Doenças Imunologicamente Mediadas

Prévia do material em texto

Doenças Imunologicamente Mediadas
Doenças imunologicamente mediadas são todas aquelas que, na sua patogênese, estão associadas a alterações do sistema imunológico. É importante que se entenda que uma doença autoimune é uma subclassificação de doença imunologicamente mediada, ou seja, nem toda doença imunologicamente é autoimune. 
Uma doença autoimune é aquela que envolve a produção anormal de anticorpos contra estruturas do próprio organismo.
Imunofluorescência
Trata-se de um exame laboratorial de alta sensibilidade. È usado para identificar anticorpos presentes contra estruturas celulares específicas, sendo frequentemente usados para diagnóstico de doenças autoimunes.
O exame consiste da fusão de um anticorpo com um agente fluorescente, e posterior interação desta associação a um anticorpo ligado a uma estrutura celular (ou seja, o alvo do exame).
O exame pode ser dividido entre métodos:
Direto - identifica a presença de anticorpos direcionados contra um alvo no tecido;
Indireto - Identifica a presença de anticorpos na circulação sanguínea;
Posteriormente à interação entre anticorpos, deve ser feita a:
Coleta de sangue;
Centrífuga da coleta;
Coleta do soro
Colocação do soro numa lâmina (anticorpos se ligarão às estruturas-alvo)
Após todos estes passos, realiza-se a Imunofluorescência propriamente dita.
Teste de Nikolsky
O Teste de Nikolsky pode contribuir no diagnóstico na clínica. Consiste da tração sobre a lesão ou sobre a área perilesional.
Pênfigo vulgar
Trata-se de uma lesão mucocutânea vesículo-bolhosa, capaz de acometer principalmente cavidade oral e pele, sendo potencialmente fatal.
Etiologia: Parece ter origem idiopática, mas a dieta, contato com pesticidas, processos cancerosos, exposição à radiação UV, estresse e drogas parecem contribuir com o surgimento do pênfigo.
Patogênese: Ocorre devido à produção de autoanticorpos (desenceado pela ativação de linfócitos B via linfócitos Th2) contra as proteínas Desmogleína-3 e Desmogleína-1 dos Desmossomos Epiteliais – há, então, início de uma resposta inflamatória, com ativação de sistema complemento, produzindo acantólise (lise epitelial), degranulação de mastócitos e quimiotaxia de neitrófilos. Sem a desmogleína, os desmossomos perdem sua função, e as junções interepiteliais são altamente prejudicadas. Como consequência disto, há ruptura do epitélio, seguido de apoptose destas células – as que sobrevivem, tem sua forma alterada (células de Tzanck).
Idade: preferência por indivíduos entre a 4ª e a 6ª décadas de vida.
Sexo: -
Localização: Na cavidade oral, as manifestações ocorrem preferencialmente nas regiões facilmente traumatizáveis, como lateral de língua e mucosa jugal a nível oclusal.
Aspectos clínicos: lesões orais surgem antes das lesões dérmicas, e desaparecem mais tardiamente que estas – isto se deve ao fato de que o tecido oral é mais rico em desmogleínas que o tecido dérmico. Os danos às estruturas epiteliais contribuirão para o aparecimento de bolhas e vesículas, que rapidamente rompem e ulceram porque o revestimento epitelial é extremamente delgado (por isso, raramente se observa uma bolha num paciente com pênfigo vulgar). Estas úlceras tendem a acometer mais as regiões sujeitas a trauma (lateral da língua e mucosa jugal) , são muito dolorosas e podem ser recobertas por uma camada de fibrina. Grandes zonas de ulceração podem contribuir para desidratação e perda de eletrólitos.
Aspectos radiográficos: -
Aspectos histológicos:
Acantólise – rompimento de tecido epitelial;
Células de Tzanck – células epiteliais, que perderam suas formas cúbicas, encontram-se com morfologia esférica e em apoptose;
Descamação das camadas epiteliais, exceto a camada basal, pois não há produção de anticorpos contra componentes da camada basal;
Bolha/fenda intraepitelial;
Observa-se infiltrado inflamatório crônico, sendo neutrófilos bem raros;
Diagnóstico: 
Fácil descamação epitelial ao Teste de Nikolsky;
Para um diagnóstico definitivo, deve ser feito uma biópsia incisional na base da bolha ou na borda da úlcera, sempre coletando parte de tecido sadio. A biópsia deve ser submetida à imunofluorescência direta, que revelará a presença de autoanticorpos (IgM e IgG) e fração C3 do sistema complemento nas junções interepiteliais;
Tratamento: a doença é refratária, ou seja, pouco responsiva ao tratamento conservador.
