CAQUEXIA ANOREXIA

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MED 4 - M12 P1
Objetivos
Estágios da caquexia;
Causas (alterações metabólicas) da caquexia-anorexia;
Fadiga aguda e crônica;
Níveis de localização da fadiga;
Tratamento nutricional.
CAQUEXIA
- Caquexia consiste em uma síndrome multifatorial relacionada às doenças subjacentes (como câncer, insuficiência renal crônica, AIDS, DPOC e ICC) e caracterizada por perda de peso corporal grave, perda de tecido adiposo e muscular e aumentado catabolismo proteico.
- A definição atual da SAC (Síndrome Anorexia-Caquexia) reflete diversas modificações metabólicas associadas à liberação de substâncias pelo hospedeiro, como (TNF-α), (IL-6), (IL-1) e fator inibidor de leucemia, ao lado de produtos catabólicos gerados por tumor, como o fator mobilizador de lipídeos (LMF) e o fator indutor de proteólise (PIF).
- Alterações metabólicas (causadas por mediadores inflamatórios do hospedeiro): estado inflamatório exacerbado, aumento da proteólise muscular, resistência à insulina e metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios prejudicados.
- O diagnóstico para caquexia em adultos deve incluir: perda de peso (≥ 5% em 12 meses ou menos) e, no mínimo, três dos seguintes critérios: 
reduzida força muscular; 
fadiga, anorexia; 
baixo índice de massa magra; e
bioquímica diferenciada (marcadores inflamatórios aumentados: PCR >5,0 mg/L, IL-6 >4,0 pg/mL; anemia (<12 g/dL) e baixa albumina sérica (<3,2 g/dL).
ESTÁGIOS
- O primeiro estágio é definido como aquele no qual, o paciente apresenta perda de peso igual ou superior a 5%, anorexia e alterações metabólicas.
- No segundo estágio, considera-se perda de peso igual ou superior a 5%, ou de 2%, com IMC < 20kg/m2, ou sarcopenia acompanhada de perda de peso corporal equivalente ou superior a 2%. Referem ainda presença frequente de redução da ingestão e de inflamação sistêmica.
- O terceiro estágio (caquexia refratária) inclui os pacientes com diferentes graus de caquexia, mas nos quais há intenso catabolismo e que não respondem ao tratamento anti-câncer. Ainda nesse estágio, pacientes com baixo escore de desempenho e sobrevida esperada inferior a três meses devem ser incluídos.
- Os parâmetros para determinar a inclusão do paciente em cada um dos estágios abrangem a determinação da:
(a) concentração de proteína C-reativa no soro; 
(b) avaliação da anorexia e fatores correlatos (redução do apetite, alterações na percepção gustativa e olfativa, motilidade gastrointestinal reduzida, constipação, dor, entre outros); 
(c) metabólitos indicadores de catabolismo; 
(d) massa e força muscular (dinamometria dos membros superiores), bem como manifestações psicossociais.
ETIOLOGIA
- A etiologia da caquexia é complexa e não há, até o presente momento, absoluto consenso sobre os fatores que deflagram e mantêm o quadro.
- Fatores secretados pelo tumor em crescimento estão aparentemente implicados na mobilização de ácidos graxos e proteínas.
- As alterações descritas no metabolismo de carboidratos incluem maior taxa de neoglicogênese, a partir de alanina (proveniente da musculatura esquelética), glicerol (cuja disponibilidade no fígado resulta do incremento da lipólise no tecido adiposo periférico) e de lactato. O glicogênio hepático é degradado, havendo massiva liberação de glicose pelo órgão.
- Na vigência da caquexia, quando a ingestão de nitrogênio já está reduzida em razão da anorexia, permite-se a proteólise, inclusive da musculatura cardíaca e lisa. 
- Sugere-se que há ativação de sistema ATP-dependente, mediado pela ubiquitina, e insensível a alterações na concentração celular de cálcio, bem como independente de mecanismos lisossomais de degradação. Ocorre, concomitantemente, inibição do transporte de aminoácidos para o músculo esquelético.
