assim, diminui as exacerbações.
7) VACINAS
- Vacina anti-influenza e antipneumocócica, reduzem morbidade e mortalidade. 8) MUCOLÍTICOS
- Facilitam a expectoração, reduzindo infecções e exacerbações. * Como a N-ACETILCISTEÍNA já possui esta ação, somada a ação antioxidante, o emprego destes mucolíticos diminuiu.
- BRONCODILATADORES: Agonista β2 de ação curta + anticolinérgico (Ipratrópio). Pode associar metilxantina de ação rápida (Aminofilina).
- CORTICOSTERÓIDES: diminuem leucotrienos e a reação inflamatória. PREDNISONA via oral; HIDROCORTISONA ou MITILPREDNISOLONA endovendosa por curto período (até melhorar a deglutição).
- ANTIBIÓTICOS: quando houver sinal clínico de infecção (p. ex.: febre, aumento da secreção ou coloração esverdeada). Ex: BETA LACTÂMICOS, QUINOLONAS.
- OXIGENIOTERAPIA: manutenção de casos mais graves e em exacerbação (inclusive pode ser necessária ventilação mecânica).
GRAU I, I, II e IV Redução de fatores de risco + Broncodilatadores de ação rápida quando necessário.
GRAU I, II e IV
Adicionar uso regular de um ou mais broncodilatadores de ação prolongada + reabilitação pulmonar.
GRAU I e IV Adicionar corticosteroide inalatório se exacerbações repetidas. GRAU IV Adicionar oxigenioterapia, considerar cirurgia
14. FARMACOTERAPIA DAS DISLIPIDEMAIS
Conceito de dislipidemia: Alterações metabólicas lipídicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do metabolismo lipídico que resultem em alterações dos níveis séricos das lipoproteínas. - LDL e HDL estão relacionados com aterosclerose e suas consequências.
- TRIGLICERÍDEOS estão relacionados com a pancreatite aguda e suas consequências.
Lipídios são, em geral, partículas apolares que não se dissolvem bem na água. No sangue, diretamente, essa dissolução atrapalharia a eficiência do transporte. Já os lipídios anfipáticos, que possuem partes hidrofílica e hidrofóbica, possuem boa dissolução na água quando formam micelas, em que as partes hidrofóbicas situam-se na região interior dessas “cápsulas”. Assim, os lipídios e ácidos graxos que precisam transitar pelo corpo se associam à lipídios anfipáticos e/ou proteínas. Assim, podem se dissolver com certa eficiência do plasma sanguíneo e serem movidas para seus destinos finais. A maioria dos ácidos graxos se associa a proteínas chamadas albuminas séricas, mas uma pequena parte delas se associam as lipoproteínas para seu transporte.
Lipoproteínas são aglomerados de lipídios anfipáticos, triglicerídeos(TG), colesteróis, ácidos graxos e proteínas especiais chamadas apolipoproteínas. Sua função é solubilizar no plasma sanguíneo o interior de suas cápsulas, que deve ser entregue em regiões distintas do corpo. Para que essa entrega seja feita de modo correto, existem receptores nas apolipoproteínas que definem o lugar específico de “entrega” dos conteúdos das lipoproteínas.
As lipoproteínas possuem classificação definida quanto a sua densidade e função. Há 5 tipos diferentes que numa ordem crescente de densidade são os quilomícrons, VLDL, IDL, LDL e HDL. Quanto menor a densidade, maior o tamanho dessas partículas.
Os quilomícrons são muito ricos em triglicerídios, pois partem diretamente do intestino, transportando componentes exógenos, adquiridos na alimentação. O VLDL tem ação paralela aos quilomícrons e transportam componentes endógenos sintetizados no fígado, às outras partes do corpo. Eles dão origem ao LDL e ao IDL. Ambos são compostos principalmente de colesterol, transportando-o para várias partes do corpo a partir do fígado, com destaque para o LDL (“colesterol ruim”), de grande atuação nessa função. Finalizando, o HDL tem função contrária ao LDL, transportando, em direção ao fígado, o colesterol vindo de várias partes do corpo e por isso é popularmente chamado de “colesterol bom”. *80% do colesterol é endógeno, isso explica porque apenas a mudança na dieta não adiantaria para reduzir o LDL do organismo.