Sistêmico:
Prednisona (20mg): tomar por via oral 3x comprimidos ao dia, alterando o horário de tomada diariamente (isto contribui para a não inibição do eixo endógeno de produção de corticoesteróides). Uma vez feito o desmame, a lesão ressurge.
Tópico – adjuvante à terapia sistêmica
Intralesional
Imunossupressor – indicado em casos extremos
Azatioprina
Talidomida
Ciclosporina
*Se o paciente for ser submetido a alguma cirurgia, deve receber suplementação de glicocorticoide.
Pênfigo paraneoplásico
Trata-se de uma forma de pênfigo que se manifesta em pacientes com neoplasias linfoproliferativas, como linfomas ou leucemias.
Etiologia: associado a linfomas ou leucemias.
Patogênese: as células alteradas passam a produzir autoanticorpos contra as estruturas de adesão epiteliais. Então, o organismo, através de uma reação cruzada, passa a reconhecer estes anticorpos a partir de anticorpos normais. A interação anticorpo-anticorpo produz reação inflamatória e, consequentemente, as lesões de pênfigo. Antígenos reconhecidos incluem desmogleínas, desmoplaquinas, periplaquinas e envoplaquinas, todos estruturas dos desmossomos.
Penfigóide benigno das membranas mucosas
Trata-se de uma doença auto-imune que mimetiza o pênfigo (é duas vezes mais frequente que este), sendo, também, uma lesão mucocutânea vesículo-bolhosa, mas que tem melhor prognóstico que o pênfigo, sendo, raramente, fatal.
Há diversas formas de manifestação do penfigóide, mas o penfigóide das membranas mucosas é o que mais repercute na cavidade oral.
Etiologia: -
Idade: indivíduos acima de 50 anos.
Sexo: há predileção por mulheres.
Localização:-
Patogênese: Ocorre em virtude da produção de autoanticorpos contra componentes da membrana basal (interface epitélio-conjuntivo), normalmente, as Binding Proteins (BP) 230 e 180 e laminina 5 (sendo alguns presentes em hemidesmossomos). A interação do autoanticorpo com seus alvos gera ativação do sistema complemento e, consequentemente, liberação de anafilotoxinas (C3a e C5a). Estas irão agir como fatores quimiotáticos para mastócitos e, também, induzir sua degranulação, o que desencadeará um processo inflamatório. Este processo é bastante caracterizado pela quimiotaxia de eosinófilos, células ricas em enzimas hidrolíticas, sendo estas as responsáveis pela lise da membrana basal.
Aspectos clínicos: idêntico ao pênfigo, sendo que bolhas são mais fáceis de ser observadas (ainda que raras), uma vez que a camada epitelial é mais espessa em relação ao pênfigo.
Na pele ocorre o mesmo, mas há uma fase prodrômica da doença, caracterizada por coceira intensa.
Repercute quase sempre em mucosa ocular, produzindo úlceras que cicatrizam e tornam-se fibrosas. Com a progressão da doença, as pálpebras podem aderir, os cílios tendem a ser deslocados em direção ao globo ocular – ambos contribuem para agressão à conjuntiva ocular, o que induz a deposição de ceratina sobre esta e, ultimamente, resulta em cegueira irreversível.
 Também acomete outras mucosas, como a vulvar e a peniana.
Aspectos radiográficos: -
Aspectos histopatológicos:
Conjuntivo normal levemente inflamado com células crônicas ou misto;
Epitélio normal com células da camada basal normalmente organizadas;
Rompimento e ruptura da membrana basal - descolamento do epitélio do conjuntivo, que produz uma bolha sub-epitelial;
Diagnóstico:
O Teste de Nikolsky não gera descamação, mas há formação de bolha.
