anorexígenos farmacologia 2

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ANOREXÍGENOS
Prof. MSc, Roberta Tesch – UFRJ - 2016
Definição
Obesidade é 
uma doença?
uma escolha?
preguiça e comodismo?
OBESIDADE
É DEFINIDA COMO EXCESSO DE 
GORDURA CORPORAL
DETERMINAÇÃO DA GORDURA CORPORAL
Índice de massa corporal (IMC) = kg/m2
Definição
Não distingue entre tecido gorduroso e muscular ou o peso relacionado a retenção de líquidos
Classificação
Causas
Qual o maior reservatório de energia do corpo?
Controle do peso
Consumo de
energia
Absorção de 
energia
Neuropeptídeos orexígenos:
NPY: Neuropeptídeo Y
Peptídeo AgRP: proteína relacionada
ao agouti
Neuropeptídeos anorexígenos:
POMC: Peptídeo precursor pró-
opiomelanocortina
-MSH: hormônio estimulante de
melanócito 
Feedback do tecido adiposo
Feedback do tecido adiposo – controle termogênico
Células adipócitas brancas
X
Células adipócitas marrons
leptinaleptina
NA
β3
Ativação de fatores de 
transcrição (PPARγ)
Transcrição de proteínas 
mitocondriais “desacopladas”
(Diminuem fosforilação oxidativa
Energia é liberada na forma de calor 
e não na forma de ATP)
Centros da fome e da saciedade
HIPOTÁLAMO LATERAL
(CENTRO DA FOME)
- A estimulação desta área causa fome
NÚCLEOS VENTROMEDIAIS DO HIPOTÁLAMO
(CENTRO DA SACIEDADE)
- A estimulação desta área causa saciedade
NTs = NA 
NTs = 5-HT e DA
Neurotransmissores
Complicações da obesidade
Estatística
Indicações para tratar obesidade
ANOREXÍGENOS
Ação central
1) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgico
- Anfepramona
- Femproporex
- Mazindol
- Phentermina
2) Modulam a neurotransmissão serotoninérgica
- Fenfluramina
3) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgicos e serotoninérgica
- Sibutramina
4) Modulam o sistema endocanabinoide
- Rimonabanto
Ação periférica
- Orlistat
- Acarbose
Classificação dos anorexígenos
Classificação dos anorexígenos
Lista de Substâncias controladas 
Classe I – alto potencial de abuso e adicção
mas sem uso terapêutico
À
Classe V – baixo potencial de abuso e adição
e uso terapêutico legítimo
Retirada dos EUA
Europa e Canadá
Anfetamina
O primeiro anorexígeno - Anfetamina
Levoanfetamina
Dextroanfetamina
Síntese - 1887
Primeiro uso - 1933 (descongestionante nasal)
Primeira evidência de sua ação psicoestimulante:
• Inibição do apetite e da fatiga
• Aumento do metabolismo
• Estimulação do centro respiratório
Composição da 
pílula do arco-
íris
O primeiro anorexígeno - Anfetamina
Composição da 
pílula do arco-
íris
Anfetamina
O primeiro anorexígeno - Anfetamina
Efeitos:
Abuso, tolerância, dependência, 
psicose, depressão mental, agitação e 
insônia, taquicardia e hipertensão
Na intoxicação:
Acidificação da urina (cloreto de amônio)
Clorpromazina (bloqueador dopaminérgico 
e alfa-adrenérgico)
AMFEPRAMONA (Dietilpropiona)
1) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgico
N-desetilação
Metabólito Etcationa
Aumenta liberação de 
NA e inibe recaptação
de DA
Cinética
Meia-vida = 6h
Utilizada por períodos curtos (4-6 semanas)
Posologia = 25mg, 3x/dia, 1h antes das refeições
Contra-indicações
Casos de glaucoma
Hipertensão grave
Gravidez e amamentação
Diabetes
Efeitos adversos
Xerostomia (contribui para aparecimento de cáries, enfermidades periodontais)
Efeitos trombocitopênicos e leucopênicos
(propiciam maior incidência de infecções microbianas, dificuldade de cicatrização e 
hemorragia gengival)
Pode provocar dependência física ou psíquica
Distúrbios do sono, irritabilidade, falta de sensação de bem-estar
AMFEPRAMONA (Dietilpropiona)
1) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgico
Cinética
METABOLIZADO NO FIGADO A ANFETAMINA
ELIMINAÇÃO RENAL
Efeitos adversos
• Xerostomia (contribui para aparecimento de cáries, enfermidades 
periodontais
• VERTIGEM
• TREMOR
• CONFUSÃO
• ANSIEDADE
• ARRITMIA
• CALAFRIOS
FEMPROPOREX
1) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgico
Aumenta liberação de 
NA e inibe recaptação
de DA
Contra-indicações
Casos de glaucoma
Hipertensão grave
Gravidez e amamentação
Diabetes
Cinética
Meia-vida = 12-24h
Utilizada por períodos curtos (4-6 semanas)
Posologia = 1mg, 3x/dia, 1h antes das refeições
Ou 2mg por dia 1h antes do almoço
1) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgico
MAZINDOL
Inibir recaptação de 
NA e DA
Efeitos adversos
Xerostomia (contribui para aparecimento de cáries, enfermidades 
periodontais
Taquicardia
Nervosismo
Insônia
Visão borrada
Alterações da libido
Cefaléia
Palpitações
Paladar desagradável
VANTAGEM: NÃO CAUSA EUFORIA!
1) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgico
1) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgico
PHENTERMINA Aprovada em 1959 para uso a curto-prazo (≤ 12
semanas) como anorexígeno, bem tolerada
Alguns efeitos adversos a longo prazo: hipertensão,
taquicardia, dor de cabeça, insônia, ansiedade e risco de
dependência
Retirada pela EMEA em 2001
Uso nos EUA e Austrália
Popularizou-se a partir de sua associação com a
Fenfluramina.
Aproximadamente 18 milhões de prescrições da
associação Phen-Fen foram emitidas nos EUA.
Classe IV
Aumenta liberação de 
NA e inibe recaptação
de DA
2) Modulam a neurotransmissão serotoninérgica
FENFLURAMINA
Efeito maior sobre a sinalização serotoninérgica, que está
diretamente envolvida na ativação de POMC no sistema
melanocortina hipotalámico via receptores 5HT2C
Aumenta a secreção e reduz a recaptação de 5-HT
Risco de valvulopatia cardíaca pelo agonismo dos receptores
5HT2B
Metabólito norfenfluramina
Absorvida por via oral
Metabolizada no fígado e eliminada pelos rins
Metabólitos norfenfluramina e ácido m-trifluorometil-hípúrico
2) Modulam a neurotransmissão serotoninérgica
FENFLURAMINA
Meia-vida 14-30h
Em doses terapêuticas deprime o SNC sendo sedativa (bom para obesos ansiosos)
Além de efeito central provoca perda de peso por metabolismo periférico (efeito 
glicolítico)
Início gradual 20mg de manhã e noite (1ª semana)
Aumento de 20mg por semana até 60mg/dia (obesos leves) ou 80mg/dia (obesos 
moderados) ou 120mg/dia (obesos graves)
Efeitos adversos:
Náuseas, sedação, diarréia, pesadelos, palpitações, calafrios, 
retenção de líquido, alopecia
Intoxicação:
Vômitos, midríase, nistagmo, tremores, hiperreflexia, sudorese, 
taquicardia, convulsões, coma, e morte por parada cardíaca
Potencializa o efeito hipotensor da guanetidina e o efeito 
depressor de outros depressores o SNC
2) Modulam a neurotransmissão serotoninérgica
Inibe recaptação de 5H-T, NA e 
menor extensão DA.
Inibe o centro da fome: aumenta o função da 5-HT nos 
receptores 5HT2A e 5HT2C
Aumenta a taxa metabólica 
Pelo aumento da função da NA periférica, mediada por 
receptores β3
Antecipa e prolonga a sensação de saciedade
3) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgicos e serotoninérgica
SIBUTRAMINA
Efeitos:
Reduz acentuadamente o ganho de peso por 
diminuição da ingesta calórica pelo aumento das 
respostas à saciedade pós-ingestão, e aumenta o 
gasto de energia por aumentar a taxa metabólica
Produz redução da circunferência da cintura, diminui níveis 
plasmáticos de triglicerídeos e LDL, com aumento de HDL.
