IMUNOLOGIA

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RESUMO DE IMUNOLOGIA 
INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
IMUNIDADE: resistência a doenças, mais especificamente as infecciosas.
SISTEMA IMUNOLÓGICO: conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infecções.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA: reação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos infecciosos.
A função fisiológica do sistema imunológico é prevenir as infecções e erradicar as infecções estabelecidas.
FUNÇÕES DA RESPOSTA IMUNE
Reconhecimento imunológico: a presença de uma infecção deve ser detectada através de células brancas do sistema imune inato e de linfócitos do sistema imune adquirido.
Efetuação da resposta: conter infecção e, se possível, eliminá-la.
Regulação da resposta: capacidade do sistema imune se autorregular para evitar doenças autoimunes e alergias.
Memória imunológica: proteção contra um patógeno que já infectou o organismo.
IMUNIDADE INATA E IMUNIDADE ADQUIRIDA
Imunidade inata: proteção inicial contra as infecções capaz de bloquear a entrada de microrganismos e eliminar aqueles que conseguem atingir os tecidos. A primeira linha de defesa é iniciada com as barreiras epiteliais, células especializadas e antibióticos naturais dos epitélios. Suas principais células são: fagócitos e células natural killer. Proteínas plasmáticas também podem agir além de proteínas do sistema complemento. Reconhecem estruturas comuns a classe de microrganismos (exemplo: LPS). Ativa a imunidade adquirida uma vez que muitos patógenos evoluíram para resistir a esses mecanismos.
Imunidade adquirida: desenvolvimento lento e defesa tardia e mais eficaz contra as infecções. Defesa estimulada pelos microrganismos que invadem os tecidos. É formado por linfócitos e seus produtos (anticorpos) que apresentam receptores que reconhecem especificamente substâncias produzidas pelos microrganismos (antígenos) e até moléculas não-infecciosas. A resposta imune adquirida só será desencadeada a partir de que o patógeno atravesse as barreiras epiteliais, atinjam a circulação e alcancem os órgãos linfoides nos quais serão reconhecidos pelos linfócitos. Apresentam mecanismos especializados para os diferentes tipos de infecção.
TIPOS DE IMUNIDADE ADQUIRIDA
Imunidade Humoral: é mediada por proteínas chamadas de anticorpos, produzidas pelos linfócitos B. Esses anticorpos (Ac) são secretados na circulação e nos líquidos das mucosas, neutralizando e eliminando os microrganismos e as toxinas microbianas presentes fora da célula do hospedeiro, no sangue e no lúmen dos órgãos mucosos (TGI e trato respiratório) para impedir que esses patógenos colonizem células e tecidos, reconhecendo tanto moléculas de proteínas, carboidratos e lipídios. Assim, os Ac evitam que as infecções se instalem.
Imunidade Celular: é mediada pelas células conhecidas como linfócitos T. Esses ativam fagócitos para destruir os microrganismos ingeridos pelas células fagocitárias ou podem também destruir a célula que apresente microrganismos infecciosos em seu citoplasma. Células T reconhecem apenas antígenos protéicos.
O indivíduo pode adquirir imunidade de determinado patógeno através da própria infecção ou através da vacinação (imunidade ativa imunidade que demora para iniciar uma vez que precisa produzir os próprios anticorpos, mas é duradoura) ou até pela transferência de Ac ou linfócitos de um indivíduo imunizado ativamente (imunidade passiva confere imunidade rapidamente, mas por pouco tempo já que os linfócitos têm curto tempo de vida).
PROPRIEDADES DA RESPOSTA IMUDE ADQUIRIDA
Especificidade e Diversidade: é específico por apenas um tipo de linfócito reconhece determinado Ag e é diverso porque existem milhões de tipos de linfócitos a fim de combater todos os Ag que já se entrou em contato apenas uma vez.
Memória: desenvolvimento de respostas mais acentuadas e mais eficazes a exposições repetidas a determinado Ag. Linfócitos virgens (naive) terão o primeiro contato com o Ag estranho e criará a resposta imunológica primária. Nas próximas vezes que o indivíduo entrar em contato com esse Ag, a resposta imunológica será secundária, ou seja, mais rápida e mais eficaz na eliminação do Ag uma vez que resulta da ativação dos linfócitos de memória.
Expansão clonal: eleva o número de linfócitos antígeno-específicos para acompanhar o aumento dos microrganismos.
Tolerância: não reage contra o próprio indivíduo porque reconhece ser dele mesmo.
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Linfócitos: são as únicas células que possuem receptores específicos para Ag, logo, são os principais mediadores da imunidade adquirida. Seus diferentes tipos são diferenciados pelas proteínas de superfície. 
· Linfócito B é o único capaz de produzir anticorpos (imunidade humoral) e estes ficam em sua membrana para o reconhecimento de Ag e iniciam o processo de ativação das células. 
· Linfócitos T são responsáveis pela imunidade celular uma vez que reconhecem fragmentos peptídicos ligados a moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) presentes na superfície de células apresentadoras de Ag (APC). 
· Células T CD4+ são auxiliares (ajudam os linfócitos B a produzirem Ac e as células fagocitárias a ingerir microrganismos)
· Células T CD8+ são citolíticos ou citotóxicos (destroem – lisam – as células infectadas por microrganismos intracelulares)
· Células natural killer (NK) também destroem as células infectadas, mas não expressam o receptor antigênico e são componentes da imunidade inata (atacam rapidamente).
São originados de células tronco na medula óssea. Os linfócitos B amadurecem na medula mesmo enquanto os linfócitos T amadurecem no timo. (Medula óssea e timo são órgãos linfoides geradores). Saem desses órgãos e vão pela circulação até os órgãos linfoides periféricos onde encontram o Ag para o qual expressam receptores específicos, gerando imunidade.
Os linfócitos virgens circulam entre os órgãos linfoides periféricos a procura de Ag para assim responder a ele. Se não foram ativados pelos Ag, os linfócitos virgens morrem por apoptose e são substituídas por novas células, mantendo a homeostasia. A diferenciação de linfócitos virgens em células efetoras e células de memória é iniciada pelo reconhecimento do Ag. 
Células de memória: são geradas a partir de linfócitos estimulados pelo Ag e sobrevivem por muito tempo mesmo na ausência do Ag. Assim, a frequência das células de memória aumenta com a idade devido à exposição a microrganismos do meio ambiente. Essas células são funcionalmente silenciosas (não apresentam função efetora a menos que sejam estimuladas pelo Ag). Quando encontram o Ag que induziu seu desenvolvimento, respondem rapidamente (respostas imunológicas secundárias).
Células apresentadoras de antígeno (APC): principal tipo celular é a célula dendrítica que capturam os Ag proteicos dos patógenos que entram pelo epitélio (do TGI, trato respiratório e boca) e os levam até os linfonodos para que haja o reconhecimento pelo linfócito T. Se o microrganismo atravessou o epitélio, os macrófagos podem fagocitá-lo e levar até os linfonodos para apresentar ao linfócito T. Essas células especializadas para apresentar Ag aos linfócitos T respondem aos microrganismos produzindo proteínas de superfície e proteínas secretadas que são necessárias, juntamente com o Ag, para ativar os linfócitos T virgens para proliferação e diferenciação das células efetoras.
· Células dendríticas: iniciação da resposta de células T.
· Macrófagos: iniciação e fase efetora da imunidade mediada por célula.
· Células dendríticas foliculares: exposição dos Ag aos linfócitos B na exposição imunológica humoral.
Células efetoras: produzem moléculas cuja função é eliminar patógenos. As células efetoras da linhagem dos linfócitos B são células que secretam anticorpos (plasmócitos). Já as células da linhagem dos linfócitos T podem ser células efetoras T CD4+ (células T auxiliares) e produzirem proteínas (citocinas) que ativam as células B e macrófagos, enquanto as células T CD8+ possuem engrenagens para destruir as células infectadas. Além disso, a eliminação dos patógenos requer a participaçãode granulócitos e macrófagos que podem atuar tanto na imunidade inata (reconhecem os microrganismos diretamente e já os eliminam) como na imunidade adquirida (as substancias produzidas pelos linfócitos T e B atraem essas células para destruir os microrganismos).
TECIDOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Órgãos linfoides geradores (primários ou centrais): local de amadurecimento dos linfócitos T e B, tornando-os competentes para responder aos Ag (CAPÍTULO 4).
Órgãos linfoides periféricos (secundários): incluem os linfonodos, baço e os sistemas imunológicos das mucosas e cutâneo. As APCs concentram os Ag nesses órgãos e os linfócitos localizam e respondem aos microrganismos. Os linfócitos se dirigem para esses órgãos e as células efetoras vão para os pontos de infecção a fim de eliminar os microrganismos.
· Linfonodos são agregados nodulares de tecido linfoide localizados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo e recebe a linfa deste e, assim, as APCs analisam os Ag dos patógenos que possam ter entrado nos tecidos. As células dendríticas capturam Ag do epitélio e os transportam para o linfonodo.
· Baço desempenha o mesmo papel dos linfonodos, mas se localiza na região abdominal de forma que drena uma grande quantidade de sangue e o órgão os aprisiona, permitindo que as células fagocitárias ingiram e destruam os patógenos. 
· Sistemas linfoides cutâneo e mucoso estão localizados sob o epitélio da pele e dos TGI (amígdalas na faringe e placas de Peyer no intestino) e trato respiratório. São locais que ocorrem respostas imunológicas aos Ag que penetram nos epitélios.
RECIRCULAÇÃO DOS LINFÓCITOS E MIGRAÇÃO PARA OS TECIDOS
Os linfócitos virgens circulam constantemente entre o sangue e os órgãos linfoides periféricos, onde podem ser ativados por antígenos para tornarem-se células efetoras, e os linfócitos efetores migram para os locais de infecção, onde os patógenos são eliminados.
Os linfócitos B efetores permanecem nos órgãos linfoides e não precisam ir aos locais de infecção, pois secretam anticorpos na circulação e estes, sim, alcançam os patógenos e microrganismos em tecidos distantes. 
