RESUMO LINFOCITO T GERACAO ATIVACAO e RESPOSTA CELULAR

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RESUMO IMUNOLOGIA 
(baseado no livro: Imunologia Celular e Molecular 6ºEd Abbas) 
SUGESTÃO PARA ESTUDO: Leia primeiramente o capítulo original do livro 
para depois fazer uso deste resumo, pois é necessário o conhecimento prévio 
sobre imunologia para melhor entender os conceitos utilizados neste resumo. 
O LINFÓCITO T 
Desenvolvimento e maturação de LT 
Os linfócitos T são gerados a partir de células-tronco hematopoiéticas (HSC’s) 
presentes inicialmente no fígado fetal e posteriormente na medula óssea. 
Quando as HSC’s recebem estímulos (Ex. IL-7) elas iniciam o processo de 
maturação, gerando os progenitores comprometidos com a linhagem linfocítica. 
Os progenitores de linfócitos T (também chamados de pré-timócitos) migram 
para o timo para completarem seu desenvolvimento. Nesta fase, iniciam-se os 
processos de rearranjo dos genes de receptor de antígeno (TCR) para 
expressão de um pré-receptor funcional (contendo somente a cadeia beta ou 
gama rearranjada), que é importante para fornecer sinais de sobrevivência para 
a célula continuar sua maturação. Aqueles linfócitos que não conseguem 
expressar um pré-receptor funcional são levados a apoptose. 
Após este primeiro ponto de controle do desenvolvimento do linfócito T, as 
células começam a expressar o receptor antigênico completo (TCRαβ), 
juntamente com as moléculas acessórias CD3 (que está presente em todos os 
tipos de linfócitos) e CD4/CD8 (nesta fase, os LT são duplo positivos), sendo 
então, encaminhados para o processo de seleção positiva e negativa. 
No processo de seleção positiva, os linfócitos que possuem receptores 
antigênicos que apresentam uma ligação de baixa afinidade com ligantes 
presentes no hospedeiro são selecionados para sobreviver. Este processo 
garante a restrição ao MHC, pois somente os linfócitos que reconhecem 
funcionalmente o MHC do hospedeiro são selecionados para sobreviver. 
Após este processo, os linfócitos começam a se comprometer com apenas 
uma subpopulação específica (CD4 ou CD8), devido a ter que realizar a ligação 
funcional adequada com o MHC do hospedeiro. 
A seleção negativa, é o processo que elimina aqueles linfócitos T que 
apresentam receptor com forte ligação para antígenos próprios presentes nos 
órgãos geradores, impedindo a geração de linfócitos auto-reativos. Este 
processo é responsável pelo funcionamento da tolerância central. 
Após o processo de seleção, os linfócitos já maduros podem deixar o timo e ir 
para os órgãos linfoides periféricos, onde são chamados de linfócitos T naives. 
Aquelas células T que são CD4+ podem ser ativadas e se desenvolverem para 
linfócitos T auxiliares/regulatórios e as células T CD8+, após ativação se 
diferenciam para linfócitos citotóxicos. 
Aqueles linfócitos T que expressam o receptor TCR do tipo γδ não passam pelo 
processo de seleção e são gerados principalmente no fígado fetal durante a 
gestação e migram para pele e mucosas após amadurecimento onde formam 
uma população auto-renovável. 
 