- DISLIPIDEMIA PRIMÁRIA: de origem genética (hipercolesterolemia familiar, defeito da Apo B, hipertrigliceridemia familiar e síndrome de quilomicronemia), cursam com o aumento de TG ou colesterol sérico, ou ainda de ambos, quando for uma dislipidemia mista. O tratamento é durante toda a vida.
- DISLIPIDEMIA SECUNDÁRIA: de origem ambiental (deitas ricas em gorduras), por outras doenças (DM, hipotireoidismo) ou por uso de medicamentos (corticoide, diurético, anabolizante) e cursam com o aumento do colesterol sérico.
O tratamento das dislipidemias tem como principais objetivos: ↓ o LDL; ↓ o TG; ↑ o HDL.
1) ESTATINAS- LOVASTATINA
- ROSUVASTATINA CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de LDL.
Mecanismo de ação: As estatinas são inibidores competitivos da enzima HMG-CoA redutase, uma das enzimas chave na síntese intracelular do colesterol. Sua inibição reduz a biossíntese de colesterol e, como consequência, há aumento do número de receptores de LDL nos hepatócitos, que então removem mais VLDL, HDL e LDL da circulação para repor o colesterol intracelular. As estatinas são as drogas mais eficazes nas alterações do LDL, isso ocorre porque elas inibem a síntese do colesterol endógeno e captam o LDL plasmático. Ação das estatinas - Redução do LDL (20% – 5%) - Aumento do HDL (2% - 10%)
- Redução dos triglicerídeos (7% - 28%)
- Melhora a função endotelial, estabiliza a placa aterosclerótica e reduz a agregação plaquetária, aumentam a liberação de NO (funções cardioprotetoras).
- As estatinas ajudam na estabilização da placa. Elas fazem o fechamento prematuro da placa de ateroma, assim impedem a formação de trombos nessas placas. - As estatinas ajudam na redução da agregação plaquetária. E estatinas são capazes de melhorar a função endotelial. (O endotélio é responsável em produzir algumas substâncias. Na disfunção endotelial ele passa a produzir mais substâncias vasoconstritoras e pró-agregantes plaquetários)
- A cada vez que se dobra a dose de estatinas, ocorre uma diminuição do LDL de mais ou menos 6%. Exemplo:
Sinvastatina 10mg: reduz de 26 a 30% do LDL Sinvastatina 20mg: reduz de 31 a 35% do LDL
Portanto, não compensa dobrar a dose e possibilidade de efeitos adversos para um acréscimo de redução tão pequeno.
- INICIAR COM DOSE ALVO: dose necessária para reduzir a % de LDL desejada. Exemplo: reduzir o LDL sérico de 150 para 100 mg/dl, ou seja, redução de 3% do LDL, já inicia com a dose necessária para isso, mesmo que já seja alta. - HORÁRIO DE ADMINISTRAÇÃO: O melhor horário é tomar estatinas é ao deitar, pois o pico da biossíntese do colesterol ocorre entre as 0 hrs e 2 hrs. Fluvastatina, Lovastatina e Pravastatina possuem meia vida plasmática de apenas 4 horas, a Sinvastatina, de 12 horas, por isso deve-se administrá-lo ao deitar para que abranja o período de pico da biossíntese. A Atorvastatina e a Rosuvastatina podem ser administradas a qualquer horário, pois possuem meia vida mais longa (20 horas). - SELEÇÃO DA DROGA: Observar qual é o percentual de LDL que precisa reduzir e o custo da droga.
- TEMPO DE TRATAMENTO: para sempre quando dislipidemia primária, quando secundária, depende do paciente e causa.