Já as células T efetoras precisam localizar e eliminar os microrganismos nos locais de infecção. Dessa forma, as células T virgens amadurecem no timo e entram na circulação a caminho dos linfonodos podendo encontrar aí Ag que entram pelos vasos linfáticos. As células chegam ao linfonodo pelas vênulas endoteliais altas (HEVs). As células T virgens apresentam L-selectina (auxilia na adesão célula-célula) que é um receptor de superfície que se une a ligantes de carboidratos expressos pelas células endoteliais das HEVs. Chegando ao linfonodo, as células T virgens procuram por Ag na superfície de células dendríticas e, se encontra, a célula T é presa à célula dendrítica apresentadora de Ag, formando um conjugado estável, sendo ativada e iniciando sua proliferação e diferenciação. Essas células ativadas serão dirigidas para a circulação uma vez que aumenta sua expressão de receptores para um fosfolipídio chamado esfingosina 1-fosfatase para alcançarem os tecidos infectados com os microrganismos a fim de desempenharem sua função de erradicação da infecção.
As células T de memória podem ser formadas a partir de células que circulam pelos linfonodos e passam a desenvolver respostas secundárias aos Ag capturados, respondendo rapidamente para eliminar a infecção.
REVISÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS MICRORGANISMOS
Resposta imune inata: principal barreira são os epitélios do TGI e trato respiratório. O epitélio funciona como uma barreira física e funcional contra infecções, impedindo a entrada de microrganismos e interferindo seu crescimento através da produção de agentes antimicrobianos naturais. Se ainda assim, os microrganismos conseguirem ultrapassar o epitélio e atingir tecidos, a imunidade inata passa a agir de forma rápida a fim de conter a infecção. Os principais mecanismos para conter a infecção são:
· Fagócitos (macrófagos e neutrófilos) ingerem os microrganismos e os destroem pela produção de substâncias microbicidas e, além disso, os macrófagos secretam citocinas que estimulam a inflamação e a resposta linfocitária (imunidade adquirida).
· Células NK matam as células infectadas por vírus e produzem a citocina ativadora de macrófagos (interferon-γ – IFN-γ).
· O sistema complemento auxilia na fagocitose por macrófagos e neutrófilos.
· A imunidade inata estimula a imunidade adquirida.
Resposta imune adquirida: principais estratégias para combater os microrganismos:
· Anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar a célula do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos.
· Os fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e as células T helper (CD4+) aumentam as capacidades microbicidas dos fagócitos.
· Os linfócitos T citotóxicos (CD8+) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos.
Etapas nas quais ocorre a resposta imune adaptativa:
1. Captura e Exposição dos Ag microbianos: os Ag são capturados pelas células dendríticas que os levam até os linfonodos para que seja possível expor em sua superfície peptídios ligados a MHC para reconhecimento dos linfócitos T virgens, iniciando sua resposta. Os linfócitos B podem reconhecer Ag protéicos e não-protéicos. Quando as células T virgens são ativadas para expressar co-estimuladores e secretar citocinas, elas estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos T.
2. Imunidade mediada por célula – ativação dos linfócitos T e eliminação dos microrganismos associados a células: à medida que as células T virgens são ativadas, secretam citocinas e fatores de crescimento e respondem a outras citocinas liberadas pelas APCs. A combinação de sinais (Ag, co-estimuladores e citocinas) estimula a proliferação de células T e sua diferenciação a células T efetoras. 
· Células T CD4+ virgens células T auxiliares (produzem citocinas e expressam moléculas de superfície que se ligam a receptores nas células B e em macrófagos, promovendo a produção de anticorpos ou a morte dos microrganismos ingeridos pelos macrófagos).
· Células T CD8+ virgens células citolíticas – CTLs (matam as células com microrganismos em seu citoplasma)
3. Imunidade humoral – ativação dos linfócitos B e eliminação dos microrganismos extracelulares: na ativação, os linfócitos B proliferam e se diferenciam em células plasmáticas que secretam casses de anticorpos com diferentes funções. Ag polissacarídicos e lipídicos apresentam determinantes antigênicos (epítopos) que podem ocupar moléculas receptoras em cada célula B. Ag protéicos necessitam da ajuda de células T CD4+ para ligar-se ao receptor antigênico. Assim, as células B ingerem os Ag protéicos, os degradam e expõe peptídios ligados às moléculas de MHC para o reconhecimento de células T auxiliares, estas que expressam citocinas e proteínas e superfície celular, as quais trabalham juntas para ativas as células B. Muitos dos clones das células B se diferenciam em células produtoras de anticorpos que têm os mesmos sítios de ligação ao Ag. Polissacarídeos e lipídios estimulam a secreção de imunoglobulinas M, enquanto os Ag protéicos estimulam a secreção de imunoglobulinas de classes G, A e E. Produção de diferentes Ac com a mesma especificidade (mudança de classe de cadeia pesada – isotipo) confere plasticidade na resposta do Ac, fazendo com que esse tenha várias funções. As células T auxiliares estimulam produção de Ac com grande afinidade aos Ag (maturação da afinidade) aumenta a qualidade da resposta imunológica humoral. Os microrganismos recobertos com Ac (opsonizados) são alvos para a fagocitose porque os fagócitos expressam receptores para os Ac. Além disso, os Ac ativam o sistema complemento que promove a fagocitose e destruição dos microrganismos.
4. Declínio da resposta imune e da memória imunológica: a maioria dos linfócitos efetores induzidos por um patógeno infeccioso morre por apoptose depois que o microrganismo é eliminado, mantendoa homeostasia. Porém, a ativação inicial também gera células de memória de vida longa que podem sobreviver por anos após a infecção, respondendo de modo mais rápido e eficaz contra esses Ag em uma próxima infecção (objetivo da vacinação).
IMUNIDADE INATA
RECONHECIMENTO DOS MICRORGANISMOS PELO SISTEMA IMUNOLÓGICO INATO
Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que são comuns a diversas classes de microrganismos e que não estão presentes nas células do hospedeiro. Um exemplo disso é que os fagócitos expressam receptores para o LPS presente em muitas espécies bacterianas. Outro exemplo é que eles respondem ao RNA de dupla hélice presente em muitos vírus, mas não encontrados em mamíferos. Esses receptores que reconhecem estruturas semelhantes em microrganismos de mesma classe são denominados como receptores de reconhecimento de padrões. 
Os componentes da imunidade inata evoluíram para reconhecer estruturas que geralmente são essenciais para a sobrevivência e a infectividade dos microrganismos (mecanismo de defesa altamente eficaz uma vez que os microrganismos não sofrem mutação nessas estruturas, pois perderiam sua capacidade de infectar e colonizar o hospedeiro, o que pode acontecer com a imunidade adquirida uma vez que age nos antígenos e esse não são estritamente necessários para a infectividade do microrganismo, podendo, assim, mutá-los).
Os receptores do sistema imunológico inato estão codificados na linhagem germinativa, não sendo produzidos pela recombinação somática dos genes. (?)
O sistema imunológico inato não responde contra o hospedeiro (reconhece o próprio).
O sistema imunológico inato responde da mesma maneira em encontros subsequentes com um patógeno, enquanto o sistema imune adquirido responde de maneira mais eficaz a cada encontro sucessivo com um patógeno devido à memória imunológica. 
Receptores celulares para os microrganismos: são expressos nos fagócitos, nas células dendríticas e em outros tipos celulares. Podem ser expressos em diferentes compartimentos celulares onde os microrganismos podem estar localizados, como por exemplo, na superfície celular, no retículo endoplasmático ou no citoplasma. 
· Receptores do tipo toll: procurar saber mais (pag 26)
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
O sistema imunológico inato consiste em epitélio que fornece barreiras às infecções, células na circulação e nos tecidos e diversas proteínas plasmáticas, as quais apresentam papéis diversos, mas complementares, bloqueando a entrada de microrganismos e eliminando aqueles que entram nos tecidos do hospedeiro.
· Barreiras epiteliais: pele, TGI e trato respiratório nos quais os microrganismos do meio externo tentam adentrar ao hospedeiro através do contato físico, ingestão ou respiração. São revestidos por um epitélio contínuo que interfere fisicamente na entrada dos patógenos e, além disso, as células epiteliais produzem antibióticos peptídicos que destroem as bactérias. O epitélio conta ainda com um tipo de linfócito (intra-epitelial) que pertence à linhagem das células T, mas expressa receptores de antígenos de forma limitada.
· Fagócitos (neutrófilos e monócitos/macrófagos): os dois tipos de fagócitos circulantes, os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares) e os monócitos, são células sanguíneas recrutadas para locais de infecção, onde reconhecem e ingerem os microrganismos para que sejam destruídos.
· Neutrófilos: em resposta às infecções, a produção na medula óssea cresce rapidamente e sua produção é estimulada pelas citocinas (fatores estimulantes de colônias). Ingerem os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos locais de infecção, onde também ingerem os patógenos, morrendo depois de algumas horas. (alguns tipos celulares liberam citocinas em resposta à infecção e a citocina estimula a produção de neutrófilos na medula óssea)
· Monócitos: também ingerem microrganismos no sangue e nos tecidos. Os monócitos que entram em tecidos extravasculares se diferenciam em macrófagos, enquanto que aqueles que continuam no sangue continuam sendo monócitos. Ambos formam o sistema fagocitário mononuclear.
Os neutrófilos e os monócitos migram para os locais de infecção extravascular ligando-se às moléculas de adesão endotelial e em resposta a estímulos quimioatrativos que são produzidos na presença dos patógenos. Etapas da migração dos leucócitos:
1. Agente infeccioso penetra em um epitélio ou tecido
2. Macrófagos residentes reconhecem o patógeno e produzem citocinas (fator de necrose tumoral TNF e interleucina-1 IL-1) em resposta
3. Essas citocinas agem no endotélio dos pequenos vasos e estimulam as células endoteliais a expressarem moléculas de adesão (E-selectina e P-selectina – ligam carboidrato e lipídios)
4. Neutrófilos e monócitos expressam carboidratos de superfície que se ligam fracamente às selectinas. Assim, irão ligar-se ao endotélio fracamente e o fluxo de sangue irá romper essa ligação. Essa ligação ocorre novamente adiante e sua quebra também (ROLAMENTO)
5. Com esse rolamento, as células endoteliais em resposta ao TNF e a IL-1 e os macrófagos que se encontraram com os patógenos produzem quimiocinas (citocinas quimioatrativas) que irão ligar-se às glicoproteínas na superfície luminal das células endoteliais.
