Introdução a Farmacocinética

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Farmacocinética
A farmacocinética é a ciência que estuda o caminho que o medicamento faz no organismo da absorção até sua excreção. Pois quando se administra um medicamento, ele passa por processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção, é de grande importância o conhecimento de cada um deles. 
A absorção é uma série de processos a qual os medicamentos passam para penetrar no organismo e chegar até o sangue, desta forma para que o fármaco seja absorvido ele tem que passar por diversas membranas biológicas como por exemplo o epitélio gastrointestinal, endotélio vascular e também as membranas plasmáticas. 
Os medicamentos em sua grande maioria são compostos orgânicos com propriedades de ácidos fracos ou bases fracas e por isso em soluções aquosas eles se apresentam de maneira parcialmente ionizada, a proporção entre parte ionizada e não ionizada de um medicamento tem total interferência do pH do meio onde ele se encontra e da constante de dissociação do medicamento.
A absorção de medicamento na maioria das vezes se dá por processos passivos, porém alguns são absorvidos de forma ativa com ou não gasto de energia empregando para isso substâncias carreadoras. Nos processos passivos a membrana biológica funciona como uma substância inerte e porosa, sendo os poros onde as moléculas dos medicamentos passam por uma difusão simples, mas para que isso ocorra as moléculas devem ser apolares e pequenas com baixo peso molecular, e também devem estar mais concentradas no exterior da célula. Outro processo passivo é a filtração que é bem comum de ocorrer, as substâncias passam por canais iônicos que estão na membrana da célula, mas para isso devem ter um pequeno tamanho. 
Os transportes mediados por carreadores principais que ocorrem na absorção de medicamentos são a difusão facilitada e o transporte ativo, esses dois apresentam como características, serem saturáveis, tem especificidade pelo medicamento, podem ser inibidos ou ativados por hormônios e podem ou não gastar energia para ser realizado. A difusão facilitada é um tipo de transporte sem gasto de energia e se move a favor do gradiente de concentração e a velocidade de difusão é considerada maior que a simples. Já o transporte ativo necessita de energia para ser realizado pois este ocorre contra o gradiente, este exibe uma grande especificidade estrutural. 
Outros tipos de absorção são a pinocitose e a fagocitose e ocorrem quando a membrana se invagina em torno de uma macromolécula ou várias moléculas pequenas e as engloba e leva para o meio intracelular, a fagocitose ocorre quando há absorção de moléculas sólidas e a pinocitose de partículas líquidas. 
No corpo animal há várias barreiras tissulares, como: 
Mucosa gastrointestinal, a qual é revestida por células muito unidas e não permite a passagem de substância entre elas, para que haja a passagem de algo para o interior deve atravessar a membrana, e para isso as moléculas devem ser solúveis na membrana. 
Barreiras epiteliais são a pene, a córnea e a bexiga, as quais também têm suas células muito unidas, a única forma de penetração é por difusão sendo assim as substâncias devem ser apolares.
 Barreira hematoencefálica e a hematotesticular que são formadas basicamente por paredes contínuas dos capilares, com poucas vesículas de pinocitose e são muito unidas por células de suporte desta forma há impedimento de substâncias polares e de alto peso molecular passarem. 
Barreira placentária que varia de espécie para espécie, em ruminantes, suínos e equinos há a placenta epiteliocorial onde os vilos coriônicos penetram no endométrio com pouca destruição do tecido uterino, entre o epitélio coriônico e o epitélio mucoso uterino há várias camadas tissulares que impedem a passagem de anticorpos por isso a ingestão de colostro é de grande importância, mas a passagem de medicamentos ocorre se forem substâncias de baixo peso molecular e apolares. Na placenta endoteliocorial que é encontrada em carnívoros a penetração dos vilos na mucosa uterina ocorre com uma grande destruição de tecido assim o epitélio coriônico se coloca junto com as paredes vasculares da mucosa uterina. E na placenta hemocorial que ocorre em primatas e roedores há maior destruição do endométrio quando os vilos coriônicos o invadem e são abertos vasos na mucosa uterina, de forma que o epitélio coriônico mergulha em lagunas de sangue. Estes últimos tipos de placenta permitem a passagem de anticorpos mas de toda forma a passagem de medicamentos se restringe a medicamentos apolares e de baixo peso molecular. 