- Hepatotoxicidade: em pacientes assintomáticos, a elevação isolada de 1 a 3 vezes das transaminases (enzimas hepáticas - TGO/TGP) não justifica a suspensão do tratamento com estatina. Caso ocorra elevação isolada e superior a 3 vezes, um novo exame deverá ser feito para confirmação, caso confirme, deve-se retirar a droga mesmo na ausência de sinais (icterícia, hepatomegalia, aumento do tempo de protrombina).
- Miopatia: recomenda-se monitorização cuidadosa em pacientes que apresentarem dor muscular e/ou aumento de CPK (creatinofosfoquinase – CK muscular) de 3 a 7 vezes o limite superior da normalidade. As estatinas devem ser suspensas caso ocorra um ou mais dos seguintes critérios: aumento progressivo da CK muscular; aumento da Ck muscular acima de 10 vezes o limite superior da normalidade ou persistência dos sintomas musculares. Pode-se tentar uma segunda vez quando os valores normalizarem.
CONTRAINDICAÇÕES: - Doença hepática grave ou hepatopatia aguda; - Gravidez (sem estudos para teratogênese);
- Em associação com GENFIBROZILA (Fibrato - aumenta o risco de miopatia);
- Crianças até 12 anos (Pravastatina pode ser utilizada à partir dos 8 anos).
- Retira quando TGO/TGP aumentar mais que 3 x do valor basal e/ou CK muscular aumentar progressivamente ou estiver 10x o valor basal ou dores musculares persistentes.
2) SEQUESTRADORES DE SAIS BILIARES OU RESINAS DE TROCA - COLESTIRAMINA (a única disponível no Brasil)
- COLESTIPOL, COLESEVELAM CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de LDL.
Mecanismo de ação: pó dissolvido em água, não possui absorção sistêmica, age no intestino se ligando aos sais biliares, reduzindo a reabsorção intestinal de sais biliares e, consequentemente, de colesterol (interrupção do ciclo enterro-hepático), este complexo resina-sais biliares é excretado nas fezes. Com a redução da absorção, reduz-se o colesterol intracelular no hepatócito e, por este motivo, o fígado aumenta o número de receptores de LDL nos hepatócitos para captar mais LDL, reduzindo o LDL circulante. Ação das resinas: - Redução do LDL (12% - 25%); - Aumento do HDL (4% - 5%);
- Aumento dos triglicerídeos (geralmente transitório, contraindica para pacientes com TG > 400mg/dl)
- O efeito sobre a colesterolemia é variável, reduzindo em média 20% dos valores basais de LDL. Esse efeito é potencializado pelo uso concomitante de estatinas, causando uma redução de 40% - 60% do LDL. Ocasionalmente pode promover pequena elevação do HDL. - O uso dessas drogas é seguro para gestantes, pois como essa droga não sofre absorção, ela não causa efeitos teratogênicos. Também pode ser utilizada em crianças.
REAÇÕES ADVERSAS: - Aumento de triglicerídeos;
- Dispepsia, gases e constipação intestinal (diluindo até 12 horas antes da ingestão e armazenar na geladeira, diminui os efeitos gastrointestinais);
- Ligação com fármacos (ex: diuréticos) e nutrientes, excretando-os nas fezes, portanto, utilizá-los 1 hora antes ou 3 horas depois da administração das resinas.
3) INIBIDOR DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE COLESTEROL - EZETIMIBE CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de LDL.
Mecanismo de ação: o Ezetimibe é um inibidor de absorção do colesterol que atua na borda em escova das células intestinais, inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol (somente inibe a absorção de colesterol, não de toda gordura, o que é importante para que não interrompa a absorção de vitaminas lipossolúveis). O fígado recebendo menos colesterol, aumenta a expressão de receptores para LDL, retirando-o da circulação. Ação do ezetimibe: - Redução do LDL (18% - 20%);
- Redução dos triglicerídeos (5%).
