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* * * Leishmanioses * * * Leishmania é um gênero de protozoários da família Trypanosomatidae, que inclui os parasitas causadores das leishmanioses. * * * O gênero é dimórfico, possuindo duas formas principais, a amastigota intracelular e a promastigota flagelada. * * * O ciclo de vida é heteroxênico com um hospedeiro invertebrado e outro vertebrado. As espécies são transmitidas através de mosquitos do gênero Phlebotomus , e do gênero Lutzomyia. * * * Seus hospedeiros primários são mamíferos e répteis, afetando principalmente edentados, roedores, canídeos e humanos. * * * Leishmania sp. Classificação: Filo Sarcomastigophora Sub-filo Mastigophora Ordem Kinetoplastida Família Trypanosomatidae Gênero Leishmania * * * Características gerais Protozoário flagelado Dois hospedeiros obrigatórios (igual ao T. cruzi /brucei ), heteroxénico Habitat: - Vetor: lúmen do trato digestivo (Subgenus Leishmania: intestino anterior/médio) (Subgenus Viannia: intestino anterior/médio/posterior) - Hospedeiro vertebrado: células do sistema mononuclear fagocitário (SMF), principalmente macrófagos * * * Doença benigna ou mortal, na forma cutânea deixa cicatrizes grandes (“botão do oriente”), doença conhecida na America do Sul antes da chegada dos espanhóis Leishmaniose: Aspectos históricos e sociais * * * Agente etiológico descrito primeiramente por Borovsky em 1898 em um paciente no Usbequistão Leishman e Donovan (1903) descreveram o parasita independente- mente em um caso de calazar da Índia Ross (quem descreveu o cíclo de vida do plasmódio) batizou o parasita em 1903 Leishmania donovani, e Wright denominou um parasita vindo de uma criança da Armênia (forma cutânea) Leishmania tropica * * * Em 1909, Lindenberg, Paranhos & Carini demonstraram a presença dos parasitos em lesões de pacientes brasileiros, Gaspar Vianna denominou-os Leishmania braziliensis e detectou em 1912 a ação curativa do tártaro emético Em 1987, Lainson e Shaw sugerem um novo subgênero de Leishmania: o subgênero Viannia, que inclui espécies das Americas * * * Os principais sintomas da leishmaniose visceral no homem são: - febre intermitente com semanas de duração, - fraqueza, - perda de apetite, emagrecimento, anemia, palidez, - aumento do baço e do fígado,comprometimento da medula óssea, problemas respiratórios, diarreia, sangramentos na boca e nos intestinos. * * * Na maioria dos casos, o período de incubação é de 2 a 4 meses, mas pode variar de 10 dias a 24 meses. * * * Em casos do aparecimento de alguns dos sintomas acima, deve-se procurar imediatamente a unidade básica de saúde mais próxima de sua residência para o possível diagnóstico da doença e as demais providências necessárias. * * * A leishmaniose visceral é uma doença transmitida pelo mosquito-palha ou birigui (Lutzomyia longipalpis) que, ao picar, introduz na circulação do hospedeiro o protozoário leishmania chagasi. * * * Não é contagiosa, nem se transmite diretamente de uma pessoa para outra, nem de um animal para outro, nem dos animais para as pessoas. A transmissão do parasita ocorre apenas através da picada do mosquito fêmea infectado. * * * Macrófago com amastigotas Inseto Polimórfico: Promastigota Paramastigota Promastigota metacíclico Amastigota Reprodução por divisão binária Hospedeiro mamífero * * * Organização celular Genoma com 36 chromossomos (L. major, Projeto genoma completo), 8305 genes identificados (4/2005) - K(C)inetoplasto, trans-splicing * * * Ciclo de vida * * * Formas promastigotas metacíclicas regurgitadas por mosquitos são depositadas na dermis, onde são fagocitados por macrófagos Vetores (Diptera, Phlebotomidae: Lutzomiya, Phlebotomus), no território brasileiro: Lutzomiya longipalpis, L. wellcomei e outros * * * Promastigotas dentro do fagolisossomo se transformam em amastigotas, que se multiplicam no macrófago. A célula hospedeira é rompida liberando amastigotas que são fagocitados por outros macrófagos M * * * Macrófagos infectados com Leishmanias do subgênero Viannia (espécies das Américas) contém menos parasitas em vários vacúolos parasitóforos (ajuda no diagnóstico por microscopia) M Subgênero Leishmania Subgênero Viannia * * * Macrófagos infectados são ingeridos por Lutzomiya * * * Membrana peritrófica Após ingestão, amastigotas se transformam em promastigotas e se multiplicam dentro de uma membrana formada pelo vetor Trato digestivo * * * Promastigotas se desenvolvem para paramastigotas que aderem em pontos diferentes no trato digestivo (critério da localização: subgenênero de Leishmania), a proliferação é estimulada se a fêmea ingere sucos vegetais * * * Após 3-5 dias, promastigotas metacíclicos migram