Subpopulações de Linfócitos T (LT) 
Existem várias subpopulações de LT descritas, que podem ser classificadas 
pelo tipo de receptor que apresentam (αβ ou γδ) e pelo perfil de citocinas que 
produzem após ativação para exercerem suas funções efetoras (perfis Th1, 
Th2, Th17, Treg e etc). 
Assim, baseando-se no receptor antigênico presente no LT, existem linfócitos 
TCRαβ ou TCRγδ, que podem ainda serem classificados em LTCD4+, LTCD8+, 
NK-T e LT intra-epiteliais. 
O TCRαβ é um heterodímero composto por duas cadeias (α e β) que possuem 
um domínio V (variável) e um domínio C (constante). Cada domínio V possui 
regiões CDR (hipervariáveis), sendo que o domínio Vα possui 3 CDR e o 
domínio Vβ possui uma 4º região hipervariável para ligação com 
superantígenos. A região constante do TCR serve para interagir com as 
moléculas CD3 e ζ que realizam a transdução do sinal de ativação do TCR, 
auxiliado também, pelas moléculas CD4/CD8. 
Os linfócitos T intra-epiteliais expressam o TCR γδ, que são ativados quando 
ocorre a ligação a antígenos livres, não sendo necessária a participação do 
MHC na apresentação do antígeno (não são restritos ao MHC). A transdução 
do sinal de ativação também é via CD3/ζ. Estas células representam uma linha 
de defesa rápida e de vigilância imunológica. 
As células NK-T apresentam o TCR αβ com diversidade limitada, que 
reconhecem antígenos apresentados via a molécula CD1 presente em algumas 
APC’s (geralmente os antígenos apresentados por essa via são lipídios 
bacterianos). Essas células também não são restritas ao MHC e representam 
uma fonte de IFNγ, IL-4 e IL-13, atuando na resposta imune celular rápida, na 
inflamação e na autoimunidade. 
 
Apresentação de antígenos aos linfócitos T 
Normalmente, as células dendríticas (DC’s) estão em estado de repouso 
(imaturas) no tecido, expressando receptores de reconhecimento padrão de 
patógenos (chamados de PPR’s) e os utilizam para reconhecer, capturar ou 
endocitar antígenos microbianos. As DC’s que são ativadas por micro 
organismos (via os PPR’s, como por exemplo os TLR’s, NLR’s e outros) 
começam o processo de amadurecimento, perdendo sua adesividade pelo 
tecido, migrando rumo à zona de linfócito T no linfonodo regional drenante 
(para encontrar o linfócito T naive). A migração da DC ativada para o linfonodo 
é controlada pela expressão de receptores para quimiocinas, como o CCR7, 
que se liga em CCL19, que é expresso somente na zona de linfócito T no 
linfonodo. A ativação converte as DC’s em APC’s (Célula apresentadora de 
antígeno) que exibe eficientemente os 3 sinais necessária para a ativação do 
linfócito (consequentemente a ativação da resposta imune celular): o 1º sinal é 
a exibição do antígeno associados a moléculas de MHC (classe I ou II, 
dependendo da via de entrada do antígeno), o 2º sinal envolve a expressão de 
moléculas co-estimulatórias (como CD40) e o 3º sinal é marcado pela produção 
de citocinas (Ex. IL-12) que são importantes para a correta ativação do LT para 
algum tipo de perfil específico. 
 
Processamento e apresentação de antígeno via MHC-II ao LTCD4+: 
Para apresentação por essa via, os antígenos são capturados/endocitados 
pelas APC’s em vesículas endossômicas, que se fundem com vesículas 
lisossomais, formando o fagolisossomo. Dentro dessa estrutura, os antígenos 
são clivados em pequenos peptídeos por enzimas proteolíticas para que 
possam se ligar a molécula de MHC-II e serem apresentados na superfície da 
célula. 
A molécula de MHC-II é sintetizada no retículo endoplasmático juntamente com 
a molécula da cadeia invariante e a molécula CLIP (a cadeia invariante se liga 
a proteína CLIP que ocupa a fenda de ligação ao antígeno presente na 
molécula de MHC, evitando assim, a ligação de antígenos próprios durante a 
montagem da molécula de MHC dentro do reticulo), além disso, também é 
sintetizado no RE a molécula HLA-DM, que promove a estabilização da 
molécula de MHC) este complexo é levado por vesículas endossômicas até o 
fagolisossomo que contem o antígeno a ser apresentado, as duas estruturas se 
fundem e dentro do fagolisossomo ocorre à proteólise da cadeia invariável e a 
molécula de HLA-DM efetua a ligação do peptídeo microbiano na fenda de 
ligação da molécula de MHC. O complexo peptídeo-MHC é levado até a 
membrana extracelular, onde é exposto para o possível encontro com LTnaive 
CD4+ que irá reconhecer a molécula de MHC-classe II juntamente com o 
peptídeo. 
Processamento e apresentação de antígeno via MHC-I ao LTCD8+: 
Os antígenos microbianos presentes no citoplasma (como os vírus) são 
apresentados por essa via. Primeiramente ocorre a ubiquitinação dos produtos 
antigênicos que são levados à proteólisedentro do proteassoma para formação 
de peptídeos do antígeno. 
Juntamente com este processo, ocorre a biossíntese da molécula de MHC-
Classe I no RE, auxiliado pela molécula calnexina. Neste processo também são 
sintetizadas as moléculas TAP e tapasina que irão auxiliar no processo de 
apresentação do antígeno. 
O Complexo MHC se liga à TAP (que é a molécula responsável pelo transporte 
dos peptídeos presentes no citoplasma para dentro do RE através da 
tapasina). A ligação do peptídeo na fenda do MHC-I estabiliza a molécula, que 
é direcionada para a membrana extracelular, onde é exposta para o possível 
encontro com o LT CD8+ naive específico. 
 