Combinação com estatinas: tem sido mais frequentemente empregada em associação com as estatinas, em função da potencialização da redução do colesterol circulante (redução da síntese pela estatina e da absorção intestinal pelo Ezetimibe). Em associação, estes fármacos possuem efeito sinérgico, reduzindo o LDL em um valor superior ao da soma de ambas as reduções no uso isolado. Exemplo:
Sinvastatina 10mg → redução de 30% do LDL Ezetimibe 10 mg → redução de 20% do LDL Sinvastatina 10mg + Ezetimibe → Redução de 60% do LDL. Essa droga permite reduzir a dose da estatina, reduzindo seu efeito adverso de miopatia, que é dose dependente.
4) ÁCIDO NICOTÍNICO - NIACINA CLASSE EFICAZ PARA: Aumentar os níveis de HDL.
Mecanismo de ação: causa uma aumento da Apo-A I levando ao aumento do HDL (que tem papel de remover o colesterol da circulação), o ácido nicotínico também reduz a ação da enzima lipase tecidual nos adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sanguínea. Como consequência, reduz-se a síntese de triglicerídeos pelos hepatócitos. Ação do ácido nicotínico: - Aumento do HDL (15% - 35%);
- Redução dos triglicerídeos (35% - 45%); - Redução do LDL (20% - 30%)
REAÇÕES ADVERSAS: - Rubor (ativa COX 2, aumentando PGs, causando vasodilatação → rubor); - Prurido, dispepsia;
- Hepatotoxicidade (dosar ALT/AST frequentemente);
- Aumento da resistência à insulina (cautela em pacientes diabéticos);
- Aumento do ácido úrico (diminui a excreção de urato).
CONTRAINDICAÇÕES: - doenças hepáticas; - pessoas que possuem episódios de “gota” (devido ao aumento do ácido úrico).
- Começar o tratamento com doses baixas e associando a um DAINE para atenuar o rubor principalmente na face e pescoço. - Quando o LDL muito alto e o HDL muito baixo pode-se associar com estatina, pois não potencializará a hepatotoxicidade. - Apesar de reduzir oLDL e o TG, não utiliza com esta finalidade devido aos vários efeitos colaterais, portanto, reserva-se o uso para quando necessário aumentar o HDL.
5) DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO (FIBRATOS): - CLOFIBRATO
- BEZAFIBRATO, ETOFIBRATO CLASSE EFICAZ PARA: Reduzir os níveis de TG.
Mecanismo de ação: agem estimulando os receptores nucleares denominados “receptores alfa ativados de proliferação dos peroxissomas” (PPAR-α) do tecido adiposo e fígado. Esse estímulo leva a um aumento da produção e ação da enzima lipase lipoprotéica (LPL), responsável pela hidrólise intravascular dos triglicerídeos. O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior síntese da Apo-A I, e consequentemente, o aumento de HDL.
Ação dos fibratos: - Redução dos triglicerídeos (30% - 60%);
- Ação variável sobre LDL * Utilizado quando o TG está muito alto, devido ao risco de pancreatite aguda. A hidrólise de TG aumenta os níveis de LDL, por isso é importante monitorá-lo.
REAÇÕES ADVERSAS: - Urticária;
- Cefaléia;
- Cálculos biliares (Clofibrato);
- Miopatia (principalmente quando associado a estatinas);
- Interação com anticoagulantes orais.
*O risco de miopatia na associação com estatinas é ainda maior para a Genfibrozila, portanto, nunca deve-se associá-las. Com as demais drogas da classe, monitorar CK muscular constantemente. * Quando LDL e TG muito elevados: trata-se primeiro com fibratos até normalizar os níveis de TG, protegendo o paciente de uma pancreatite. Depois, suspende o fibrato e inicia o tratamento com estatina para normalizar o LDL (que é feito no segundo momento pois as complicações não são tão agudas quanto às do TG > 500mg/dl).
CONTRAINDICAÇÃO: doenças renais graves (pois pode precipitar cálculos renais).
6) ÔMEGA 3: os ácidos graxos ômega 3 são derivados de óleos de peixes e reduzem a síntese hepática de TG.