6. Essas quimiocinas entrarão em contato com os leucócitos que estão rolando pelo endotélio e estimulará um aumento da afinidade das integrinas (moléculas de adesão expressadas pelos leucócitos que antes apresentavam baixa afinidade) auxiliando a adesão ao endotélio, uma vez que o TNF e IL-1 estimulam o endotélio a expressar os ligantes para integrinas
7. A forte ligação das integrinas ao epitélio interrompe o rolamento dos leucócitos no endotélio
8. O citoesqueleto dos leucócitos é reorganizado e as células se espalham na superfície endotelial
9. As quimiocinas estimulam a motilidade dos leucócitos de forma que começam a migrar entre as células endoteliais através do vaso, seguindo o gradiente de concentração da quimiocina até o local da infecção
10. O acúmulo de leucócitos no local de infecção, com a vasodilatação e o aumento do fluxo de liquido e proteínas para os tecidos é a INFLAMAÇÃO
Resumo: Os macrófagos que encontram os microrganismos nos locais de infecção produzem citocinas (fator de necrose tumoral – TNF – e interleucina-1 – IL-1) que ativam as células endoteliais das vênulas próximas a produzir selectinas (intermediárias na fraca ligação ao endotélio e no rolamento dos neutrófilos), ligantes para as integrinas (estimulam a forte adesão dos neutrófilos) e quimiocinas (ativam neutrófilos, estiulando sua migração por meio do endotélio para o local da infecção). Os monócitos e os linfócitos T usam os mesmos mecanismos para migrar para os locais de infecção.
Os neutrófilos e os macrófagos usam vários tipos de receptores para reconhecer os microrganismos no sangue e nos tecidos extravasculares e para iniciar as respostas que promovem a destruição dos patógenos, ou seja, o os neutrófilos e macrófagos apresentam inúmeros tipos de receptores para que ocorra a ligação dos microrganismos. Assim, o processo de revestimento dos microrganismos para o reconhecimento eficiente pelas células fagocitárias é OPSONIZAÇÃO.
Os neutrófilos e os macrófagos ingerem (fagocitam) patógenos e destroem os microrganismos ingeridos em vesículas intracelulares. A fagocitose é iniciada com os receptores da membrana se ligando ao microrganismo e, assim, o fagócito estende sua membrana em torno deste. A membrana se fecha e a partícula é internalizada em uma vesícula ligada a membrana (fagossoma) Esses se fundem com lisossomas, formando os fagolisossomas. O receptor no momento que entra em contato com o microrganismo manda sinais que ativam enzimas no fagolisossoma, como, por exemplo, a oxidase fagocitária que converte oxigênio em ânion superóxido e radicais livres. Essas substâncias são chamadas de intermediários reativos do oxigênio (IROs), sendo tóxicas para os microrganismos ingeridos. Outra enzima (óxido nítrico sintase induzida) catalisa a conversão daarginina em óxido nítrico (NO) que também é microbicida. Outras enzimas são as proteases lisossômicas que quebram proteínas microbianas. Essas enzimas agem nos microrganismos ingeridos, sem prejudicar o fagócito.
Além da destruição dos microrganismos fagocitados, os macrófagos produzem citocinas que recrutam e ativam leucócitos, secretam fatores de crescimento e enzimas que remodelam tecidos danificados (substitui por tecido conjuntivo), estimulam linfócitos T e aumentam imunidade adquirida e respondem aos produtos das células T, funcionando como células efetoras da imunidade celular.
· Células dendríticas: respondem aos microrganismos através da produção de citocinas que recrutam leucócitos e iniciam a resposta imune adquirida. É uma ponte entre a imunidade inata e imunidade adquirida
· Células Natural Killer: reconhecem células infectadas e estressadas e respondem destruindo essas células e produzindo IFN-γ que ativa os macrófagos. Apresentam grânulos citoplasmáticos ricos em proteínas e expressam marcadores de superfície característicos, mas não expressam receptores dos linfócitos T e B. A ativação dos NK dispara a liberação das proteínas contidas nos grânulos, e essas entram nas células infectadas e ativam enzimas indutoras de apoptose. Seu objetivo é eliminar reservatórios celulares de infecção e, com isso, erradicar a infecção causada por microrganismos intracelulares obrigatórios (p. ex: vírus).
Essas células também secretam IFN- γ para ativar macrófagos. NK e macrófagos trabalham juntos para eliminar microrganismos intracelulares, uma vez que os macrófagos ingerem microrganismos e produzem IL-12 que ativa NK a secretar IFN- γ, este que ativa macrófagos para matar microrganismos ingeridos.
· Sistema do complemento: coleção de proteínas encontradas na circulação e ligadas à membrana que são importantes na defesa contra os microrganismos. Consiste em uma cascata enzimática que pode ser ativada por três vias: alternativa (quando proteínas do complemento são ativadas na superfície dos microrganismos – imunidade inata), clássica (anticorpos se ligam a microrganismos ou outros Ag sendo um componente do braço humoral – imunidade adquirida) e via da lectina (proteína lectina ligante de manose se liga à manose terminal nas glicoproteínas da superfície dos microrganismos – imunidade inata). 
· As proteínas ativadas do complemento são enzimas proteolíticas que lisam outras proteinas do complemento. O componente central é a proteína C3 e seu principal fragmento resultante é C3b que se liga a microrganismos, sendo capaz de ativar proteinas do complemento presentes na superficie bacteriana. As principais ações são:
· C3b reveste os microrganismos, ligando-os às células fagocitárias por meio de receptores para C3b expressos nos fagócitos. Com isso, os microrganismos são opsonizados com as proteínas do complemento e rapidamente fagocitados e destruídos.
· Fragmentos das proteínas do complemento, principalmente C5a e C3a, são quimioatrativas para fagócitos, promovendo o recrutamento dos leucócitos (inflamação) no local da ativação do complemento.
· A ativação do complemento forma um complexo proteico que se insere na membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da barreira que leva à lise osmótica ou à morte apoptótica do microrganismo.
· Citocinas da imunidade inata: em resposta aos patógenos, as células secretam citocinas que são intermediárias em muitas reações celulares da imunidade inata.
	CITOCINA
	PRINCIPAL FONTE CELULAR
	PRINCIPAIS ALVOS CELULARES E 
EFEITOS BIOLÓGICOS
	 Fator de necrose tumoral
 (TNF)
	Macrófagos, células T
	Células endoteliais: ativação (inflamação e coagulação)
Neutrófilos: recrutamento e ativação
Hipotálamo: febre
Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
Músculo, gordura: catabolismo (caquexia)
Muitos tipos celulares: apoptose
	Interleucina-1 (IL-1)
	Macrófagos, células endoteliais, algumas células epiteliais
	Células endoteliais: ativação (inflamação e coagulação)
Neutrófilos: recrutamento
Hipotálamo: febre
Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
	Quimiocinas
	Macrófagos, células dendríticas, células endoteliais, linfócitos T, fibroblastos e plaquetas
	Leucócitos: aumento da afinidade da integrina, quimiotaxia, ativação
Neutrófilos: recrutamento
	Interleucina-12 (IL-12)
	Células dendríticas e macrófagos
	Células T e NK: produção de IFN-γ e aumento da atividade citotóxica
Células T: diferenciação de TH1
	Interferon-γ (IFN-γ)
	Células NK e linfócitos T
	Ativação dos macrófagos
Estimulação de algumas respostas dos anticorpos
	IFNs de tipo I (IFN-α, IFN-β)
	IFN-α: cels dendríticas e macrófagos
IFN- β: fibroblastos
	Todas as células: estado antiviral, aumento da expressão de MHC classe I
Células NK: ativação
	Interleucia-10 (IL-10)
	Macrófagos, cels dendríticas e cels T
	Macrófagos e cels dendríticas: inibição da produção de IL-12, redução da expressão de co-estimuladores e moléculas de MHC classe II
	Interleucina-6 (IL-6)
	Macrófagos, cels endoteliais e cels T
	Fígado: síntese de proteínas da fase aguda
Células B: proliferação de células produtoras de anticorpos
	Interleucina-15 (IL-15)
	Macrófagos
	Células T e NK: proliferação
	Interleucina-18 (IL-18)
	Macrófagos
	Células T e NK: produção de IFN-γ
PAPEL DA IMUNIDADE INATA NA ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
A resposta imunológica inata gera moléculas que funcionam como “segundos sinais” que, junto com os Ag, ativam os linfócitos T e B: a ativação completa dos linfócitos necessita de dois sinais. O primeiro é o contato com o próprio Ag e o segundo pode ser fornecido por microrganismos, respostas imunológicas inatas aos patógenos e dano às células do hospedeiro pelos microrganismos. Essa necessidade do segundo sinal ser dependente do patógeno garante que os linfócitos respondam a agentes infecciosos e não a substâncias inofensivas.
Em vacinações, além do Ag é necessário também que se induza substâncias (adjuvantes) que desencadeiam as reações imunológicas inatas que o patógeno em si desencadearia.
Ex: Os microrganismos (ou o IFN-γ produzido pelo NK em resposta aos patógenos) estimulam as células dendríticas e os macrófagos a produzirem co-estimuladores (moléculas de superfície que se ligam a receptores nas células T virgens e ativam-nas) e a citocina IL-12 (estimula a diferenciação das células T virgens em células efetoras) que funcionam como segundos sinais.
Ex2: os patógenos do sangue ativam o sistema do complemento pela via alternativa e a proteína C3d produzida durante a ativação se liga ao microrganismo. Quando os linfócitos B reconhecem os Ag e o C3d, inicia-se o processo de diferenciação das células secretoras de Ac.