Processo de apresentação cruzada: 
Células dendríticas possuem uma maquinaria especializada que pode 
transportar peptídeos de dentro do fagolisossomo para o citoplasma da célula, 
podendo apresentar esses antígenos via MHC-I, além disso, alguns micros 
organismos fagocitados podem danificar a membrana do fagossomo e liberar 
seus antígenos no citosol. Vírus intracelulares podem expressar proteínas na 
membrana da célula que podem ser recicladas e apresentadas via MHC-II. 
Outros mecanismos incluem a autofagia que pode colocar antígenos do 
hospedeiro para serem apresentados via MHC-II. 
 
Ativação dos Linfócitos T 
Início: Micro organismos e antígenos que atravessam a barreira epitelial são 
fagocitados ou reconhecidos pelas células dendríticas imaturas. As células 
dendríticas que reconhecem os micro organismos (via receptores de 
reconhecimento de PAMP’s, como TLR, NOD e etc) iniciam o processo de 
amadurecimento e migração para o linfonodo regional (zona LT). No linfonodo, 
as DC’s (também chamada de APC) apresentam os antígenos aos linfócitos T 
via MHC (do tipo I ou II), fornecendo o 1º sinal para ativação dos linfócitos T. 
As APC’s devidamente ativadas, também expressam moléculas co-
estimulatórias (como B7-1, B7-2 e CD58) que fornecem o 2º sinal para ativação 
e proliferação dos LT, além de secretarem citocinas (3º sinal), que ajudam a 
determinar o perfil de LT efetor gerados após a ativação. 
Ativação LTCD4+: No linfonodo, as APC’s apresentam antígenos proteicos que 
foram endocitados, associados ao MHC-II para linfócitos T naives, formando 
uma sinapse imunológica, fornecendo o 1º sinal para ativação do LT. As APC’s 
que foram devidamente ativadas, após reconhecimento do antígeno (via 
receptores de PAMP’s, como os TLR’s, scavengers, lectinas) também 
expressam moléculas co-estimulatórias (como B7-1, B7-2 e CD58) que se 
ligam aos LT (via CD28 e CD2) e fornecem o 2º sinal necessário para ativação 
do LT, além disso, as APC's secretarem citocinas (3º sinal, Ex. IL-12) que irá 
determinar o perfil de diferenciação da célula LTCD4+ para célula T efetora. Na 
sinapse imunológica realizada entre APC e o LT também são expressos 
moléculas de adesão (Ex. moléculas LFA-1, que está presente no LT e se liga 
à molécula ICAM-1 presente na APC, interações entre integrinas e moléculas 
SLAM-SLAML) que ajudam na sinalização eficaz e prolongada para promover 
devidamente a ativação do LT. 
Inicialmente, o reconhecimento antigênico pelo LTCD4+ estimula a produção 
de IL-2, que promove a expansão clonal e específica daquelas células que 
foram ativadas. 
Os Linfócitos TCD4+ efetores expressam moléculas na superfície (Ex. CD40) e 
liberam citocinas (Ex. INFγ ou IL-4) que exercem uma série de efeitos 
biológicos em outras células do sistema imune, como no caso do linfócito B 
(ativando a produção de anticorpos, a mudança de classe de Ig e de afinidade), 
macrófagos (aumentando a produção de moléculas microbicidas que levam a 
morte de patógenos fagocitados) e células dendríticas (melhorando a 
apresentação de antígenos, amplificando o perfil de resposta). 
Ao final da ativação, também são gerados LT de memória que participam da 
vigilância imunológica contra futuras infecções com o mesmo patógeno. 
Ativação LTCD8+ 
As respostas via LTCD8+ são desencadeados por antígenos proteicos 
citozoicos que são apresentados via MHC-I aos LTCD8+ naives, juntamente 
com moléculas co-estimulatórias e geralmente acompanhadas por sinais 
liberados por linfócitos T auxiliares ativados. O auxilio do LTCD4+ efetor na 
ativação de LTCD8+ é necessário por que em infecções virais latentes e 
tumores, as reações de ativação do sistema imune inato são fracas, sendo 
necessário que o LTCD4+ efetor secrete citocinas que auxiliam na 
diferenciação da célula CD8+ para LT citotóxicos, além de estimular APC’s (via 
CD40) tornando-as mais eficazes na apresentação de antígenos aos linfócitos 
CD8+ 
A expansão clonal dos LTCD8+ ativados é estimulada pela produção de IL-
12/IL-15/IL-7 e sua diferenciação em CTL’s (células citotóxicas) envolve a 
síntese de grânulos citoplasmáticos (como as granzimas e perforinas). 
As CTL’s são capazes de interagir com células infectadas via MHC-I, formando 
uma sinapse onde são secretados grânulos que levam a morte da célula-alvo 
infectada. Estas células também representam uma fonte de citocinas 
(principalmente IFNγ e TNF) que estimulam a inflamação e a ativação de 
fagócitos. 
 