- Em adição à marcada degradação proteica, o conteúdo de DNA da fibra muscular também é reduzido, o que induz à fragmentação, e consequentemente, à apoptose.
TRATAMENTO NUTRICIONAL
- É imprescindível balancear os benefícios da terapia nutricional no controlados sintomas e na qualidade de vida do paciente com os problemas relacionados à terapia nutricional artificial, especialmente se por via parenteral, que pode incluir maior tempo de hospitalização e complicações do acesso venoso central.
- Quando indicada, a primeira e melhor opção é a Terapia Nutricional Oral (TNO) com a utilização de complementos nutricionais associado ao aconselhamento nutricional.
- A Terapia Nutricional Enteral (TNE) pode ser útil em
pacientes que apresentam ingestão menor que 60% das suas recomendações energéticas em 5 dias, sem perspectiva de evolução ou na impossibilidade de utilizar a via oral, com o trato gastrointestinal funcionante, no sentido de preservar a integridade intestinal, reduzir a privação nutricional, minimizar déficits nutricionais, controlar sintomas, oferecer conforto e melhorar a qualidade de vida desses pacientes.
- Não há evidências de que a nutrição parenteral melhore a anorexia ou astenia presente em pacientes em cuidados paliativos nutrição parenteral deve ser usada seletivamente e com cautela em doentes com câncer avançado em cuidados paliativos.
Nutracêuticos e o tratamento da caquexia do câncer 
1.Ácidos Graxos Poliinsaturados (PUFAs) – Ácido Eicosapentaenóico (EPA) e Ácido Docosahexaenóico (DHA) são PUFAs essenciais, ou seja, não produzidos no nosso organismo e que necessitam ser incorporados através da alimentação. 
Pertencem à família Ômega-3 (ω3) e têm sido associados à diminuição do volume tumoral, melhora do peso corporal e diminuição da anorexia, devido sua ação antiinflamatória107. O ω3 é capaz de suprimir a produção de citocinas próinflamatórias, aumentar a ação da insulina, aumentar a síntese de óxido nítrico e a concentração de acetilcolina no cérebro e proteger os neurônios das ações tóxicas do TNFa. 
A interação das substâncias citadas com o ω3 sugere que o EPA e o DHA sejam substratos promissores no manejo da SAC induzida por citocina.
2. Os aminoácidos Glutamina (GLN) e Arginina (ARG) são classificados como aminoácidos condicionalmente essenciais, pois podem ser necessários em maiores quantidades em pacientes sofrendo de um insulto catabólico, como trauma, infecções graves e câncer.
 Segundo Abcouwer & Souba (2003)107, a suplementação de GLN pode auxiliar a aliviar a depleção muscular, diminuindo o catabolismo protéico associado à caquexia cancerosa.
A arginina (ARG) está envolvida na síntese de proteína, biossíntese de aminoácidos e seus derivados e maior retenção de nitrogênio.
3. Nucleotídeos
A evidência mais significante atribuída aos nucleotídeos é a redução de complicações pósoperatórias, de cirurgias eletivas, em pacientes desnutridos, portadores de câncer, face à suplementação pré-operatória
Corrêa & Rocha (2004)110 citam que pacientes com câncer do TGI tratados com combinações de nutrientes especiais: ARG - RNA - ω3 - apresentaram diminuição significativa de complicações.
FADIGA
- Define-se fadiga como ruptura temporária do equilíbrio interno (homeostasia), ou mais especificamente, seria a falta de capacidade para manter ou repetir determinada força de contração muscular.
- O termo fisiológico: condição reversível que o músculo não é mais capaz de gerar ou manter potência esperada, considerando: duração da atividade contrátil, intensidade, uso de metabolismo anaeróbio ou aeróbio, composição do músculo e nível de condicionamento do indivíduo.
- Mecanismo de proteção contra possíveis efeitos deletérios da integridade da fibra muscular esquelética
- Os fatores que foram propostos como tendo um papel na fadiga são classificados em mecanismos de fadiga central, os quais se originam no SNC, e em mecanismos de fadiga periférica, os quais se originam em algum lugar entre a junção neuromuscular e os elementos contráteis do músculo.