CAPTURA E APRESENTAÇAO DOS ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS
A resposta imunológica adquirida inicia-se com os receptores antigênicos dos linfócitos reconhecem Ag e os linfócitos B e T diferem em relação aos Ag que reconhecem.
· Linfócitos B: seus receptores são os anticorpos ligados à membrana que reconhecem diferentes macromoléculas (proteínas, polissacarídios, lipídios e ácidos nucleicos) e até mesmo pequenas substâncias químicas. Respostas humorais geradas contra vários tipos de Ag da membrana celular dos microrganismos e Ag solúveis.
· Linfócitos T: reconhecem apenas fragmentos peptídicos de Ag protéicos e somente quando são apresentados por moléculas especializadas nas cels do hospedeiro (MHC)
A indução das respostas imunológicas pelos Ag precisa superar algumas barreiras: baixa quantidade de linfócitos virgens específicos para qualquer Ag uma vez que essa baixa quantidade precisa localizar e reagir ao Ag; diversos tipos de patógenos precisam ser combatidos por tipos diferentes de resposta imunológica adquirida (o sistema imunológico precisa reagir de diversas maneiras até mesmo para o mesmo microrganismo em diferentes estágios de vida).
ANTÍGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFÓCITOS T
A maioria dos linfócitos T reconhece Ag peptídicos que estão ligados e são apresentados pelas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) das células apresentadoras de Ag(APC). Os produtos principais do MHC desempenham o papel de moléculas apresentadoras de peptídios no sistema imunológico. As células T só podem reconhecer os peptídios quando eles são apresentados pelas moléculas do MHC (RESTRIÇÃO PELO MHC). As células T apresentam especificidade dupla: o receptor da célula T (TCR) reconhecem alguns aa de Ag peptídicos e também reconhece os resíduos da molécula do MHC que está apresentando o peptídio.
Os linfócitos T virgens precisam ver os Ag protéicos apresentados pelas APC para iniciar a expansão clonal e a diferenciação das células efetoras as células T efetoras diferenciadas precisam reconhecer outra vez os Ag apresentados pelas APCs para ativar as funções efetoras das células T nas respostas imunológicas humorais e mediadas para células.
CAPTURA DOS ANTÍGENOS PROTÉICOS PELAS APC
Os Ag protéicos dos patógenos que entram no corpo são capturados pelas APC e concentradas nos órgãos linfoides periféricos, onde a resposta imunológica é iniciada. Todas as interfaces entre o corpo e o ambiente externo são revestidas por um epitélio contínuo que fornece uma barreira física contra a infecção. Esse epitélio contém células dendríticas, porém, são imaturas porque não são eficazes na estimulação dos linfócitos T. Essas células expressam receptores de membrana que se ligam aos microrganismos e capturam-nos, fazendo a endocitose dos Ag microbianos. Os microrganismos estimulam a ativação da imunidade inata lingando-se aos receptores tipo toll, o que resulta em produção de citocinas inflamatórias (TNF e IL-1). A liberação de citocinas e a sinalização do TLR ativa a célula dendrítica.
As células dendríticas ativadas perdem sua adesividade e passam a expressar receptores de superfície que são específicos para quimiocinas produzidas nas zonas de células T dos linfonodos, direcionando as células dendríticas até os linfonodos através dos vasos linfáticos. Durante essa migração, as células dendríticas amadurecem e passam a ser APC capazes de estimular linfócitos T. Esse amadurecimento resulta no aumento da síntese e na expressão estável de MHC que apresentam os Ag às células T e de co-estimuladores.
Assim, os Ag proteicos dos microrganismos que entram no corpo são transportados pelas células dendríticas para os linfonodos a fim de que as células T virgens encontrem esses Ag.
Tipos diferentes de APC desempenham funções distintas nas respostas imunológicas dependentes das células T. As APCs, além de iniciar a resposta das células T, podem influenciar na natureza da resposta. Ex: células dendríticas podem direcionar a diferenciação das células T CD4+ virgens para atuarem na defesa contra diversos tipos de microrganismos. Já os macrófagos fagocitam os patógenos e apresentam seus Ag às células T efetoras que ativam macrófagos para que destruam os microrganismos.
As células dendríticas também podem estar envolvidas no desencadeamento da resposta dos linfócitos T CD8+ contra os Ag dos patógenos intracelulares. O sistema imune, principalmente os linfócitos T CD8+, deve ser capaz de reconhecer e responder aos Ag de microrganismos, porém, os vírus podem infectar qualquer célula e pode ser que esta cel infectada não produza os sinais necessários para a ativação das células T. Assim, as cels dendríticas fagocitam as cels infectadas e apresentam os Ag presentes nessas cels para serem reconhecidos pelos linfócitos T CD8+ (APRESENTAÇÃO CRUZADA). As cels dendríticas também apresentam os Ag para os linfócitos T CD4+, que é importante para auxiliar a diferenciação de linfócitos T CD8+ em CTLs efetoras. Após se diferenciarem em CTLs, destroem as cels infectadas.
ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS MOLÉCULAS DO COMPLEXO MAIOR DE HISTOCOMPATIBILIDADE
As moléculas do MHC são proteínas presentes na membrana das APCs que apresentam Ag peptídicos para reconhecimento pelos linfócitos T. As proteínas do MHC humanas são chamadas de antígenos leucocíticos humanos (HLA). O MHC contem dois conjuntos de genes altamente polimórficos que são os genes do MHC da classe I e da classe II. Esses genes codificam as moléculas do MHC de classe I e classe II que apresentam os peptídios às cels T.
As moléculas do MHC das classes I e II são proteínas da membrana que contêm, na sua porção aminoterminal, uma fenda que liga peptídios. Cada molécula da classe I consiste em uma cadeia α ligada a uma proteína (β2-microglobulina). Os domínios aminoterminais α1 e α2 da molécula dos MHC da classe I formam uma fenda de ligação de peptídios. Nessa fenda, seu assoalho é a região que liga o peptidio para apresentá-lo aos linfócitos T, enquanto as laterais e a porção superior entram em contato com o receptor da célula T. O domínio α3 é constante e contem o local de ligação para o receptor CD8 da célula T (as células T CD8+ só podem responder aos peptídios apresentados pelas moléculas do MHC da classe I).
Cada molécula do MHC de classe II consiste em duas cadeias α e β. As regiões aminoterminais das duas cadeias formam uma fenda maior. O domínio β2 contém o local de ligação para o co-receptor CD4 da célula T (as células T CD4+ só podem responder aos peptídios apresentados pelas moléculas do MHC de classe II).
Os genes do MHC são altamente polimórficos, ou seja, existem muitos alelos diferentes entre os diversos indivíduos da população. Isso assegura que a população será capaz de lidar com a grande diversidade de microrganismos e não sucumbirá a um patógeno novo ou que tenha sofrido uma mutação, pois pelo menos alguns indivíduos serão capazes de gerar uma resposta imunológica eficaz aos peptídios antigênicos desses microrganismos.
As moléculas da classe I se expressam em todas as células nucleadas, mas as moléculas da classe II se expressam principalmente nas células dendríticas, nos macrófagos e linfócitos B.
Cada molécula do MHC pode apresentar apenas um peptídio de cada vez, porque possui apenas uma fenda, mas cada molécula do MHC é capaz de apresentar diversos tipos de Ag.
As moléculas do MHC ligam apenas peptídios e não outros tipos de Ag e, por isso, as células T CD4+ e T CD8+ só podem reconhecer e responder a Ag protéicos.
As moléculas do MHC adquirem sua carga peptídica durante sua biossíntese e montagem dentro das células. Assim, as moléculas do MHC apresentam peptídios provenientes de microrganismos que estão dentro das células do hospedeiro, sendo por isso que as células T restritas pelo MHC reconhecem microrganismos associados às células e são os mediadores da imunidade contra os patógenos intracelulares. O MHC de classe I adquire peptídeos provenientes de proteínas citosólicas, enquanto que o MHC de classe II adquire peptídios provenientes de proteínas presentes nas vesículas intracelulares. Apenas moléculas que estejam expressando peptídeos para reconhecimento são expressos na membrana celular.
Em cada indivíduo, as moléculas do MHC podem apresentar peptídios derivados de proteínas estranhas, ou seja, microbianas, assim como peptídios derivados das proteínas do próprio indivíduo. Assim, a grande produção de moléculas do MHC acaba recebendo, muitas vezes, peptídios do próprio indivíduo porque, mesmo que não seja peptídio de um corpo estranho, é eficiente para se iniciar uma resposta imunológica uma vez que tem um Ag ligado à molécula.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DOS ANTÍGENOS PROTÉICOS
As proteínas extracelulares que são internalizadas pelas APCs profissionais (cels dendríticas, macrófagos e cels B) são processadas em vesículas e apresentadas por moléculas do MHC da classe II, enquanto as proteínas no citosol de células nucleadas são processadas e apresentadas por moléculas do MHC da classe I. Essas duas vias de processamento antigênico envolvem organelas e proteínas celulares diferentes.
· Processamento dos Ag internalizados para apresentação pelas moléculas do MHC da classe II: as APCs internalizam microrganismos ou proteínas microbianas através de receptores de superfícies específicos para determinados produtos microbianos ou através de receptores que reconhecem anticorpos ou produtos da ativação do complemento que estão ligados aospatógenos. Após a internalização por qualquer uma dessas vias, as proteínas microbianas entram nas vesículas intracelulares (endossomas ou fagossomas) que se fundem com lisossomas para que as proteínas sejam degradadas por enzimas proteolíticas, gerando peptídios variados. As APCs sintetizam moléculas de MHC de classe II no reticulo endoplasmático e cada nova molécula transporta com ela uma proteína chamada de cadeia constante (CLIP) que se liga fortemente à sua fenda. Com isso, a fenda da molécula recém-sintetizada está ocupada e vai em direção à superfície celular em uma vesícula exocítica que se funde com o endossoma contendo peptídios resultantes da digestão de proteínas extracelulares. O endossoma possui uma proteína capaz de remover o CLIP para que a fenda da molécula fique disponível para aceitar peptídios. Se a molécula se liga aos peptídios ela fica estável e continua seu trajeto até a superfície celular. Se não se ligar a peptídios, a molécula fica instável e é degradada por proteases dos endossomas. Os peptídios oriundos de Ag intactos estimulam respostas imunológicas nos indivíduos e esses peptídios são chamados de epítopes imunodominantes.