Transdução de sinais pelo complexo TCR 
O reconhecimento do antígeno pelo TCR inicia uma sequência de sinais 
bioquímicos nas células T que resulta na ativação de fatores de transcrição que 
controlam determinados genes que codificam proteínas que realizam a 
mediação das respostas biológicas dessas células. 
O TCR é formado por um complexo de cadeias que estão associadas às 
moléculas CD4/CD8, CD3 e ζ. Quando o TCR se liga ao complexo peptídeo-
MHC, CD4 ou CD8 ligam-se as regiões constantes do MHC e a enzima LCK 
(tirosina cinase associada a cada molécula do CD4/CD8) se aproxima de 
CD3/ζ, levando a fosforilação dos ITAM’s (motivos ativadores baseados em 
tirosina) presentes nestas moléculas. Os ITAM’s fosforilados são locais de 
ligação para a molécula ZAP-70, que é ativada e atua fosforilando diversas 
moléculas citoplasmáticas sinalizadoras que promovem a ativação das vias de 
transdução de sinal, como a via da RAS-MAP cinases e PCLγ1. Essas vias 
convergem para ativação de fatores de transcrição como NFAT, AP-1 e NFκB. 
O NFAT é o fator de transcrição necessário para expressão de genes de 
citocinas (como IL-2, IL-4, TNF), estando presente no citoplasma sob a forma 
fosforilada inativa. Este fator é ativado pela calcineurina, que o desforila, 
permitindo que o NFAT se translouque para o núcleo e se ligue nas regiões 
reguladoras dos genes das citocinas. 
O Fator AP-1 (composto por duas proteínas Fos e Jun) que geralmente está 
associado a outros fatores de transcrição, é fosforilado no final da via das RAS-
MAP cinases, onde então pode migrar para o núcleo e estimular a transcrição 
de genes relacionados à ativação dos linfócitos T 
O Fator NFκB, que está presente no citoplasma formando um complexo inibidor 
com IκB (que bloqueia a entrada de NFκB no núcleo), é ativado após a 
fosforilação, liberação e degradação de IκB, liberando NFκB para migrar para o 
núcleo, sendo um fator essencial para a síntese de citocinas pró-inflamatórias. 
Os sinais de co-estimulação (principalmente via CD28) cooperam com os sinais 
do TCR para aumentar a ativação dos fatores de transcrição (como por 
exemplo, ativam NFκB para induzir a produção de IL-2 que promove a 
proliferação e sobrevivência do linfócito T ativado). 
Vias de atenuação da ativação do LT 
As respostas funcionais das células do SI são reguladas por um equilíbrio entre 
sinais estimulatórios e inibitórios que as células recebem. Os principais sinais 
inibitórios que atuam no linfócito T ativado são: 
O receptor CTLA-4, que causa a inibição competitiva por se ligar aos co-estimuladores (B7), diminuindo os sinais de ativação e atraindo a proteína 
SHIP-1 para a sinapse imunológica, que bloqueia a fosforilação da molécula 
CD3 e ζ. 
O receptor PD-1 contem ITIN’s (padrões inibidores baseados em tirosina) que 
atuam inibindo a sinalização de ativação do LT 
Ubiquitinonas atuam fazendo a marcação de moléculas da via de ativação para 
serem degradadas, atuando como inibidoras. 
 
Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células 
A imunidade celular consiste no desenvolvimento de células T efetoras em 
órgãos linfoides que migram para os locais de infecção onde produzem 
citocinas que ativam os leucócitos para eliminação de patógenos. 
As células TCD4+ podem diferenciar-se em subpopulações de células efetoras 
que produzem conjuntos diferentes de citocinas que promovem mecanismos 
efetores com características diferentes. Os perfis de resposta imunológica 
mediada pelos LT são dependentes da via de ativação e do tipo de patógeno. 
Cada perfil promove uma amplificação adicional e inibe o aparecimento dos 
outros perfis por meio de uma regulação cruzada. 
O padrão de diferenciação dos conjuntos de LT efetores é determinado logo no 
inicio da resposta imunológica, por estímulos presentes durante sua ativação. 
Assim os principais perfis de ativação dos LT auxiliares são o Th1 e TH2. A 
produção de IFNγ/IL-12 estimula o aparecimento do perfil Th1 que por sua vez 
é caracterizado pela produção de IFNγ/IL-12/TNF e a presença de IL-4 durante 
a ativação do LT leva ao aparecimento do perfil Th2, que é caracterizado pela 
produção de IL-4/IL-5/IL-13 
A resposta para micro organismos dentro de fagolisossomos é mediada por 
LTCD4+ do perfil Th1 que ativam os fagócitos (via CD40 e IFNγ) para produção 
de moléculas microbicidas (ROS, NOS, peroxinitrito) para eliminação dos micro 
organismos fagocitados. 
Respostas contra parasitos helmintos e alérgenos são mediadas por linfócitos 
do perfil Th2, que produzem IL-4/IL-5 que estimula a produção de anticorpos da 
classe IgE, ativação da inflamação eosinofilica e recrutando a participação de 
mastócitos na destruição dos helmintos. 
Respostas contra micro organismos que residem no citoplasma são mediadas 
por CTL’s (LTCD8+) que destroem as células infectadas e produzem citocinas 
inflamatórias, eliminando o reservatório da infecção. 
 
Perfil Th1: 
Indução: Naquelas condições onde os patógenos ativam fortemente a 
imunidade natural (via o reconhecimento de PAMP’s pelos PPR’s) 
acompanhado da produção de IL-12/IL-18/IFNγ. Alguns vírus que ativam 
células NK para produção de IFNγ também estimulam o aparecimento do perfil 
Th1, além de atuar sobre APC’s para produção de IL-12. 
Diferenciação: LT naives que são ativados na presente de IL-12/IFNγ ativam o 
fator de transcrição Tbet, STAT1 e STAT4 que promove a produção de IFNγ e 
estabelece uma alça positiva de amplificação do perfil (Lembre-se: O IFNγ ativa 
STAT-1 que induz a ativação T-bet que é o regulador mestre da diferenciação 
do perfil Th1, já a IL-12 ativa STAT-4 e amplifica o sinal de ativação). 
Funções Efetoras: A migração de células T efetoras para o local da infecção é 
inicialmente dependente da resposta imune inata no local da invasão, que 
induz a produção de TNF/IL-1 que atua nas vênulas proximais para que o 
endotélio comece a expressar moléculas de adesão (Ex. selectinas E e P, 
integrinas VCAM-1 e ICAM-1) que irão atrair os linfócitos ativados para o local 
da infecção. As células Th1 interagem com os macrófagos ativados (via CD40) 
e produzem citocinas (ex. IFNy) que estimula a produção de moléculas 
microbicidas (como NO, ROS, peroxinitritos) por estes macrófagos ativados, 
aumentando a fagocitose e a morte dos patógenos endocitados. A produção de 
IFNy também potencializa o processo inflamatório, pois estimula a produção de 
mais citocinas pró-inflamatórias (como TNF/IL-1), quimiocinas, mediadores 
lipídicos da inflamação (PAF, leucotrienos, prostaglandinas) e a migração de 
neutrófilos e outros leucócitos para o local da infecção. 
Macrófagos ativados pelos Th1 também se tornam melhores APC’s, pois 
aumentam a expressão de moléculas MHC, produção de IL-12. Este 
mecanismo serve como uma alça de amplificação e proliferação do perfil Th1. 
A interação dos Th1 com LB também estimula a produção de anticorpos IgG 
opsonizantes e de alta afinidade, ativadores do complemento, que contribuem 
com a eliminação dos micro organismos. 
 