Tem-se 4 pressupostos:
 ↓ capacidade contrátil; 
 ↓ funcionamento; 
 Estímulo adequado se mantém constante; 
 ↓ capacidade funcional = reversível com repouso. 
 Têm-se três níveis diferentesde localização: 
 Fadiga tissular: sede nas fibras contrácteis e resultante de alterações fisiológicas e bioquímicas no próprio músculo. 
 Fadiga no sistema de comando: relacionado ao SNC.
 Fadiga no sistema de transporte: transporte insuficiente de elementos nutritivos aos órgãos.
- As manifestações podem incluir diminuição do autocuidado, capacidade física, memória e concentração, falta de interesse e motivação nas atividades, fraqueza, irritabilidade, frustração, tristeza e angústia espiritual.
TIPOS DE FADIGA
Aguda: 
Surge pós-esforço e desaparece com repouso. 
- Fadiga Local, como o próprio nome indica, deve-se a um esgotamento do próprio músculo. Isto é susceptível de acontecer no exercício estático. O treino atrasa o seu aparecimento. 
- Fadiga Geral, é consequentemente a um esgotamento progressivo das reservas de glicogênio com desidratação agravada por um aporte deficiente de água, eletrólitos e glucídios de assimilação rápida. De uma maneira geral trata-se de uma hipoglicemia muito grave que pode levar à morte. 
- Fadiga Sensorial, traduz-se numa menor qualidade de movimentos com falhas de coordenação provocando sensações deficientes, fadiga visual ou auditiva. O treino atrasa o seu aparecimento. 
- Fadiga Mental, está intimamente relacionada com a anterior e resulta da falência do sistema nervoso central em descodificar a quantidade excessiva de informações que chegam ao cérebro. 
- Fadiga Ambiental, está relacionada com o meio ambiente como o frio, calor, vento, alternância dia-noite. O treino em fases atrasa-a ou anula-a.
 - Fadiga Social, está relacionada com o tipo de vida em sociedade, tanto familiar como profissional, intelectual e desportiva. Traduz-se em alterações de humor e do comportamento. 
Crônica: se instala com desajuste no volume de trabalho e repouso, por excesso de treino ou de competição e o seu início é na maioria das vezes insidioso.
Fadiga de Origem Central: 
- Inclui sensações subjetivas de cansaço e um desejo de cessar a atividade. Vários estudos têm mostrado que esta fadiga psicológica precede a fadiga fisiológica nos músculos e, portanto, pode ser um mecanismo de proteção. 
- O baixo pH decorrente da produção de ácido durante a hidrólise do ATP frequentemente é mencionado como uma causa possível da fadiga, e há algumas evidências de que a acidose possa influenciar a sensação de fadiga percebida pelo cérebro.
- As causas poderiam surgir tanto de falhas de comunicação na junção neuromuscular quanto de falhas dos neurônios de comando do SNC. 
Por exemplo, se a ACh não é sintetizada no terminal axônico rápido o suficiente para manter a taxa de disparo do neurônio, a liberação do neurotransmissor na sinapse diminui o potencial na placa terminal do músculo não atinge o limiar necessário para disparar um potencial de ação na fibra muscular falha na contração. 
É demonstrada em uma falha voluntária ou involuntária na condução do impulso que causa: 
 Redução do número de unidades motoras ativas; 
 Diminuição da frequência do disparo de motoneurônios; 
- Há um feedback sensorial que inibe a taxa de descarga dos motoneurônios durante a fadiga, justificando a importância dos mecanismos centrais na manutenção do nível determinado de força. Essa inibição pode resultar de feedback reflexo por mecanorreceptores (órgãos tendinosos de Golgi ou terminações nervosas do tipo III e IV sensíveis ao acúmulo de metabólitos a nível muscular durante o exercício).