· Processamento dos Ag citosólicos para apresentação pelas moléculas do MHC de classe I: as proteínas antigênicas podem ser produzidas no citoplasma de vírus que vivem em células infectadas, de microrganismos fagocitados que podem sair das vesículas e entrar no citoplasma e de genes do hospedeiro que sofreram mutação. Essas proteínas são alvos de destruição pela proteólise e, por isso, são desdobradas, marcadas com ubiquitina e passam pela organela proteolítica (proteassoma) em que são degradadas. Esses proteassomas clivam proteínas citosólicas em peptídios de tamanho e propriedade sequenciais típicos dos peptídios que ligam moléculas do MHC de classe I. Porém, como as moléculas de MHC estão sendo sintetizadas no retículo endoplasmático, a molécula transportadora TAP (transportador associado ao processamento antigênico) pega peptídios no citoplasma e os transporta ativamente até o RE (direção oposta à normal). As moléculas de MHC recém-sintetizadas se ligam frouxamente à face interna da molécula TAP de modo a capturar os peptídios. Ao encontrar um peptídio com o encaixe correto, o complexo é estabilizado e transportado para a superfície celular.
· O vírus possui estratégias para bloquear a via do MHC da classe I de apresentação antigênica, como por exemplo: remoção de moléculas do MHC recém sintetizadas do RE; inibição d transcrição dos genes do MHC; bloqueio do transporte de peptídios pelo transportador TAP. Ao inibir a síntese de MHC da classe I, diminui também a apresentação de antígenos às células T CD8+. Isso é contrabalanceado pela capacidade dos NK reconhecer e destruir células infectadas por vírus que perderam a expressão do MHC de classe I.
· Significado fisiológico da apresentação de antígenos associados ao MHC: muitas características fundamentais da imunidade mediada pela célula T estão intimamente relacionadas com a função de apresentação de peptídios das moléculas do MHC.
· A restrição do reconhecimento pelas células T a peptídios associados ao MHC garante que elas só reconhecerão e responderão a Ag associados a uma cel. As moléculas do MHC só podem se ligar aos peptídios das células onde os Ag de patógenos fagocitados ou intracelulares estão presentes e, assim, os linfócitos T só podem reconhecer os Ag de microrganismos fagocitados ou intracelulares que são os tipos de patógenos que devem ser combatidos pela imunidade celular.
· Ao segregar as vias das classes I e II de processamento antigênico, o sistema imunológico é capaz de responder a microrganismos extra e intracelulares da melhor forma para combatê-los. Os patógenos extracelulares são capturados pelas APCs e são apresentados pelas moléculas do MHC II, fazendo a associação entre eles. Assim, são apresentados e reconhecidos pelos linfócitos T CD4+ que funcionam como auxiliares. Essas células T auxiliares ajudam os linfócitos B a produzirem anticorpos e as células fagocitárias e ingerir e destruir os microrganismos. Ag citosólicos são processados e apresentados pelas moléculas de MHC I que se expressam em todas as cels nucleadas e os peptídios associados às moléculas de classe I são reconhecidos pelos linfócitos T CD8+ que se diferenciam em CTLs que destroem cels infectadas. A segregação das vias de apresentação de Ag de classes I e II garante a resposta imunológica correta e especializada contra microrganismos em diferentes localizações.
· Funções das APCs além da apresentação dos Ag: as APCs, além de apresentar peptídios para que sejam reconhecidos pelos linfócitos T, também expressam “segundos sinais” para a ativação das cels T em resposta aos patógenos. O sinal 1 é o Ag em si e o sinal 2 é fornecido pelos microrganismos ou pelas APCs reagindo aos microrganismos. Um exemplo disso é que, ao fagocitar uma bactéria que apresenta LPS, essa endotoxina atua na cel por meio de um receptor do tipo toll, estimulando a expressão de co-estimuladores e a secreção de citocinas que atuam juntamente com o reconhecimento de Ag pela cel T para estimular a proliferação e a diferenciação das cels T.
ANTÍGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFÓCITOS B E OUTROS LINFÓCITOS
Os linfócitos B usam anticorpos ligados à membrana para reconhecer a ampla variedade de Ag que podem se expressar na superfície dos patógenos ou podem ser solúveis (toxinas secretadas). As células B se diferenciam em células secretoras de anticorpos em resposta ao Ag e outros sinais. Esses Ac secretados entram na circulação e nos líquidos das mucosas e ligam-se aos Ag, levando à sua neutralização e eliminação. Os receptores de Ag das cels B e os Ac reconhecem os Ag em sua conformação original, sem ser necessário seu processamento e apresentação por um sistema especializado. Os macrófagos também podem capturar Ag e apresentar de forma intacta aos linfócitos B.
Os linfonodos ricos em células B apresentam uma população de células dendríticas foliculares (FDC) cuja função é apresentar Ag às células B ativadas. Esses Ag que as FDC apresentam estão cobertos com Ac ou subprodutos do complemento.
RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO NO S. IMUNOLÓGICO ADAPTATIVO
O reconhecimento antigênico é o evento inicial nas respostas dos linfócitos. Esse reconhecimento depende de proteínas de superfície dos linfócitos: anticorpos ligados à membrana das cels B e receptores de cels T (TCR) em linfócitos T. Sua principal função é detectar estímulos externos (Ag) e estimular a resposta das células nas quais os receptores estão expressos. Os receptores de Ag dos linfócitos devem ser capazes de se ligar e distinguir entre muitas estruturas químicas a fim de reconhecer grande número e variedade de Ag. Esses receptores são distribuídos clonalmente e cada clone possui uma especificidade particular que tem um único receptor, diferente dos receptores de todos os outros clones. Apesar de cada clone reconhecer um Ag diferente, todos transmitem o mesmo sinal bioquímico em todos os linfócitos.
RECEPTORES DE AG DOS LINFÓCITOS
Os receptores de Ag dos linfócitos B e T reconhecem estruturas quimicamente diferentes.
· Linfócitos B (Ac ligados à membrana e Ac secretados) são capazes de reconhecer formas ou conformações de macromoléculas (proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucleicos). Assim os Ac reconhecem patógenos em sua forma nativa.
· Linfócitos T (TCR) reconhece apenas peptídios ligados aos MHC das APCs, detectando apenas microrganismos associados a células.
Moléculas receptoras de Ag consistem em regiões (domínios) que estão envolvidas no reconhecimento antigênico e, dessa forma, variam entre os clones de linfócitos e outras regiões que são requeridas para a integridade estrutural e para as funções efetoras e são relativamente conservadas entre todos os clones. As porções de reconhecimento são: regiões variáveis (V) e regiões constantes (C). É muito comum que em curtas sequencias haja grande variabilidade (regiões determinantes da complementariedade – CDR) e por isso é possívelmaximizar a variabilidade, enquanto a estrutura básica dos receptores é mantida.
Receptores de Ag são ligados a outras moléculas invariáveis, as quais funcionam como transmissoras para dentro da célula dos sinais de ativação que são desencadeados pelo reconhecimento antigênico. As funções de reconhecimento antigênico específico e o sinal de transdução são desencadeados por diferentes polipeptídios. A coleção dos receptores de Ag e moléculas sinalizadoras nos linfócitos B é chamada de complexo receptor da célula B (BCR) e o da célula T é TCR. Quando receptores de Ag dos linfócitos próximos se ligam a duas ou mais moléculas de Ag, os receptores são mantidos juntos em um agregado (LIGAÇÃO CRUZADA) e assim mantém associadas as proteínas de sinalização aos complexos receptores em proximidade. Com isso, as enzimas ligadas à porção citoplasmática das proteínas sinalizadoras catalisam a fosforilação de outras proteínas que desencadeia cascatas de sinalização que culminam na ativação transcricional de muitos genes e na produção de moléculas que medeiam a resposta dos linfócitos.
Os Ac podem ser receptores de Ag ligados à membrana das cels B ou proteínas secretadas, mas TCRs existem somente como receptores de membrana das cels T. Ac secretados estão presentes no sangue e nas secreções de mucosas onde neutralizam e eliminam microrganismos e toxinas (são moléculas efetoras da imunidade humoral). Também podem ser chamados de Imunoglobulinas (Igs). Ac secretados reconhecem Ag microbianos e toxinas por meio de seus domínios variáveis. As regiões constantes de alguns Ac secretados tem a capacidade de se ligar a outras moléculas que participam da eliminação de Ag (receptores de fagócitos e proteínas do complemento). Assim, anticorpos ligados à membrana das cels B reconhecem Ag reconhecem Ag e inicial a resposta imunológica humoral e os Ac secretados neutralizam e eliminam Ag e suas toxinas na fase efetora dessa resposta. Já os receptores de cels T estão envolvidos somente no reconhecimento antigênico e na ativação da cel T, não mediando funções efetoras além de não serem secretadas.
· Anticorpos: uma molécula de Ac é composta de 4 cadeias polipeptídicas (duas cadeias pesadas H idênticas e duas cadeias leves L idênticas, onde cada cadeia contem uma região variável e uma região constante. Essas cadeias estão dispostas formando um Y e cada cadeia leve está ligada a uma cadeia pesada as duas cadeias pesadas estão unidas por ponte dissulfeto. Uma cadeia leve é composta por um domínio V e um C, enquanto que cada cadeia pesada é composta por um domínio V e três ou quatro domínios C. Cada domínio se dobra em uma forma tridimensional característica (domínio de Ig). Um domínio Ig consiste em duas folhas duplas ligadas por uma ponte dissulfeto. O filamento adjacente a cada folha β é conectado por pequenas alças, essas que são o sítio de reconhecimento do Ag.