Barreira capilar: são divididas em três tipos:
capilares com máculas: são a grande maioria, e apresentam zonas frouxas nas junções celulares que permite substâncias não ligadas a proteínas plasmáticas a passarem para o espaço extracelular.
capilares fenestrados: são mais encontrados em órgãos excretores e secretores, essas fenestrações ou janelas abertas entre as células dão acesso ao espaço intracelular à substâncias químicas livres.
capilares com bloqueio completo: apresentam as junções celulares bem unidas sem espaço para passagem de moléculas, o qual ocorre somente quando as mesmas passam pelo interior das células epiteliais. São os capilares encontrados na barreira hematoencefálica. 
Para se administrar os medicamentos há várias vias para se utilizar, as quais se adequam ao tipo de medicamento(características físico-químicas), o efeito desejado(se é local ou sistêmico), a latência para o efeito. As principais vias de administração utilizadas são:
Vias digestivas: para que o medicamento seja absorvido por essas vias ele deve ser liberado de sua forma farmacêutica, ou seja ele tem que ser dissolvido, e que ele também tenha capacidade de atravessar as barreiras gastrointestinais. Nestas vias o principal local de absorção é no intestino delgado por apresentar um extensa área com ótima vascularização. Podem ser usadas para administração:
Via oral: é bem segura e evita a irritação tissular no local da injeção. Vários medicamentos de utilização clínica são bases fortes como o relaxante muscular tubocurarina, e outros que apresentam alta polaridade como antibióticos aminoglicosídeos, o primeiro geralmente é administrado via parenteral, já estes antibióticos quando são administrados via oral não são absorvidos porém são ativos contra a microbiota do sistema gastrointestinal. Deve-se tomar cuidado com a administração de remédios por via oral em ruminantes, pois o rúmen serve como um compartimento diluidor e também altera a velocidade de absorção. 
Via retal: os medicamentos administrados por essa via sofrem nenhum ou pouco efeito de primeira passagem, pois ao ser absorvido ele não penetra a veia porta escapando assim grande parte da biotransformação hepática, e segue para o coração, de onde será distribuído para todo o corpo. Essa via tem a desvantagem de apresentar uma absorção irregular e incompleta além da irritação da mucosa retal. 
Via ruminal: uso restrito a medicamentos com ação no rúmin como alguns anti-helmínticos.
Administração parenteral: as mais usuais são:
Via intravenosa: tem como vantagens a obtenção de rápido efeito farmacológico, possibilidade de administrar grandes volumes em infusão lenta e de substâncias irritante(diluídas), e além de possibilitar melhor controle de dose administrada. E tem como desvantagens riscos de embolia, contaminações, e ser imprópria para substâncias oleosas ou insolúveis. Pode se usar: jugular, cava cranial, radial, femoral e marginal da orelha.
 Via intramuscular: é bastante usada, é vantajosa pois é fácil de ser empregada, a absorção é relativamente rápida, pode-se administrar volumes moderados e de veículos aquosos. As desvantagens são de causar dor e aparecimento de lesões musculares. A administração intramuscular pode afetar a concentração plasmática e consequentemente a biodisponibilidade isso porque há distinções regionais do fluxo sanguíneo no músculo esquelético sendo assim aplicação deve ser em músculos da coxa ou tábua do pescoço.
Via subcutânea: é usadaquando há necessidade do medicamento ser absorvido de forma lenta e contínua, o medicamento administrado dessa forma é absorvido por difusão, atravessando poros e fenestrações existentes no epitélio capilar e dos vasos linfáticos. Tem como desvantagem causar dor e pode causar necrose. 
Outras vias: intradermal, intraperitoneal, intracardíaca, epidural, intra-articular, intratecal. 
Vias transmucosas ou tópicas: usadas para obtenção de efeitos locais, é bastante segura, porém em alguns casos pode levar a intoxicação pois pode haver absorção mesmo com a pele íntegra, e em casos onde a pele está lesionada pode haver absorção de quantidades consideráveis do princípio ativo do medicamento.
Aplicação tipo pour-on ou spot-on: usada principalmente para o controle de ectoparasitas, o medicamento é aplicado sobre o dorso ou cernelha do animal. 
Via inalatória: usada quando o medicamento é um gás, como a anestesia inalatória.
Via intramamária: utilizada para o tratamento de doenças nas glândulas mamárias. 