- Outros mecanismos (superiores) são relatados como: redução da atividade cortical, da condução corticoespinal, ativação de áreas cerebrais que produzem mais dopamina, tempo de exercício até a exaustão e a variação da síntese e libertação cerebral de alguns neurotransmissores normalmente associados a estados/fatores de natureza psicológica como motivação, atenção, humor, depressão e coordenação neuromuscular, além das consequências da administração de diferentes dosagens de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) que podem inibir o aumento da síntese cerebral de serotonina (↑ concentração plasmática de triptofano(TRP)) ou pelo aumento da toxicidade cerebral induzida pelo aumento da concentração de amônia plasmática.
- A força muscular também se relaciona com a acetilcolina, pois as baixas concentrações plasmáticas de colina têm sido relacionadas ao início da fadiga em exercícios de longa duração.
Fadiga de Origem Periférica: 
Há dois tipos: 
 Fadiga de baixa frequência (FBF): caracterizada por acentuada diminuição da força relativa gerada pelas fibras quando estimuladas a baixa frequência (10 a 30 Hz) comparativamente com frequências elevadas (100 Hz); por recuperação lenta da força e pela persistência de sinais de fadiga (↓ de 15 a 20% na tensão máxima gerada) na ausência de significativos distúrbios elétricos ou metabólicos. Sua recuperação demorada se relaciona com o turnover proteico necessário para o reparo muscular, a lesão ao cálcio com perda de homeostasia e aumento citoplasmático é uma das mais prováveis causas.
*Papel do íon Ca²+ (particularmente o seu aumento citoplasmático parece ser uma das causas mais prováveis de FBF): 
 Componente metabólico na presença de glicose usado na 1ª hora de recuperação; 
 Componente dependente da elevação das concentrações intracelulares. 
Assim, após o exercício, a dificuldade de recaptação do Ca2+, pode conduzir em repouso a uma elevação das concentrações no citoplasma deste íon, contribuindo para o acentuar das alterações funcionais do RS. O acúmulo de cálcio estimula a atividade de enzimas proteolíticas e a fosfolipase A2. A manutenção dos níveis elevados e a exposição a isquemia/reperfusão ativam a produção acrescida de EROs (mecanismos indutores de lesão muscular esquelética).
 Fadiga de alta frequência (FAF): caracterizada por diminuição da força durante períodos de estimulação de alta frequência (50 a 100 Hz), é reversível quando a estimulação reduz, acompanhado pela redução da força, amplitude e duração do potencial de ação, além da redução de Na intracelular e K extracelular. Um fator importante é que pode ocorrer a falência conjunta ou isolada nas bombas de membrana de Na+/K+. Há uma diminuição progressiva da amplitude do potencial de ação, da excitação do sarcolema e dos túbulos T, bem como redução da liberação de Ca++ para o citoplasma e da força produzida. 
* Mecanismo: estimulação de fibras nervosas sensitivas do grupo III e IV pelo potássio.
* Causas: 
Depleção energética e fadiga muscular (↓ substratos energéticos: fosfocreatina, glicose sanguínea, glicogênio e síntese de ATP e ATPases específicas). 
Cálcio e fadiga muscular: ↓ liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático e ↓ intracelular. 
pH, fosfato, lactato e fadiga muscular: sem relação de causa e efeito com baixos índice.
FADIGA associada à outras doenças
- “Limitação na capacidade de adaptação frente a um Estresse” (Olson et al, 2008). Ou seja, na presença de um fator estressante (a doença incurável, o seu tratamento, etc), a resposta orgânica não ocorre de forma proporcional devido à inadequação da regulação de uma ou mais variáveis responsáveis pelo seu enfrentamento.
- “Dissociação entre estímulo interno e nível de percepção do esforço adequado”. Mesmo em níveis adequados de motivação, controle motor e estímulos sensoriais, a fadiga surge devido à temperatura desagradável, desequilíbrio hormonal, etc (Chaudhuri AO, Behan P, 2004).
Classifica-se a fadiga em primária e secundária. 
- Fadiga primária: decorrente da própria doença, ou seja, faz parte de seu quadro clínico independentemente da ação de outros fatores não relacionados diretamente à doença. 