São observados efeitos benéficos sobre a hiperinsulinemia e a 
taxa de metabolismo da glicose
SIBUTRAMINA
3) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgicos e serotoninérgica
Metabolizada por CYP4A4:
Monodesmetilsibutramina e
Didesmetilsibutramina
Meia-vida =1,1h
Metabólitos ativos tem 14-16h de meia vida
Ligação à proteínas plasmáticas = 97% (sibutramina) e 94% 
(metabólitos ativos)
Eliminação renal
Posologia, 10mg/dia e pode ser aumentada para 15mg/diaPerda de peso em 4 semanas
SIBUTRAMINA
3) Modulam a neurotransmissão catecolaminérgicos e serotoninérgica
No Brasil – recomendações da ANVISA
Femproporex: 50,0 mg/dia;
Anfepramona: 120,0 mg/dia; 
Mazindol: 3,00 mg/dia;
Sibutramina: 15,0 mg/dia 
4) Modulam o sistema endocanabinoide
Sistema canabinóide:
Cannabis sativa: efeitos psicoativos, alucinógenos e sedativos.
Princípio ativo psicoativo: 9-THC.
Década de 90:
 Identificação dos alvos moleculares do THC: receptores
canabinóides CB1 e CB2
 Identificação dos endocanabinóides: Anandamida e a 2-
aracdonoil-glicerol (2-AG)
Ativação de CB1: indução do apetite (Larica).
Ativação central: hipotálamo
Ativação periférica: aumento da secreção de grelina.
Os ECBs estão aumentados no plasma de obesos.
A restrição alimentar aumenta os níveis hipotalâmicos e plasmáticos dos ECBs, que
diminuem quando os animais são alimentados.
4) Modulam o sistema endocanabinoide
Sistema canabinoide:
Identificação dos alvos moleculares do THC: receptores
canabinoides CB1 e CB2
Identificação dos endocanabinoides: Anandamida e a 2-
aracdonoil-glicerol (2-AG)
4) Modulam o sistema endocanabinoide
1)via sistema mesolímbico, reforçando e incentivando a 
procura por alimentos com capacidade de 
proporcionar mais prazer
2) via hipotálamo, agindo “sob demanda” para induzir 
o apetite, modulando ou regulando substâncias 
orexígenas ou anorexígenas quando de uma restrição 
alimentar
3)Controle da lipogênese no tecido adiposo (aumenta 
expressão de lipases)
Ações dos endocanabinoides
4) Modulam o sistema endocanabinoide
RIMONABANTO
Agonista inverso CB1
Aprovado pela EMEA em 2006 e retirado em 2008
Efeito adverso central: depressão, ansiedade e
desejo suicida
Outros moduladores que estavam em
desenvolvimento foram descontinuados
Novos moduladores de ação periférica: não
atravessam a BHE
4) Modulam o sistema endocanabinoide
Anorexígenos de ação periférica
ORLISTAT
Análogo estável da lipstatina, um inibidor da 
lipase que ocorre naturalmente produzido pelo 
Streptomyces toxytricini
Enzima inativa não hidrolisa a gordura proveniente dos alimentos em ácidos graxos 
livres e monoglicerideos absorvíveis
Inibição irreversível pelo Orlistat
Anorexígenos de ação periférica - Orlistat
Absorção:
Indetectável após adm oral de dose única de 360mg
Distribuição:
In vitro se liga em mais de 99% à proteínas (albumina e lipoproteínas)
Biotransformação:
Pré-sistematicamente na parede do TGI à metabólitos fracamente ativos
Eliminação:
Fezes, 83% não modificado
Posologia: 120mg, 3x/dia, tomadas durante ou até uma hora após as 3 
principais refeições
Anorexígenos de ação periférica - Orlistat
Efeitos Adversos:
Cólicas abdominais, flatulência, urgência para evacuar e aumento 
das evacuações e perdas oleosas
Pode ser necessária uma terapia suplementar com vitaminas 
lipossolúveis
Contraindicado em pacientes com síndrome de má-absorção 
crônica
Anorexígenos de ação periférica - Orlistat
Anorexígenos de ação periférica - Cetilistat
Apresentou eficácia comparável ao rimonabanto e orlistat!
Apresenta 90% menos efeitos severos gastrointestinais!
Efeito adversos:
Flatulência
Fezes moles
Diarreia
Dor e distensão abdominais
Anorexígenos de ação periférica - Acarbose
ACARBOSE
Inibidor de α-glicosidase
Enzimas localizada no intestino delgado;
Promovem hidrólise de dissacarídeos e amido
clivando a ligação α-glicosídica
•Administração antes das refeições acompanhado de fibras ou 
amido;
•Eliminação renal;
•Podem influenciar a absorção de propranolol, ranitidina e 
digoxina