Cada região variável da cadeia pesada (VH) ou da cadeia leve (VL) possui três regiões hipervariáveis (CDR). A de maior variabilidade é a CDR3, localizada na junção das regiões V e C, e de maior contribuição na ligação antigênica.
Fragmento de ligação do Ag (Fab) é o fragmento de um Ac que contem uma cadeia leve ligada aos domínios V e C de uma cadeia pesada reconhecimento antigênico
Fragmento do cristalino (Fc) são os demais domínios C da cadeia pesada.
Em cada molécula de Ig há duas regiões Fab idênticas onde o Ag se liga e uma região Fc responsável pelas atividades biológicas e funções efetoras. Entre as regiões Fab e Fc há uma região flexível chamada região de junção, que permite duas regiões Fab de ligação de Ag de cada molécula de Ac movam-se independentemente, possibilitando a elas ligarem-se simultaneamente a epítopos antigênicos que estão separados por distâncias variadas. Apenas as cadeias pesadas são ligadas à membrana e podem estar ancoradas ou não.
Há dois tipos de cadeias leves que diferem nas regiões C, mas não diferem na função. Cada cel B expressa apenas um tipo. Há cinco tipo de cadeias pesadas que também diferem nas suas regiões C. Cada tipo de cadeia pode formar um complexo com qualquer cadeia pesada em uma molécula de Ac. Ac que contêm diferentes cadeias pesadas pertencem a diferentes isotipos ou classes e são determinados de acordo com a cadeia pesada (IgM, IgD, IgG, IgE e IgA), independentemente da cadeia leve. Cada isotipo difere nas suas funções efetoras. Os receptores de Ag dos linfócitos B virgens, que são cels maduras mas que ainda não encontraram Ag, são a IgM e a IgD ligadas à membrana.
Ac são capazes de se ligar a uma ampla variedade de Ag, incluindo macro e micromoléculas químicas porque a região de ligação do Ag das moléculas de Ac forma uma superfície plana capaz de acomodar muitas formas diferentes. Ac ligam-se aos Ag por ligações não-covalentes e reversíveis. As partes dos Ag reconhecidas pelos Ac são epítopos ou determinantes. Alguns desses epítopos estão escondidos na molécula antigênica e são expostos como resultado de alteração físico-química.
Afinidade de interação: força com a qual uma superfície de ligação de Ag se liga a um epítopo de um Ag. É expressa pela constante de dissociação (KD) que é a concentração molar requerida de um Ag para ocupar metade das moléculas de Ac disponíveis em solução (↓ KD, ↑ afinidade). Na resposta imunológica secundária a afinidade aumenta (maturação da afinidade).
Avidez de interação: força total de ligação.
Ac produzidos contra um Ag podem ligar outros Ag estruturalmente similares (reação cruzada).
	ISOTIPO DE AC
FORMA SECRETADA
	FORMA SECRETADA E
QTDE DE SÍTIOS DE LIGAÇÃO
	FUNÇÕES
	IgA sim
	Dímero quatro sítios
	Imunidade de mucosas
	IgD não
	Monômero dois sítios
	Receptor de Ag de cels B virgens
	IgE sim
	Monômero dois sítios
	Ativação de mastócito (hipersensibilidade imediata)
Defesa contra parasitas helmínticos
	IgG sim
	Monômero dois sítios
	Opsonização, ativação de complemento, citotoxicidade mediada por cel e dependente de Ac, imunidade neonatal, inibição por retroalimentação das cels B
	IgM sim
	Pentâmero dez sítios
	Receptor para Ag em cels B virgens, ativação de complemento
Em linfócitos B, as moléculas de Ig estão associadas a outras duas proteínas (Igα e Igβ) que formam o complexo receptor da cel B e, quanto este reconhece o Ag, Igα e Igβ transmitem os sinais para o interior da cel B que inicia o processo de ativação do linf B.
· Receptores de Ag nas células T: heterodímero ligado à membrana composto de uma cadeia α e uma cadeia β, cada uma contendo uma região variável e uma região constante, homólogas às de Ig. Não apresenta Fab e Fc, mas regiões semelhantes. Porém, ambas as cadeias do TCR são ancoradas na membrana plasmática e os TCR não são secretados.
Tanto a cadeia α como a cadeia β do TCE participam do reconhecimento específico das moléculas de MHC e peptídios ligados. Cada TCR reconhece apenas um de três resíduos do peptídio associado ao MHC. As células T podem reconhecer a diferença entre microrganismos complexos com base na diferença entre poucos a de epítopos imunodominantes dos microrganismos.
O TCR reconhece Ag, mas ele, como as Ig de membrana das cels B, é incapaz de transmitir sinais para a cel T. Associado ao TCR há um complexo de proteínas, chamado de moléculas CD3 e proteína ζ (dzéta), que formam o complexo TCR. As cadeias CD3 e ζ transmitem alguns dos sinais que são iniciados quando o TCR reconhece o Ag. A ativação da cel T requer o engajamento de moléculas co-receptoras, CD4 ou CD8, que reconhecem as porções não-polimórficas das moléculas de MHC e também transmitem sinais de ativação.
Diferenças entre receptores de Ag de linf B e T: anticorpos ligam-se com alta afinidade a uma ampla variedade de Ag e, por isso, podem ligar-se e neutralizar diferentes microrganismos e toxinas que podem estar presentes em baixas concentrações na circulação. A afinidade dos TCRs é baixa, razão pela qual a ligação das cels T às APCs tem de ser fortalecida pelas moléculas acessórias.
DESENVOLVIMENTO DOS REPERTÓRIOS IMUNOLÓGICOS
O sistema imune desenvolveu mecanismospara gerar repertórios de linfócitos B e T muito diversos, e a geração da diversidade dos receptores está intimamente ligada ao processo de maturação dos linfócitos.
· Maturação de linfócitos: a maturação dos linfócitos a partir das células-tronco da medula óssea consiste em três tipos de processos – proliferação das cels imaturas, expressão dos genes dos receptores de Ag e seleção dos linfócitos que expressam receptores de Ag funcionais. Tais eventos são comuns aos linf B e T, a despeito de a maturação dos linf B ocorrer na medula óssea e a maturação dos linf T ocorrer no timo.
· Linfócitos imaturos passam por uma ampla proliferação em vários estágios durante sua maturação: a proliferação e a sobrevivência dos precursores iniciais dos linf são estimulados pela interleucina-7 (IL-7) que é produzida pelas cels estromais da medula óssea e do timo. Ela mantém e expande o número de progenitores dos linfócitos antes deles expressarem receptores de Ag, gerando assim um grande grupo de cels nas quais diversos receptores de Ag podem ser produzidos. Após as proteínas dos receptores de Ag serem expressas, esses receptores recebem a incumbência de transmitir os sinais para a proliferação, assegurando que somente os clones com receptores intactos sejam selecionados para se expandir.
· Os receptores de Ag são codificados por vários segmentos gênicos que são separados na linhagem germinativa e se recombinam durante a maturação dos linf: a diversidade é gerada durante o processo de recombinação. A expressão de receptores de Ag diversos é o evento central da maturação dos linf.
· Os linf maduros são selecionados (através dos componentes intactos dos receptores de Ag e como são reconhecidos) em vários estágios durante o processo de maturação de modo a preservar sua capacidade funcional: pré-linfócitos que falham na expressão de receptores sofrem apoptose; cels T imaturas são selecionadas para reconhecer as moléculas de MHC próprias (SELEÇÃO POSITIVA) e sua importância é que os receptores de Ag em desenvolvimento reconheçam moléculas de MHC no timo e transmitam sinais de sobrevivência e proliferação de cels; linf B e T imaturos também são selecionados contra o reconhecimento de alta afinidade dos Ag próprios presentes na medula óssea e no timo (SELEÇÃO NEGATIVA) e isso elimina os linf perigosos que podem reconhecer Ag próprios.
· Geração de receptores de Ag diversos: a expressão de receptores de Ag em linf B e T é iniciada pela recombinação somática dos segmentos gênicos que são codificados para as regiões variáveis desses receptores e a diversidade é gerada durante esse processo. As cels-tronco da medula óssea apresentam genes de Ig e TCR na sua configuração herdada. Os loci da cadeia pesada e da leve da Ig e os loci das cadeias α e β do TCR contêm genes de regiões variáveis V e alguns de regiões constantes C. Entre os genes V e C existem porções de nucleotídeos que são segmentos gênicos de junção J e diversidade D.
· A diversidade dos receptores de Ag é produzida pelo uso de diferentes combinações de segmentos gênicos V, D e J em diferentes clones de linf (diversidade combinatória) e também por meio de alterações na sequência de nucleotídeos inseridas nas junções dos segmentos gênicos V, D e J (diversidade juncional). Receptores de especificidades diferentes são gerados em parte pelas diferentes combinações dos segmentos gênicos V, D e J. O processo de recombinação introduz variabilidade nas sequencias de nucleotidios nos sítios de recombinação pela adição e remoção de mucleotidios das junções, resultando em um desenvolvimento de um repertório de linfócitos diverso, no qual clones de diferentes especificidades de Ag expressam receptores que diferem na sequencia e no reconhecimento.