Há estudos que indicam atividades anti-inflamatórias. Ação: redução na produção hepática de VLDL e sérica de triglicerídeos. Pode ser utilizado como coadjuvante de outras drogas.
Reduzir o LDL sérico ESTATINA Aumentar o HDL sérico ÁCIDO NICOTÍNICO Reduzir o TG sérico FIBRATO
15. DIURÉTICOS
São drogas que aumentam o fluxo urinário a fim de ajustar o volume e/ou a composição do líquido extracelular, alterando a concentração e a diluição da urina. Também são chamados de natriuréticos por impedir a reabsorção de sódio e retê-lo nos túbulos. São utilizados no tratamento da Insuficiência Cardíaca e Hipertensão Arterial.
MECANISMO DE AÇÃO: Inibe a reabsorção de sódio.
Hipertensão Arterial: Ocorre quando há níveis de pressão arterial maiores que os valores ideais.
A pressão arterial elevada provoca alterações patológicas na vasculatura e hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Em consequência, a hipertensão constitui a principal causa de acidente vascular cerebral, leva a doenças das artérias coronarianas com infarto do miocárdio, morte cardíaca súbita e representa o principal fator contribuinte na insuficiência cardíaca, na insuficiência renal e no aneurisma dissecante da aorta.
Os anti-hipertensivos podem ser classificados de acordo com seus locais ou mecanismos de ação. Como a pressão arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência periférica, ela pode ser reduzida por ações de fármacos sobre a resistência periférica ou débito cardíaco. Os fármacos podem reduzir o débito cardíaco ao reduzir a contratilidade miocárdica ou ao diminuir a pressão de enchimento ventricular, resultado que pode ser obtido por meio de ações sobre o tônus venoso e/ou o volume sanguíneo por intermédio de efeitos renais. Os fármacos podem reduzir a resistência periférica ao atuar sobre o músculo liso diretamente, produzindo relaxamento dos vasos de resistência, ou ao interferir na atividade de sistemas que produzem constrição dos vasos de resistência (Sistema
RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA, por exemplo). *Para uma droga ser um anti-hipertensivo adequado ela tem deve alterar também a resistência periférica.
Insuficiência Cardíaca: O débito cardíaco está reduzido e é insuficiente.
Um dos principais objetivos do tratamento da insuficiência cardíaca é atenuar os sintomas que, por sua vez, são uma consequência direta do distúrbio hemodinâmico subjacente. A expansão do volume intravascular e o aumento das pressões de enchimento ventricular provocam a hipertensão venosa pulmonar e sistêmica, que causa dispneia aos esforços e ortopneia. A diminuição do débito cardíaco provoca fadiga e redução da capacidade de realizar exercícios.
Mesmo quando não há lesões recorrentes do coração, a gravidade da disfunção miocárdica subjacente geralmente é progressiva. Isto se deve à remodelação ventricular, um processo que acarreta alterações de má adaptação progressivas na estrutura e função do ventrículo. Por essa razão, o segundo principal objetivo do tratamento é retardar ou evitar a progressão da remodelação miocárdica. - Insuficiência cardíaca direita: quem não funciona bem é a parte direita do coração, que recebe sangue da grande circulação, dessa forma, causa edema de membros e ascite. - Insuficiência cardíaca esquerda: recebe sangue da pequena circulação, causando edema de pulmão (a queixa do paciente será dispneia progressiva).
*Angiotensina e aldosterona são capazes de estimular o remodelamento cardíaco, causando uma perda funcional do coração.
Os diuréticos são usados para reduzir o volume dos líquidos extracelulares e as pressões de enchimento ventriculares (ou “pré-carga”), mas geralmente não causam reduções clinicamente significativas do débito cardíaco,
principalmente nos pacientes com insuficiência cardíaca avançada que apresentam aumento da pressão de enchimento ventricular esquerdo.
- TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL: 65% da reabsorção. É o segmento que mais absorve o sódio e também os outros íons. A absorção é isosmótica, ou seja, a água acompanha a absorção dos solutos.
- ALÇA DE HENLE RAMO DELGADO: pouco permeável a íons, reabsorvendo apenas água. Deixa o filtradro concentrado.
- ALÇA DE HENLE RAMO ESPESSO: 25% de reabsorção. Esse segmento é impermeável a água, diluindo novamente o filtrado que se concentrou no ramo delgado. A reabsorção de sódio se dá pelo simporte Na+-K+-2Cl-, e deixa a medula renal hipertônica.
- TÚBULO CONTORCIDO DISTAL: 8-9% da reabsorção. Esse segmento reabsorve o sódio pelo simporte
Na+-Cl-, também é impermeável a água, deixando o filtrado mais hipotônico. O final deste segmento pode sofrer ação dos hormônios ADH e Aldosterona.
- DUCTO COLETOR: 1% da reabsorção. Originalmente seria praticamente impermeável a íons e água, porém, sofre ação dos hormônios ADH e Aldosterona, assim como o final do túbulo contorcido distal. O ADH expõe aquaporinas, aumentando a reabsorção de água do filtrado, cuja força propulsora é a medula hipertônica. Já a ALDOSTERONA promove a troca de sódio (reabsorvido) por potássio (excretado) por canais iônicos. *Com isso, apenas uma pequena parte do sódio filtrado no glomérulo é excretada!
Os diuréticos podem ser divididos em: inibidores da anidrase carbônica, osmóticos, de alça (ou de alto limiar, que são os inibidores do simporte Na-K-2Cl), tiazídicos (inibidores do simporte Na-Cl) e poupadores de potássio (agem nos segmentos finais do túbulo contorcido distal e ducto coletor).
1) INIBIDOR DA ANIDRASE CARBÔNICA - ACETAZOLAMIDA
Mecanismo de ação: inibe a anidrase carbônica no lúmen tubular e intracelular. Reduzindo a concentração de hidrogênio na medula renal e, consequentemente, diminuindo a reabsorção de sódio pelo antiporte de hidrogênio e sódio encontrado, principalmente no túbulo contorcido proximal do néfron.
Excreção urinária ↑ HCO3- ↑ Na+, ↑ K+
↑ Água ↓ Ácidos
Aumenta a excreção de HCO3- (+35%, alcaliniza a urina), acompanhado por Na+(+5%),
K+ e água; e diminui a excreção de ácidos.
Administrado via oral. O efeito diurético é fraco (aumenta apenas 5% da excreção de sódio). Sua ação resulta em depleção do bicarbonato extracelular e seu efeito é autolimitado com a queda do bicarbonato sanguíneo.
É frequentemente utilizada no tratamentodo glaucoma (colírios), permitindo a redução da pressão ocular e do edema (retenção de fluidos). Também tem ação anticonvulsivante e pode causar sonolência.
EFEITOS ADVERSOS - Reações alérgicas (é um derivado da sulfanilamida) - Formação de cálculos
- Acidose metabólica.
2) DIURÉTICOS OSMÓTICOS - MANITOL
Mecanismo de ação: são substâncias inertes hidrofílicas que são absorvidas para o sangue e são livremente filtradas no glomérulo; como não são reabsorvidas pelas células tubulares, sua presença cria pressão osmótica dentro do túbulo, impedindo a água de ser reabsorvida passivamente.
A parte que não foi filtrada permanece nos capilares glomerulares e, devido ao aumento do volume sanguíneo provocado pela droga, acelera o fluxo sanguíneo destes vasos, este processo realiza uma “lavagem” na medula renal, que perde a sua hipertonicidade. Deste modo a água não é reabsorvida do filtrado nos segmentos finais do néfron (dependentes de ADH) e também no ramo descendente delgado da Alça de Henle, não se concentrando e, portando, não havendo reabsorção dos íons no ramo espesso. Efeito na excreção urinária: Excreção urinária: ↑Na+, ↑K+, ↑Ca2+, ↑Mg2+, ↑Cl-, ↑HCO3-, ↑ fosfato, ↑ água.