O diagnóstico definitivo é feito pela imunofluorescência, que revelará autoanticorpos (IgG, IgA e IgM) e C3 na membrana basal epitelial.
Deve ser feito o diagnóstico diferencial com:
Doença da deposição linear de IgA: semelhante aopenfigóide, mas na imunofluorescência revela apenas IgA;
Epidermólise bolhosa: lesão que apresenta bolhas subepiteliais, porém, sua patogênese envolve a deficiência do colágeno e a etiologia é hereditária.
Tratamento: deve ser feito a base de corticoesteróides e imunossupressores (casos avançados). Avaliações oftalmológicas devem ser realizadas com frequênicia. 
Eritema multiforme
Trata-se de uma doença auto-imune cujo surgimento depende de fatores desencadeantes.
Etiologia: Os agentes etiológicos do eritemoa multiforme são também chamados de fatores desencadeantes, e destacam-se:
Infecção por herpes simples (HSV);
Infecção por mycoplasma pneumoniae;
Uso de medicamentos (AINES, antibióticos, antiepilépticos, etc);
Exposição à radiação;
Câncer;
Menstruação;
Outras doenças autoimunes;
Outras;
Patogênese: Ao entrar em contato com um agente desencadeante, o organismo reconhece-o como estranho e passa a produzir anticorpos contra ele. Eventualmente, os anticorpos tornam-se capazes de, através de reações cruzadas, produzir uma resposta de hipersensibilidade tipo III aos fatores etiológicos (formação de imunocomplexos). Os imunocomplexos passam a se depositar nos vasos, na pele e nas mucosas e são capazes de ativar fragmentos do sistema complemento.
 Os mecanismos mais bem conhecidos são:
Fagocitose do DNA do HSV ou fragmentos do medicamento por macrófagos;
Apresentação do DNA do HSV ou do fragmento do medicamento para o Epitélio;
Produção de citocinas e IFN inflamatorias pelo epitélio:
TNF para medicamentos; 
IFN-γ para HSV;
Inflamação e lesão do epitélio;
Idade: indivíduos entre os 20 e os 30 anos.
Sexo: predileção pelo sexo masculino.
Localização: As lesões orais são presentes em 70% dos casos, principalmente em mucosa labial, mucosa jugal, gengiva não inserida e lábio inferior.
Aspectos clínicos: Trata-se de uma doença autolimitante, de surgimento abrupto e agudo, com dor intensa mas que, uma vez removido o fator desencadeante, para e cicatriza em até 7 dias. Normalmente, a duração de um episódio de eritema multiforme varia de 2 – 6 semanas.
Pode ser classificado como:
Menor, que acomete apenas uma mucosa;
Maior, que acomete uma mucosa e a pele;
Síndrome de Stevens-Johnson, que acomete, além da pele, duas mucosas (normalmente a ocular e a genital);
Necrólise epidérmica tóxica, que acomete duas mucosas (ou mais) e pele, produzindo perda de quase 50% da epiderme via apoptose, sendo frequentemente fatal. Diferente das demais formas de eritema multiforme, tem predileção por mulheres mais idosas.
Está bastante associada a lesões nas mãos e pés, além de membros e tronco. Estas lesões de pele surgem como máculas avermelhadas que, ao evoluírem, tornam-se bolhas, que ulceram e deixam um remanescente necrótico central. Este centro necrótico é circundado por halos eritematosos, dando a estas lesões um aspecto de alvo. Por isso, dá-se o nome “lesão de alvo” para as lesões de eritema multiforme, que são estruturadas por um centro necrótico, com uma borda externa eritematosa clara, e uma borda mais periférica eritematosa escura.
Em cavidade oral, as lesões vesiculo-bolhosas ulceram, podendo formar uma crosta superficial amarelada (fibrinosa). A lesão é intensa geradora de urticária, e o ato de coçar potencializa as lesões. A formação de bolhas e erosão está bastante associada à dor e perda da função mastigatória.
Há uma fase prodrômica da doença, em que o paciente se queixa de febre, mal-estar, tosse e cefaleia.
Aspectos radiográficos: -
Aspectos histopatológicos:
Intensa inflamação crônica abaixo do epitélio;
Intensa inflamação perivascular;
Degeneração da camada basal epitelial;
Acantose e espongiose;
Bolhas intra e subepiteliais;
Podem haver regiões da camada basal que estão destruídas;
Diagnóstico:
Feito principalmente pela história clinica.