Os medicamentos apresentam uma biodisponibilidade, que é a quantidade de medicamento contido em determinada forma farmacêutica chega inalterado à circulação sanguínea. É de grande importância para determinar a quantidade de um medicamento é absorvido a partir de uma determinada forma farmacêutica, a velocidade de absorção do medicamento, e sua permanência nos líquidos do organismo e também sua correlação com as respostas farmacológicas e tóxicas. Os estudos de biodisponibilidade tem também grande importância para adequar as doses para pacientes com insuficiência renal ou hepática. 
Após a absorção, o medicamento segue três caminhos: ficar livre no sangue, se ligar a proteínas plasmáticas ou ainda ser sequestrado para depósitos no organismo. É de grande importância saber que somente a forma livre do medicamento é distribuído para os tecidos (isso porque quando medicamento está ligado à PP ele não consegue passar para o interstício, por estar ligado a uma molécula carregada e de alto peso molecular). A distribuição do medicamento é quando este deixa o sangue e vai para seu local de ação.
Uma grande quantidade do medicamento segue o primeiro caminho e se liga à PP de forma reversível, e entre a parte livre do medicamento e a ligada há um equilíbrio dinâmico, quando a fração livre abandona o sangue e vai para os tecidos uma parte da porção ligada à PP se desliga e refaz o equilíbrio dinâmico. Um fator de importância é quando há mudanças na quantidade de PP como nas hipoproteinemias, ocorre um aumento da toxicidade do medicamento pois grande parte dele ficará na forma livre podendo ir para os tecidos. Deve-se ter cuidado também quando se faz a administração concomitante de dois medicamentos pois isto pode ocasionar num aumento da toxicidade de um deles, pois eles irão competir pelos sítios de ligação das PP havendo assim o deslocamento de um deles para a forma livre. A albumina plasmática é a proteína de maior importância para essas ligações, mas não é a única, as betaglobulinas e a glicoproteína ácida também estão envolvidas nesses processos, estudos mostram que parece haver preferência de medicamentos ácidos pela albumina, e medicamentos básicos pelas outras. 
Certos medicamentos apresentam maior afinidade por determinadas estruturas do organismo e algumas vezes se acumulam de maneira inadequada nos tecidos, e é importante o conhecimento sobre isto para o cálculo de dose necessária para se obter a concentração de medicamento livre para causar efeito somente o efeito terapêutico desejado e não os efeitos adversos. Quando se faz doses repetitivas deve-se considerar a saturação destes depósitos pois após saturados a concentração de medicamento livre no sangue e tecidos pode aumentar rapidamente levando a efeitos tóxicos. 
Outro dado importante estudado pela farmacocinética é a meia vida de eliminação dos medicamentos, está quer dizer em quanto tempo 50% do medicamento administrado foi eliminado, definida por: tempo necessário para que a concentração plasmática de um determinado agente terapêutico se reduza pela metade. A meia vida de eliminação pondera:
a duração da ação após uma única dose, ou seja, após uma única dose de um medicamento, quanto maior a meia-vida maior o tempo que este medicamento permanecerá no organismo.
o tempo necessário para a eliminação plasmática do medicamento, determinando o tempo que o medicamento será efetivamente eliminado.
a frequência da dose, a meia vida de eliminação é útil para estimar o intervalo de tempo entre as administrações de determinado medicamento. 
A biotransformação é quando há transformação química da substância visando a eliminação da mesma, ocorre em duas etapas:
 Reação de fase I: acontece no sistema microssomal do retículo endoplasmático liso do hepatócito, converte o medicamento em metabólitos mais polares, por meio de oxidação, hidrólise ou redução, isso pode inativar, deixar menos eficiente ou até mais eficiente.
 Reações de fase II: reações sintéticas ou de conjugação, que conjuga os produtos da fase I com outras substâncias, como aminoácidos, que aumentam a hidrossolubilidade.
 A excreção dos medicamentos ocorre após a biotransformação, principalmente pelos rins, fígado, pulmão. A excreção renal é o principal processo para medicamentos polares ou pouco lipossolúveis (maioria dos medicamentos), alguns fatores podem interferir nesta excreção como a alta ligação à PP que impossibilita o medicamento atravessar a membranas das arteríolas dos glomérulos renais. A excreção biliar depende do tamanho e da polaridade da molécula, algumas substâncias após serem eliminadas pela bile podem ser reabsorvidas pelo intestino. A excreção pelo leite depende muito da molécula pois ela terá que passar por difusão pelo epitélio, deve-se tomar cuidado quando há filhote amamentando é perigoso, principalmente em neonatos pois estes não tem o sistema de biotransformação bem formado, ou quando é um animal cujo o leite será para alimentação humana.