ativamente para partes anteriores do tubo digestivo Somente promastigotas metacíclicos são infecciosos para os hospedeiro vertebrado! Assim, o parasita parece interferir ativamente com a capacidade de ingestão do hospedeiro mosquito! A saliva do flebotomíneo é muito importante para a infecciosidade da Leishmania * * * Patogenia e interação parasita-hospedeiro C3b Após deposição de promastigotas na pele complemento liga à superfície do parasita mas a clivagem de C3b em iC3b não permite ligação do complexo lítico iC3b * * * M Proteína gp63 cliva o fator do complemento C3b para iC3b. Complemento ajuda na aderência das promastigotas nos macrófagos (receptor principal CR3). Interação de LPGs e gp63 com fibronectina também ocorre. Esta via de internalização não leva a produção radicais de oxigênio ou NO (“silent entry”) Receptor de complemento CR3 (Mac1) iC3b CR1 * * * Porque uma célula profissional do sistema fagocitário não consegue eliminar um parasita dentro do fagossomo? 1. A sinalização para ativação do macrófago está impedido por ação de LPG: Tradução de sinais, mobilização de cálcio, ativação de Proteina kinase C. * * * M 2. Indução de resposta disfuncional: inibição da produção de radicais de OH e NO Falha na apresentação em MHC2 após estimulação com IFN Fosfoglicanos bloqueiam produção de IL-12 ? * * * 3. Inativação da Fosfotirosinaquinase: reação atenuada a IFN Proteina tirosina quinases também são bloqueados * * * A espécie infectante é importante para o fenótipo da patologia desenvolvida em indivíduos imunocompetentes A expressão diferencial ou presença/ausência de genes provavelmente causa as diferenças nas patologias observadas (Leishmanias que ocorrem no Brasil) * * * Os diferentes tipos de Leishmaniose na clínica Visceral ou Calazar (L. donovani, L. infantum, no Brasil causada por L. chagasi ): - Enfermidade crônica - Caracterizada por: febre irregular e de longa duração hepatoesplenomegalia linfoadenopatia Anemia com leucopenia Hipergamaglobulinemia Emagrecimento Edema Caquexia e morte se não for tratado, dentro de 2 anos * * * - Formas clínicas calazar: assintomática, oligossintomática, aguda e crônica * * * Tegumentaria: a) Cutânea: - Infecção confinada na derme, com epidermis ulcerada - Velho mundo, L. tropica, L. major e L. aethiopica - Novo mundo, leishmanias do complexo mexicana e braziliensis - no Brasil: L. braziliensis, L. guyanensis L. chagasi, L. lainsoni * * * Leishmaniose cutânea (“oriental sore” “botão do oriente”, “Úlcera de Bauru” * * * b) Muco-cutânea: - Infecção na derme (ulceras), invasão de mucosa e destruição da cartilagem - No novo mundo: L. braziliensis, L. guyanensis, L. mexicana (“espundia”), no Sudão/Etiópia L. major, L. tropica * * * * * * * * * c) Cutânea difusa: - Infecção confinada na derme, formando nódulos não ulcerados. Disseminação por todo o corpo - Associado a deficiência imunológica do paciente - Novo mundo, L. pifanoi, L. amazonensis - Velho mundo, L. aethiopica * * * Responsável pela patologia é o estado imunológico do hospedeiro predominância de resposta celular (Th1) leva a imunidade e cura, resposta humoral (Th2) leva às formas crônicas I II Th1 Th2 IFN, TNF, IL-2 IL 4-6, IL-10, TGF indução da atividade policlonal de células B MHC Células T helper * * * No modelo L. major e camundongo Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30 * * * Quais são os motivos para tanta diversidade da patologia da infecção? - Na forma cutânea, há uma inflamação ativa. Células dentríticas apresentam antígenos em MHC2 e expressam ICAM-1. Ativação de Th1 por IFN e TNF resulta no recrutamento de células T CD8+ para a região infectada. Cura. - Na forma mucocutânea, pouco envolvimento ou destruição de células Langerhans, mas há apresentação em MHC2 e células com ICAM1, mas TH1 e Th2 estão ativados. IL10 promove o decréscimo da apresentação de antígenos e de produção de IFN. Pode ter hiperprodução de IL1, TNF e ICAM1, resultado é um estado pró-inflamatório e destruição sucessiva de tecido. * * * - Na forma visceral, não há resposta Th1 e nem aumento de atividade Th2. Fatores parecem ser do próprio macrófago infectado. Possivelmente, lipofosfoglicanos da Leishmania estão envolvidos. * * * Diagnóstico: As Leishmanias são vistas nas formas amastigotas * * * Clínico Caraterísticas da lesão e dados epidemiológicos Laboratorial - Exame direto de esfregaços corados (Romanowsky, Giemsa ou Leishman) - Exame histológico - Cultura - Inóculo em animais - PCR (reação em cadeia da polimerase, permite a identificação da espécie infectante) Importante para exclusão de tuberculose cutânea, hanseníase, infecções por fungos, úlcera tropical, neoplasmas Diagnóstico Leishmaniose