Tratamento: o tratamento consiste na detecção e remoção do fator desencadeante. O uso de corticoesteróides sistêmico e agudo (coadjuvante), ou até imunossupressores, está indicado, mas isto irá variar de acordo com a gravidade do caso.
Liquen Plano
Trata-se de uma doença dermatológica inflamatória crônica.
Etiologia: desconhecida, mas bastante associada a fatores endócrinos e psicológicos, além da infecção pelo vírus da Hepatite C (HV-C) e polimorfismos nos genes responsáveis pelo TNFα e IFNϒ.
Patogênese: em algum momento, por algum motivo, uma célula apresentadora de antígenos (macrófago) reconhece um antígeno de ceratinócitos da camada basal, e inicia uma resposta imunológica. O antígeno é apresentado para um linfócito T CD4+, que se ativa e se diferencia em linfócitos T helper-1 (Th1) ou T helper-2 (Th2), responsáveis pelas respostas imunes celular e humoral, respectivamente. Apesar de ocorrer diferenciação de linfócitos B em plasmócitos via TH2 para o antígeno em questão, predomina a ativação de macrófagos e linfócitos T CD8+, que irão migrar para a camada basal epitelial em busca daquele antígeno. Em outras palavras, a patogênese do Liquen plano envolve, principalmente, uma resposta imune celular via linfócitos Th1. Como a patogênese não está intimamente associada à produção de anticorpos, não é considerada uma doença verdadeiramente autoimune.
*É importante que se diferencie a doença de Reações Liquenóides, que são reações de aspectos clínicos e histopatológicos semelhantes ao liquen plano verdadeiro, mas que só ocorrem em resposta a um fator desencadeante (normalmente, fármacos anti-hipertensivos ou que atuam no SNC).
Sexo: predileção por mulheres.
Idade: preferencialmente adultos de meia-idade.
Localização: -
Aspectos clínicos: de forma geral, a lesão é descrita como “semelhante a liquens crescendo em rochas”. Um dado importante é que elas tem fase de remissão e de ressurgimento. Três padrões clínicos são bem descritos:
Reticular: é a forma de manifestação mais comum de Liquen plano. É caracterizado pela presença de Estrias de Wickham (Estrias esbranquiçadas) entrelaçadas, normalmente simétricas, que acomete principalmente mucosa jugal e é indolor. Podem haver áreas eritematosas permeando as estrias brancas.
Erosivo/Ulcerativo: caracterizada por úlceras dolorosas circundadas por regiões eritematosas e estrias de Wickham.
Atrófico: não apresenta úlceras. O epitélio atrofia e a mucosa adquire aspecto avermelhado, e o paciente se queixa de ardência.
Em negros, a lesão é seguida por cicatrização escura, em virtude da deposição de pigmentos de melanina na área. Quando acometem dorso de língua, provocam atrofia das papilas linguais.
Manifestações extraorais incluem pápulas poligonais púrpuras e pruríticas na pele, normalmente em superfícies flexoras – às vezes as pápulas coalescem e formam uma casca esbranquiçada, em virtude de descamação. Na cabeça há, frequentemente, alopecia (queda de cabelos) e as unhas também podem apresentar estrias de Wickham.
Aspectos radiográficos: -
Aspectos histopatológicos: semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico e à doença enxerto vs. Hospedeiro.
Intenso infiltrado de células inflamatórias subagudas (linfócitos) em faixa no conjuntivo;
Epitélio estratificado pavimentoso (ceratinizado ou não, depende do local de acometimento do liquen) em forma de dentes de serra na interface com o conjuntivo;
Acantose, exceto na forma atrófica, que apresenta atrofia epitelial;
Pode haver papilomatose;
Hiperceratose, refletida clinicamente pelas estrias de Wickham (sobretudo na forma reticular);
Dano à membrana basal;
Muita exocitose;
Na forma erosiva, pode se observar ulcerações;
Diagnóstico: A Imunofluorescencia não tem valor diagnóstico, pois o Liquen Plano não envolve a produção de anticorpos, mas pode resultar positiva para IgM e fibrinogênio na membrana basal. O diagnóstico deve ser feito com base nos achados clínicos e histopatológicos.