· Maturação e seleção de linfócitos B: ocorre na medula óssea. Os progenitores proliferam dando origem a um grande número de precursores de linf B (cels pró-B). No próximo estágio de maturação (cels pré-B), o locus da cadeia pesada do gene da Ig passa por uma recombinação cromossômica e dá origem à proteína μ da cadeia pesada. Essa cadeia se associa a moléculas de sinalização Igα e Igβ para formar o complexo receptor da cel pré-B (pré-BCR). Se a proteína da cadeia μ não for produzida, talvez devido à recombinação defeituosa do gene μ, a cel não pode ser selecionada, e ela morre por apoptose. A proteína e o complexo pré-BCR sinalizam dois outros processos: fechamento da recombinação dos genes da cadeia pesada da Ig no segundo cromossoma – exclusão alélica – (cada célula B pode expressar a Ig de somente um dos alelos parentais herdados e cada célula expressa receptores de uma única especificidade) e estimulação da recombinação do locus da cadeia leve da Ig. As cadeias leves produzidas é associada à cadeia μ para formar o receptor de Ag IgM associado à membrana que transmite sinais promotores de sobrevivência e proliferação, preservando e expandindo as cels que expressam receptores de Ag completos. O linfócito B expressando Igm é uma cel B imatura. A maturação pode ocorrer na medula óssea ou no baço. O estágio de maturação final envolve a co-expressão da IgD juntamente com a IgM uma vez que o linf B só é capaz de reconhecer Ag com ambas expressões. Assim, a cel IgM+ IgD+ é uma cel B madura, capaz de responder aos Ag nos tecidos linfoides periféricos. Depois, as cels B são escolhidas pelo processo da seleção negativa, na qual se uma cel B imatura liga-se a um Ag da medula óssea com alta afinidade, a maturação é interrompida para eliminar cels potencialmente perigosas que podem reconhecer e reagir contra Ag próprios.
· Maturação e seleção dos linfócitos T: os progenitores das cels T migram da medula óssea para o timo, onde ocorre o processo de maturação. Os progenitores imaturos são pró-cels T ou cels T duplo-negativas (não expressam CD4 ou CD8). Essas cels se expandem sob influencia da IL-7 produzida no timo. Algumas dessas cels passam pela recombinação do gene TCR β. Se uma recombinação VDJ ocorre em um cromossoma e uma cadeia β da proteína é sintetizada, ela é expressa na superfície em associação à proteína invariável pré-Tα. Se a cadeia β completa não é produzida em uma cel pró-T, esta cel morre. O complexo pré-TCR transmite sinais intracelulares que promovem a sobrevivência, a proliferação e a recombinação do gene da cadeia α do TCR e inibe a recombinação VDJ no segundo locus da cadeia β do TCR (exclusão alélica). A falha na expressão da cadeia α e do TCR completo novamente resulta na morte d cel. As cels sobreviventes expressam co-receptores CD4 e CD8 (células duplo-positivas). Se p TCR de uma cel T reconhece uma molécula de MHC no timo essa cel é selecionada para sobreviver. As células T que não reconhecem moléculas de MHC morrem por apoptose por não serem funcionais. Essa preservação das cels T restritas ao MHC próprio é a seleção positiva: as cels T que reconhecem no timo MHC I perdem sua expressão de CD4 e aquelas que reconhecem MHC II, perdem sua expressão de CD8 e assim se tornam cels T único-positivas, desde que se liguem a molécula de MHC com baixa avidez, pois ao contrário ocorre seleção negativa. As cels T imaturas duplo-positivas cujos receptores reconhecem fortemente o complexo peptídio-MHC no timo passam por apoptose (seleção negativa) para eliminar linf T que poderiam regir de maneira perigosa contra proteínas próprias.
RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR CÉLULAS
A imunidade mediada por células faz parte da resposta imune adquirida tem por função combater as infecções causadas por microrganismos intracelulares e é mediada por linf T. Os microrganismos entram nas células por dois motivos: são englobados por fagócitos como parte do mecanismo de defesa e, às vezes, podem criar resistência às atividades microbicidas dos fagócitos; os vírus podem se ligar a receptores da superfície de uma grande variedade de células e são capazes de infectar o citoplasma dessas células e nele se duplicar. A eliminação dos microrganismos capazes de viver em vesículas fagocitárias ou no citoplasma das células infectadas é a principal função dos linfócitosT na imunidade adaptativa. Os linf T auxiliares CD4+ também ajudam as cels B a produzir Ac. Para realizar suas funções, os linfócitos T precisam interagir com outras cels (fagócitos, cels infectadas ou linfócitos B). A especificidade das células T em relação aos peptídios exibidos pelo MHC assegura que as cels T sejam capazes de identificar Ag associados a outras cels e responder a eles.
ETAPAS DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T
As respostas dos linf T aos Ag microbianos associados à cel consistem em uma série de etapas sequenciais que resultam no aumento do n° de cels T Ag-específicas e na conversão de cels T virgens em cels efetoras.
Os linf T virgens circulam através dos órgãos linfoides periféricos em busca de Ag protéicos estranhos e expressam receptores para Ag e outras moléculas, porém, são incapazes de realizar função efetora de eliminação de microrganismos. Para realizar tal função, a célula T virgem precisa ser estimulada a se diferenciar em cels efetoras, processo iniciado pelo reconhecimento de um Ag. Os Ag protéicos são transportados até os órgãos linfoides onde circulam os linf T virgens. Aí, os Ag são processados e apresentados pelo MHC situado nas cels dendríticas aos linf T. À medida que as cels T estão identificando um Ag, também recebem sinais na forma de subprodutos microbianos ou moléculas expressas por APCs em resposta às reações imunológicas inatas.
Em resposta a essa ativação por Ag, as cels T Ag-específicas passam a secretar citocinas que estimulam a proliferação de cels T Ag-específicas (expansão clonal). Uma parte desses linf sofre diferenciação que resulta na conversão de cels T virgens (reconhece Ag microbianos) em cels T efetoras (elimina microrganismos). Algumas cels T efetoras permanecem no linfonodo eliminando cels infectadas e fornecendo sinais para as cels B, enquanto outras deixam o órgão linfoide e, uma vez na circulação, migram para algum ponto de infecção a fim de erradica-la. Algumas progênies ainda desenvolvem células T de memória, que apresentam vida longa, e estão prontas para responder com rapidez a repetidas exposições ao mesmo Ag. Quando a infecção é eliminada, o clone expandido de linf T morre, retornando ao estado basal.
RECONHECIMENTO DE UM ANTÍGENO E CO-ESTIMULAÇÃO
Para que as respostas das cels T se iniciem, é preciso que vários receptores localizados nessas cels reconheçam os ligantes situados nas APCs: o TCR reconhece Ag peptídicos ligados ao MHC, o co-receptor CD4 ou o CD8 reconhece as moléculas de MHC, as moléculas de adesão reforçam a ligação d cels T com as APCs e os receptores para os co-estimuladores reconhecem os sinais secundários produzidos pelas APCs. Além dos receptores para Ag, as moléculas envolvidas nas respostas das cels T são moléculas acessórias e suas principais funções são sinalização e adesão.
· Reconhecimento dos peptídios associados ao MHC: o TCR e o co-receptor CD4 ou o CD8 reconhecem o complexo formado por Ag peptídicos e moléculas do MHC nas APCs, e esse reconhecimento produz o primeiro sinal para a ativação das cels T. Ag protéicos presentes no meio extracelular são englobados por APCs e confinados em vesículas e, com isso, são transformados em peptídios que são apresentados ao MHC II. Já Ag protéicos presentes no citoplasma, são transformados em peptídios que são apresentados pelas MHC I.
O TCR reconhece o peptídio apresentado e reconhece os resíduos da molécula do MHC localizados ao redor da fenda de ligação do peptídio. Cada cel T restrita ao MHC expressa a molécula CD4 ou CD8 (co-receptores) que se ligam à molécula de MHC juntamente com o TCR. As cels T CD4+, que agem como cels auxiliares produtoras de citocinas, reconhecem os Ag microbianos extracelulares e as cels T CD8+, que atuam como linf T citolíticos, reconhecem os peptídios provenientes de microrganismos citoplasmáticos.
Dois ou mais TCRs e co-receptores são necessários serem acoplados de modo simultâneo para que a resposta das cels T tenha início, pois somente quando vários TCRs e co-receptores são agrupados as cascatas de sinalização bioquímica podem ser ativadas. Além disso, cada célula T precisa se acoplar a um Ag por um período de alguns minutos para gerar sinais bioquímicos suficientes para iniciar uma resposta.
Os sinais bioquímicos que levam à ativação das cels T são desencadeados por um conjunto de proteínas que se liga ao TCR para formar o complexo TCR e também pelo co-receptor CD4 ou CD8. O TCR reconhece Ag, mas não é capaz de transmitir sinais bioquímicos para o interior da célula e, por isso, está associado a um complexo de três proteínas que forma a CD3 e a proteína sinalizadora que possui a cadeia ζ. O TCR, a CD3 e a cadeia ζ constituem o complexo TCR. Nesse complexo, o reconhecimento de um Ag é feito pelas cadeias variáveis α e β do TCR, enquanto a sinalização conservada é realizada pelas proteínas CD3 e ζ fixas.
· Papel das moléculas de adesão na ativação das células T: as moléculas de adesão localizadas na superfície das cels T reconhecem seus ligantes na superfície das APCs e estabilizam a ligação das cels T com as APCs. A maioria dos TCRs liga-se com baixa afinidade aos complexos peptídio-MHC para os quais são específicos. Para induzir uma resposta eficaz, a ligação das cels T com as APCs precisa permaneces estável durante um período de tempo suficientemente longo para que o limiar de sinalização necessário seja alcançado. Essa estabilização é realizada pelas moléculas de adesão situadas na superfície das cels T, cujos ligantes estão expressos na superfície das APCs. A molécula de adesão mais importante é a integrina. As integrinas desempenham um papel importante na intensificação das respostas das cels T a Ag microbianos. Nas cels T virgens que ainda não reconheceram um Ag, a integrina encontra-se em um estado de baixa afinidade. Quando uma célula T é exposta às quimiocinas produzidas como parte da resposta imune inata a uma infecção, as integrinas passam a um estado de alta afinidade e agrupam-se em minutos. Assim, as cels T lingam-se fortemente às APCs nos locais de infecção. O reconhecimento de um Ag por uma cel T também aumento a afinidade da integrina. Portanto, assim que uma cel T detecta um Ag há um aumento na força da sua ligação com a APC que está apresentando o Ag, produzindo uma alça de feedback positiva
· Papel da co-estimulação na ativação das células T: a ativação total das cels T depende do reconhecimento de co-estimuladores presentes na superfície das APCs.