O Manitol (EV) é preferível por ser farmacologicamente inerte. A Glicerina (Oral) é metabolizada pelo organismo, gerando glicose, podendo causar hiperglicemia. Esta última substância também é utilizada como catártico.
USOS TERAPÊUTICOS: - Insuficiência renal aguda - Crise aguda de glaucoma
- Edema cerebral (pré-cirúrgico)
- Síndrome do desequilíbrio dialítico (hemodiálise ou diálise peritoneal)
REAÇÕES ADVERSAS: - Falência cardíaca e edema pulmonar (pelo aumento da volemia) - Hiponatremia (no início, por diluição devido ao aumento da volemia)
- Hipernatremia (devido à desidratação, pelo aumento da excreção de água) - Hiperglicemia com o uso de Glicerina
CONTRAINDICAÇÕES: - ICC, Edema pulmonar - Sangramento craniano
3) DIURÉTICOS DE ALÇA (OU DE ALTO LIMIAR / INIBIDORES DO SIMPORTE Na+/K+/2Cl-) - FUROSEMIDA (Lasix®)
Mecanismo de ação: atuam no ramo ascendente da Alça de Henle espessa, inibindo o simporte Na⁺/K⁺/2Cl⁻. O diurético de alça inibe a diluição do filtrado, reduzindo a tonicidade da medula e assim, inibindo a absorção de água dependente de ADH nos segmentos finais do néfron e no ducto coletor. *Diminuem o potencial positivo normal na luz tubular derivado da reciclagem do K+ , com isso, aumenta da excreção de Mg +2 e Ca +2 .
↑ ou ↓ a excreção de Ácido úrico. *A princípio competem com o carreador de absorção do ácido úrico, diminuindo a reabsorção. No tratamento contínuo, após um tempo, passa a competir com o carreador de secreção, diminuindo a secreção, acumulando-o no organismo, pode até precipitar crise de gota em indivíduos predispostos.
- Também promovem venodilatação, que promove redução do débito cardíaco direito, diminuindo a congestão nos pulmões e, consequentemente, melhorando o edema (somado à melhora da diurese, ajuda a drenar o edema). A furosemida é 1ª escolha no tratamento de edema pulmonar. - A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca depende da administração crônica de um diurético de alça para manter o volume circulante normal. Nos indivíduos com retenção de líquidos, a furosemida geralmente é iniciada na dose de 40 mg, 1 a 2 vezes ao dia, que pode ser aumentada até que haja diurese adequada.
EFEITOS ADVERSOS - Desequilíbrio hidroeletrolítico (pode provocar hipopotassemia, hiponatremia, hipocalcemia e hipomagnesemia);
- Alcalose; - Ototoxicidade (ocorre por alterações do transporte de íons, principalmente o potássio, na estria vascular da cóclea, levando a diminuição do potencial endococlear. A incidência de ototoxicidade em pacientes recebendo furosemida é de 6,4% e a perda auditiva costuma ser transitória e totalmente reversível); - Hiperglicemia (a perda de K+ diminui a secreção de insulina);
- Hiperuricemia;
- Alterações no perfil lipídico (↑ LDL, ↑ TG e ↓ HDL).
USO TERAPÊUTICO - Insuficiência Cardíaca (1ª escolha); - Edema agudo de pulmão (1ª escolha, devido sua venodilatação);
- Hipertensão arterial (na emergências hipetensiva em idosos);
- Outros (ex.: insuficiência renal, cirrose). *2ª escolha na hipertensão devido: (1º) o hipertenso não é necessariamente hipervolêmico; (2º) por ser de ação rápida deve ser administrado mais de 1x/dia.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: Via oral (manutenção) / via intramuscular / via endovenosa (emergências).