Tratamento: o potencial de transformação maligna do Liquen plano é controverso, mas, de forma geral, é desacreditado, sendo considerado, no máximo, um co-fator do tabaco associado ao álcool.Remover de quaisquer fatores irritantes;
Tópico – indicado para lesões recentes, localizadas e dolorosas)
Dexametasona (decadron – 0,1mg por 1mL). Bochechar 5mL durante 1 minuto 3x ao dia durante 1 semana.	
Omcilon (triancinolona + neomicina + gramicidina + nistatina) – pomada. Utilizar entre os bochechos com decadron.
Sistêmico
Prednisona 20 ou 40 mg uma vez ao dia (tatear dose). 
Intralesional – indicado para lesões localizadas não responsivas à terapia tópica
Imunossupressor (Talidomida) – indicado em casos muito extremos.
Lúpus eritematoso sistêmico
Trata-se de uma doença auto-imune que resulta da produção de múltiplos autoanticorpos contra proteínas nucleares e não-nucleares. È grave condição de saúde, sendo frequentemente associada a morte precoce.
Etiologia: A Etiologia é multifatorial, incluindo origem medicamentosa e genética (genes HLA, IRF5, etc.). A intensidade da manifestação parece estar associada a alterações hormonais e estresse psicológico.
Patogênese: A origem da produção de autoanticorpos se dá da seguinte forma:
Uma célula sofre apoptose. Normalmente, há fagocitose do DNA e eliminação deste. No lúpus, parece que não há fagocitose efetiva deste DNA, havendo apresentação deste para linfócitos B. Por fim, há a produção de anticorpos contra estruturas do DNA. Acredita-se que a produção de autoanticorpos ocorra porque os linfóticos T (responsáveis pelo reconhecimento de autoantígenos) sofreram alterações durante a sua maturação e tornam-se incapazes de exercer esta função.
A interação destes anticorpos com seus alvos produz imunocomplexos que irão se depositar em variados tecidos, como nos rins, na pele, nas mucosas, etc., gerando ativação do sistema complemento e, posteriormente, processos inflamatórios disseminados.
Idade: -
Sexo: Acomete muito mais mulheres do que homens.
Localização: -
Aspectos clínicos: O exame clínico revela lesões características (fortemente associadas ao Lúpus) e lesões não-características (podem ocorrer em diversas outras patologias)
Lesões características
Lesões discoides – são discos eritematosos que ocorrem principalmente na cavidade oral que ulceram e cicatrizam, geralmente hipo ou hiperpigmentadas;
Placas Lúpicas - Cicatrizes orais hiperceratóticas;
Fotossensibilidade;
Asa de borboleta – amplas áreas de eritema nas bochechas (normalmente bilateral) que pode evoluir para lesões discoides e ulcerações;
Lesões não-características
Bolhas e ulceras;
Vasculite lúpica; 
Os sintomas são amplos e incluem: Fadiga, febre,mialgia, artralgia, pericardite, efusão pleural, doença renal crônica, neuropatia periférica e parkinsonismo, dor abdominal, insuficiência hepática, linfadenopatia, conjuntivite e cânceres vulvar e hepático.
Aspectos radiográficos: -
Aspectos histopatológicos: são bastante variados e inespecíficos.
Infiltrado inflamatório subepitelial;
Inflamação perivascular;
Acantose ou atrofia epitelial;
Hiperceratose;
Apagamento da membrana basal epitelial;
Deposição de material amorfo abaixo do epitélio (facilmente identificada pela coloração PAS);
Diagnóstico: O exame histopatológico não oferece informações o suficiente para que haja diagnóstico de Lupus. Além disso, para fins de diagnóstico da doença, a imunofluorescência direta não tem valor. Deve ser realizada a imunofluorescência indireta. Entretanto, o diagnóstico deve ser feito pela combinação entre anamnese, exame clínico (verificando dermatopatologias), imunopatologia e, principalmente, sorologia.
Tratamento: AINEs, cloroquina (antimalárico com ação imunossupressora), corticoesteróides, imunossupressores, evitar o sol.