Perfil Th2: 
Indução: Este perfil aparece em resposta imunes contra helmintos e alérgenos, 
que inicialmente produzem pouca ativação da imunidade inata, com a 
participação de eosinófilos e mastócitos que são fontes de IL-4. 
Diferenciação: A IL-4 produzida pelos leucócitos ativa o fator de transcrição 
STAT-6 que junto com os sinais do TCR induz a expressão de GATA-3 que é o 
fator regulador mestre na diferenciação para Th2, pois aumenta a síntese de 
citocinas como IL-4/IL-5 e IL-13. 
Funções Efetoras: A IL-4 estimula a produção de IgE pelos LB que se liga em 
receptores de alta afinidade presente em mastócitos e eosinófilos, mediando às 
reações de hipersensibilidade imediata. A IL-5 atua sobre eosinófilos, 
produzindo a inflamação eosinofilica, que é importante na defesa contra 
helmintos. A IL-13 promove a produção de muco e a IL-4 estimula os 
movimentos peristálticos contribuindo para expulsão de parasitos e 
contribuindo na imunidade de barreira. 
A IL-4 e IL-13 também são capazes de ativar alternativamente os macrófagos, 
aumentando a expressão dos receptores de manose e enzimas que promovem 
a síntese de colágeno e fibrose, que contribuem para formação de granulomas 
e na remodelação tecidual. 
 
Perfil Th17 
Este perfil é estimulado pela produção de IL-6 e TGFβ em respostas a 
inflamação por bactérias extracelulares. As células Th17 (que secretam IL-17) 
estão associadas a inflamações crônicas e doenças inflamatórias imuno 
mediadas e também na inflamação neutrofílica intensas. 
 
Resposta citotóxica (via células TCD8 Efetoras – CTL’s) 
As CTL’s promovem a morte altamente específica de células infectadas que 
apresentam antígenos associados a moléculas de MHC-I. 
A CTL forma uma sinapse com a célula infectada, onde libera proteínas 
citotóxicas armazenadas nos grânulos dessas células. Entre os grânulos 
liberados existem as granzimas e perforinas. As perforinas são responsáveis 
por formar poros na membrana da célula-alvo, permitindo a entrada da 
granzima, que cliva substratos que ativam a morte apoptótica da célula-avo. 
Após a liberação do tiro fatal, as CTL são liberadas intactas e podem exercer 
seus efeitos citotóxicos sobre outras células. 
As CTL’s também pode utilizar-se de mecanismos de morte celular envolvendo 
o receptor FAS-FASL, que também induz a apoptose da célula. 
As CTL’s também são fontes de IFNy que estimula a inflamação e ativação de 
macrófagos. 
 
Células T de memória 
A memória imunológica é formada pelos linfócitos sobreviventes após o término 
da resposta imunológica, formando uma população de células responsáveis 
pela vigilância imunológica, respondendo de maneira mais rápida e amplificada 
quando o mesmo antígeno é encontrado novamente. 
Podem ser divididas (com base na propriedade de homing e funções efetoras) 
em duas categorias: As células de memórias centrais, localizadas nos 
linfonodos e que geram muitas células efetoras quando o antígeno é 
encontrado novamente. Também existem as células de memória 
periféricas/efetoras, que quando ativadas produzem citocinas pro-inflamatórias 
rapidamente 
A manutenção das células de memória é dependente da produção IL-7 e IL-15.