4) TIAZÍDICOS (INIBIDORES DO SIMPORTE Na+/Cl-) - HIDROCLOROTIAZIDA
Mecanismo de ação: atuam em uma parte do túbulo contorcido distal, inibindo o simporte de Na⁺/Cl⁻ da membrana luminal.
Também relaxam a musculatura vascular. * São diuréticos de eficácia moderada e espoliadores de potássio. Seu efeito pleno ocorre em cerca de um mês.
Ainda: além de relaxar a musculatura vascular, retiram sódio e água da parede vascular; alteram a resposta vascular a estímulos vasodilatadores (aumenta a resposta vascular aos mediadores químicos vasodilatadores, como prostaglandinas e histaminas). Excreção urinária: ↑Na+ (+5%), ↑K+, ↑Cl-, ↑Mg2+, ↑ ácidos, ↑ água.
↓ Ca2+ ↑ ou ↓ a excreção de Ácido úrico.
Aumenta em 5% a excreção de sódio e de cloro, potássio, ácidos (H⁺) e magnésio na urina. Diminui a taxa de excreção de cálcio na urina (isso torna essa classe de diurético útil no tratamento de osteoporose. Além disso, esse efeito também é benéfico em pacientes com tendência à formação de cálculos de cálcio). Aumenta a excreção de ácido úrico nas primeiras doses e diminui com o uso contínuo.
Mecanismo anti-hipertensivo: causa redução da volemia e redução da resistência periférica.
São os diuréticos de escolha para tratar hipertensão arterial, mas não são usados para tratar insuficiência cardíaca. Isso ocorre porque dentre todos os diuréticos, apenas os tiazídicos são capazes de causar redução da resistência periférica. Em um primeiro momento, o principal efeito é a redução na volemia e uma redução pequena do débito cardíaco; após alguns dias de tratamento, o débito cardíaco se normaliza, mas a resistência periférica diminui. A ação vasodilatadora é parcialmente dependente da função renal. No uso contínuo, geralmente devem ser administrados com um agente poupador de potássio (amilorida e triantereno ou espironolactona).
REAÇÕES ADVERSAS: - Desequilíbrio hidroeletrolítico; - Disfunção sexual;
- Alcalose;
- Perda de potássio que associada à perda de magnésio pode gerar um quadro de arritmias; - Hiperglicemia (pela perda de K+);
- Hiperuricemia;
- Alteração do perfil lipídico: ↓ HDL, ↑TG, ↑LDL.
USO TERAPÊUTICO: Hipertensão arterial; Insuficiência cardíaca em associação; Outros (osteoporose, doenças renais com síndrome nefrótica). - A dose máxima de tiazídico é de 25 mg/dia, pois a partir dessa dose o efeito não aumenta com a dose administrada. - É 1ª escolha em negros e idosos (em função da maior eficácia em reduzir a pressão arterial nessa população).
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: via oral (V.O)
5) POUPADORES DE POTÁSSIO Os diuréticos poupadores de potássio podem ser divididos em dois grupos: agentes que inibem os canais de sódio na membrana das células epiteliais do ducto coletor (amilorida, triantereno) e os antagonistas da aldosterona,
que também exercem seu efeito farmacológico principal no ducto coletor (espironolactona). Embora esses fármacos geralmente não sejam eficazes como agentes diuréticos quando usados em monoterapia, eles podem ajudar a reduzir as perdas renais de potássio e magnésio e/ou acentuar a resposta às outras classes de diuréticos. Existem evidências que a espironolactona em doses baixas pode aumentar a sobrevida dos pacientes com sintomas avançados da insuficiência cardíaca, aparentemente por um mecanismo independente da diurese.
5.1) INIBIDORES DOS CANAIS DE SÓDIO - TRIANTERENO
Mecanismo de ação: Os inibidores dos canais de sódio atuam na parte final do túbulo contorcido distal e no ducto coletor. Inibem os canais de sódio e potássio e o antiporte Na⁺ e H⁺.
5.2) ANTAGONISTA DA ALDOSTERONA - ESPIRONOLACTONA Mecanismo de