Os co-estimuladores de cels T mais bem definidos são duas proteínas relacionadas, denominadas B7 (CD80 e CD86) que são expressas na superfície das APCs e cuja expressão se torna muito aumentada quando as APCs encontram microrganismos. Essas proteínas são reconhecidas pelo receptor CD28 expresso nas cels T. A sinalização mediada pelo CD28 é essencial para o início das respostas das cels T virgens e, na ausência das interações CD28-B7 o acoplamento isolado do TCR é incapaz de ativar as cels T. A necessidade de co-estimulação assegura que os linf T virgens sejam totalmente ativados pelos Ag microbianos e não por substâncias estranhas danosas.
Outro grupo de moléculas que participa do aumento dos sinais co-estimuladores consiste no CD154 (CD40L) presente na superfície dos linf T e na CD40, localizada nas APCs. O CD154 (CD40L) liga-se à CD40 nas APCs, ativando-as e as APCs ativadas expressam mais co-estimuladores B7 e secretam citocinas (IL-12) que intensificam a diferenciação das cels T. Por isso que ao produzir uma vacina a fim de estimular cels T, não basta colocar Ag protéicos como precisa também colocar substâncias que ativam APCs (adjuvantes) induzindo a expressão de co-estimuladores na superfície das APCs e estimulando APCs a secretarem citocinas que ativam cels T.
· Estímulos para ativação das células T CD8+: a ativação das cels T CD8+ é estimulada pelo reconhecimento dos peptídios associados ao MHC I e requer co-estimulação e/ou cels T auxiliares. É comum que as células T CD8+ tenha sua ativação iniciada a partir de Ag citoplasmáticos que devem ser apresentados de maneiracruzada pelas cels dendríticas. Além disso, sua diferenciação em CTLs pode precisar da ativação das cels T auxiliares CD4+ uma vez que produzem citocinas ou moléculas de membrana que auxiliam na ativação das cels T CD8+. Por isso que pessoas HIV positivas não apresentam resposta completa dos CTLs e assim o vírus continua presente, já que o vírus mata as cels T auxiliares.
VIAS BIOQUÍMICAS DA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T (a gente viu isso???)
Ao reconhecer Ag e os co-estimuladores, as cels T expressam proteínas que estão envolvidas na proliferação, na diferenciação e nas funções efetoras da célula. Após entrar em contato com o Ag pela primeira vez, as cels T ativadas apresentam nova transcrição de genes e síntese protéica.
As vias bioquímicas que ligam o reconhecimento de um Ag às respostas das cels T consistem na ativação de enzimas, no recrutamento de proteínas adptadoras e na produção de fatores de transcrição ativos. Essas vias bioquímicas são iniciadas pela reunião de vários TCRs (ligação cruzada). Vários TCRs e co-receptores são aproximados quando se ligam aos complexos MHC-peptídios na superfície das APCs ou próximo a elas. Além disso, ocorre uma redistribuição ordenada de outras proteínas da membrana celular da APC e da célula T no ponto de contato entre essas cels. Assim, o complexo TCR, os co-receptores CD4/CD8 e CD28 coalescem para o centro e as integrinas se movem para formar um anel periférico. A região de contato entre a APC e a célula T é chamada de sinapse imunológica e, aí, muitas moléculas efetoras e citocinas podem ser secretadas através dessa região, sendo alvo para a APC. O agrupamento dos co-receptores CD4 ou CD8 ativa uma proteína tirosina cinase Lck. Várias proteínas transmembranas de sinalização estão associadas ao TCR, inclusive cadeias de CD3 e ζ que contêm motivos ricos em tirosina ITAM (motivos de ativação de imunorreceptores via tirosina) que são decisivos para a sinalização. A Lck fosforila os resíduos de tirosina contidos dentro dos ITAMs das proteínas CD3 e ζ.
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T AOS ANTÍGENOS E À CO-ESTIMULAÇÃO
O reconhecimento de um Ag e dos co-estimuladores pelas cels T dá início a um conjunto de respostas que culmina na expansão de clones de linfócitos específicos para Ag e na diferenciação das cels T virgens em cels efetoras e de memória. Muitas das respostas são mediadas por citocinas que são secretadas pelas cels T e atuam sobre elas mesmas e sobre outras cels envolvidas na defesa imunológica.
· Secreção de citocinas e expressão dos receptores para citocinas: em resposta a um Ag e aos co-estimuladores, os linf T, principalmente CD4+, secretam várias citocinas diferentes que têm atividades diversas. As citocinas são um grupo de proteínas que atuam como mediadoras da imunidade e da inflamação. Na imunidade adquirida as citocinas são secretadas pelos linf T (aquelas vistas no capítulo 2 são da imunidade inata, mesmo que tenha algumas em comum).
A primeira citocina a ser produzida pelas cels T CD4+ após a ativação é a IL-2 e a capacidade das cels T se ligarem e responderem a essa citocina também aumenta. A IL-2 produzida por uma célula T que foi estimulada por um Ag se liga preferencialmente à mesma cel T que a produziu e atua sobre ela. Sua principal ação é estimular a sobrevivência e a proliferação de cels T e, por isso, também é chamada de fator de crescimento das cels T.
Propriedades gerais das citocinas:
	PROPRIEDADE
	MECANISMO
	Produção transitória em resposta ao Ag
	Sinal e co-estimulação de TCR induzem transcrição de genes de citocina
	Usualmente age na mesma cel que produz a citocina (autócrina) ou em cels próximas (parácrinas)
	Ativação de cel T induz a expressão de citocinas e a de receptores de alta afinidade para citocinas
	Pleiotrospismo: cada citocina tem múltiplas ações biológicas
	Muitos tipos celulares diferentes podem expressar receptores para uma citocina em particular
	Redundância: múltiplas citocinas podem ter a mesma ação biológica ou similar
	Muitas citocinas usam a mesma via de sinalização conservada
Ações biológicas de citocinas de cels T selecionadas:
	CITOCINA
	AÇÃO PRINCIPAL
	FONTES CELULARES
	IL-2
	Estimula sobrevivência e proliferação de cels efetoras e cels T regulatórias
	Cels T CD4+ e CD8+
	IL-4
	Troca da cel B para IgE
	Cels T CD4+, mastócitos
	IL-5
	Ativação de eosinófilos
	Cels T CD4+, mastócitos
	Interferon-γ
	Ativação de eosinófilos
	Cels T CD4+, CD8+ e NK
	TGF-β
	Inibição da ativação da cel T: diferenciação das cels T regulatórias
	Cels T CD4+ 
· Expansão clonal: proliferação de linfócitos T após sua ativação ajuda a resposta imunológica adquirida a equiparar-se com a divisão dos microrganismos e fornece uma grande população de linf Ag-específicos da qual podem ser geradas cels efetoras para combater a infecção. A magnitude da expansão clonal é notável, principalmente em relação às cels T CD8+. Essas cels tem um aumento muito maior do que as cels T CD4+, proporcionalmente. Isso ocorre devido às funções de cada uma: os CTLs CD8+ são cels efetoras que exterminam as cels infectadas e, as vezes, precisam estar em grande quantidade para exterminar grandes infecções, enquanto que as cels efetoras CD4+ secretam citocinas que ativam outras cels efetoras, sendo necessária um pequeno número de citocinas.
· Diferenciação de cels T virgens em cels efetoras: a diferenciação começa junto com a expansão clonal. Essas cels efetoras diferenciadas deixam os órgãos linfoides periféricos e migram para o local da infecção onde as cels efetoras encontram-se novamente com os Ag microbianos que estimularam seu desenvolvimento. Ao reconhecer o Ag, as cels efetoras respondem erradicando a infecção.
As cels T auxiliares CD4+ diferenciam-se em cels efetoras que respondem ao Ag por meio da produção de moléculas de superfície e citocinas cuja principal função é ativar fagócitos e linfócitos B. Nas cels T CD4+, o gene do CD40L é transcrito em resposta ao reconhecimento do Ag e à co-estimulação e o resultado é sua expressão na superfície das cels T auxiliares após sua ativação. Ele liga-se ao CD40 presente na superfície das APCs (CD40L é um componente importante da ativação de macrófagos e linf B pelas cels T auxiliares).
Interação CD40L com CD40 expressão de co-estimuladores na superfície de APCs produção de citocinas ativadoras de cels T mecanismo de feedback negativo (amplificação) para ativação de cels T induzida pelas APCs.
As cels T auxiliares CD4+ podem se diferenciar em subgrupos de cels efetoras que produzem grupos distintos de citocinas, os quais realizam funções diferentes. Os principais subgrupos são TH1, TH2 e TH17.
· TH1: as cels TH1 estimulam o englobamento por fagócitos e o extermínio de microrganismos, componente-chave da imunidade mediada por cels. A citocina mais importante produzida é o IFN-γ – importante ativador de macrófagos (defesa contra microrganismos intracelulares) e estimula a produção de isotipos de Ac que promovem a fagocitose dos microrganismos, pois esses Ac se ligam aos receptores para Fc da superfície dos fagócitos e ativam o complemento. E, por fim, estimula a expressão do MHC II e de co-estimuladores B7 na superfície de macrófagos e cels dendríticas, amplificando as respostas das cels T.
· TH2: as cels TH2 estimulam a imunidade independente de fagócitos mediada por eosinófilos, a qual é eficaz sobretudo contra parasitas helmínticos. A citocina mais importante produzida é a IL-4 – estimula a produção de IgE e IL-5, que ativa eosinófilos. A IgE ativa mastócitos e se liga aos eosinófilos. As cels TH2 também produzem IL-5. Essas reações mediadas por mastócitos, eosinófilos e IgE dependentes são importantes na morte de parasitas helmínticos. Muitas das citocinas produzidas pelas cels TH2 (IL-4 e IL-13) promovem a expulsão dos parasitas dos órgãos mucosos e inibem a entrada de microrganismos através da estimulação na secreção do muco barreira imunitária (bloqueia a entrada de microrganismos nas barreiras mucosas).
· TH17: as cels TH17 secretam citocinas IL-17 e IL-22 e são os principais mediadores