- Fadiga secundária: decorrente de síndromes concomitantes, comorbidades ou do próprio tratamento da doença de base. As seguintes condições podem contribuir para a instalação ou agravamento da fadiga: anemia, infecção, febre, desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos, caquexia, distúrbios hormonais, (incluindo o hipotireoidismo), depressão, ansiedade, distúrbios do sono, quimioterapia,radioterapia e uso de medicamentos como opióides.
SÍNDROME DA FADIGA CRÔNICA
- A SFC é uma doença caracterizada por fadiga incapacitante profunda com duração mínima de 6 meses e acompanhada por numerosos sintomas neuropsiquiátricos, reumatológicos e infecciosos. 
- O diagnóstico é feito pela presença de fadiga persistente ou recorrente com início definido e no mínimo quatro queixas subjetivas específicas (prejuízo substancial na memória de curto prazo e na concentração, dor de garganta, sensibilidade nos linfonodos cervicais ou axilares, dor muscular, dor nas articulações sem evidência de artrite, dores de cabeça de tipo diferente – em relação ao padrão e à severidade – do que costumeiramente o paciente apresentava, sono não restaurador, mal-estar pós-exercício de duração > 24 horas). 
- A SFC é uma síndrome heterogênea com diferentes substratos fisiopatológicos que se manifestam com sintomas semelhantes. 
- Sabe-se que a fadiga crônica provoca o isolamento social, reduz o apetite e motricidade, além de induzir distúrbios no sono, similarmente ao “sickness behaviour”. 
- O “sickness behavior” é um conjunto de modificações fisiológicas e comportamentais ocasionados por uma doença, que junto com a febre e alterações neuroendócrinas, representa uma estratégia altamente organizada do organismo para combater a infecção, desencadeado pelas citocinas pró-inflamatórias. É um mecanismo evolutivo desenvolvido por animais na presença de doenças infecciosas, que visa conter a propagação da doença e contribui para uma recuperação mais rápida.
- A fadiga é um sintoma comum em diversas condições, como em doenças inflamatórias crônicas, doenças infecciosas, neurológicas, psiquiátricas e em neoplasias. 
- A hipótese mais aceita é que a SFC é uma condição causada pela interação de infecções virais comuns e fatores de susceptibilidade individuais, tais como genético, a função do sistema imunológico, personalidade e características psicológicas. As principais teorias indicam uma possível relação com desregulação de citocinas.
- A micróglia é facilmente ativada, sendo importante na manutenção da homeostase do SNC. Sua ativação pode dar início a diversas funções do sistema imune, tais como a fagocitose e produção de citocinas, levando a neuroinflamação. Se agentes de estresse oxidativo continuarem elevados cronicamente, pode ocorrer a SFC. 
- A infecção pelo HIV altera o funcionamento normal do sistema imunológico, com o acúmulo de macrófagos ativados/micróglia no SNC infectados e ativos.. Tais produtos levam à lesão mitocondrial, lesão da membrana plasmática ou mesmo lesão no DNA celular. Estas lesões podem levar a processos autoimunes, com a produção de citocinas pró-inflamatórias, as quais desregulam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A desregulação deste eixo leva a maior desregulação dos níveis de citocinas, as quais podem levar à desregulação do metabolismo da glicose e do funcionamento do sistema nervoso autônomo por lesões mitocondriais. Outro dado importante é saber que o aumento de produtos reativos de oxigênio e nitrogênio, aumento de citocinas pró-inflamatórias como o TNF- α e redução do ATP pode levar à depleção da glutationa, que acompanha um bloqueio no ciclo de metilação. A redução dos níveis de glutationa é um dado comum em pacientes com SFC. 
Para podermos diagnosticar a fadiga temos as análises ao sangue (técnica invasiva) e as análises à urina (mais utilizada devido a várias vantagens). 
Indicadores de fadiga (doseamentos urinários): 
- Proteinúria 
- Mioglobinúria 
- Ácido vanil-mandélico 
- Na+, K+, Mg++