Tegumentaria * * * Imunológicos - Teste de Montenegro (teste da resposta contra formas promastigostas mortas do parasita, resposta celular) - Reação de imunofluorescência indireta (RIFI) (resposta humoral) - Hemaglutinação indireta Diagnóstico Leishmaniose Tegumentaria * * * Diagnóstico Leishmaniose visceral (Calazar) Clínico: sintomas - Febre baixa recorrente, envolvimento linfohepático, esplenomegalia, caquexia e dados epidemiológicos Laboratorial: 1. Exames Parasitológicos a) Demonstração direta do parasita Esfregaços corados com Giemsa ou Leishman de: - Material obtido por punção de medula óssea, fígado ou baço - Biopsia (menos eficiente ~ 50%) * * * - Fase aguda 80-90% de positividade - Fase sub-clínica 10% - Co-infectados com HIV recomendado exame de medula óssea - Aspirado esplênico 100 %, sangue periférica 30% b) Isolamento em cultivo in vitro Aspirado ou biopsia LIT, MEM, Schneider’s e Evans (Meio monofásico) a 26ºC Exame microscópico ( 2x semana/4 semanas) * * * c ) Isolamento em cultivo in vivo Inoculação em animais - Hamsters ou camundongos isogênicos (BALB/c) - Cepas dermatotrópicas: pata ou tocinho dos animais (positivo após 2 a 4 semanas) - Cepas vicerotrópicas via intraperitoneal (positivo após 6 meses) - Recomendado para o isolamento do parasita nas formas sub- clínicas Xenodiagnóstico - Flebótomos - Usado em pacientes com AIDS portadores de Leishmaniose visceral * * * 2. Testes Imunológicos a) Teste de Montenegro b) Testes serológicos Antígenos (parasitas inteiros, inativados) - Reação de aglutinação direta Cave: Reatividade cruzada com Chagas e tuberculose Visualiza títulos até de 1:51.200 Leishmaniose visceral título > 1:1.600 (sensibilidade 100%) no Brasil o título > 1:6.400 c) Detecção do antigeno rK39 na urina * * * 3. Análise do DNA de material recolhido a) Por reação em cadeia da polimerase (PCR) Usa oligonucleotídeos espécie-específicos do DNA dos minicírculos do DNA do cinetoplasto 100% sensível e mais específico que sorologia b) Possibilita discriminação de espécies * * * Tratamento Leishmaniose Tegumentaria 1. Quimioterapia Antimoniais Tártaro emético antimonial trivalente Glucantime (antimoniato de N-metil-glucamina) antimonial pentavalente Pentostan (estibogluconato de sodio) - antimonial pentavalente - inibe glicolise e síntese - administração intramuscular ou intravenosa absorção rápida * * * - Excreção rápida e pela urina, vida media 24 horas - Droga recomendada para os três tipos de leishmaniose Glucose Glucose 6-phosphate Pentose Phosphate Pathway Fructose 6-phosphate Fructose 1,6-bisphosphate Glyceraldehyde 3-phosphate 1,3-Diphosphoglycerate 3-Phosphoglycerate 2- Phosphoglycerate Phophoenolpyruvate * PK Antimoniais Pyruvate Acetyl- CoA Krebs Cycle * * * Pentamidina - liga ao DNA, inibindo a replicação - Inibe a dihidrofolate reductase, interfere com o metabolismo de poliaminas - Administração intramuscular - Excretado lentamente, é seqüestrado nos tecidos (tem uso profilático contra tripanossomiase) - Produz hipo- ou hiperglicemia * * * Anfotericina B - lipofílico - Liga a esterois (ergosterol) da membrana formando poros. Funciona como um ionóforo - 2-5% excretado na urina - 90% ligado a proteínas do plasma - Meia vida 18 horas * * * Continuação tratamento Leishmaniose Tegumentaria 2. Imunoterapia Leishvacin seriado Leishvacin associado ao BCG Leishvacin seriado associado ao BCG Leishvacin associado ao BCG com Glucantime Interferon gamma humano recombinante (Rhifn-g) anti-IL10-receptor * * * Tratamento Leishmaniose visceral 1. Quimioterapia Antimoniais Tártaro emético Glucantime Pentamidina Anfotericina B Miltefosin 2. Imunoterapia Interferon gamma recombinante (Rhifn-g) * * * Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30 * * * Medidas de prevenção Identificação de focos de Leishmania (animais infectados em proximidade a domicílios: silvestres e domésticos: erradicação Imunização em massa de cachorros (Leishvaccin) Vacinas para seres humanos? Componentes da saliva de Phlebotomíneos como vacina? * * * Ecologia dos Phlebotomíneos: Desenvolvimento e comportamento 40-70 ovos por desova, agrupados em lugares humidos, eclodem depois 6-17 dias Larvas se nutrem de matéria orgânica por mais 15-70 dias, depois pupa (7-14 dias) Adultos são ativos no crepúsculo ou a noite, durante o dia permanecem em lugares tranquilos: tocas, arvores ocas, currais, moradias Não sobrevivem bem em ambientes que não tenham pelo menos um mes T acima de 20°C * * * * * * fêmea macho “Mosquito palha” * * * Uso de repelentes, telas de proteção Borrifação frequente de ambientes Tratamento de sintomáticos e assintomáticos em regiões com alta incidência de flebotomíneos Tratamento/exterminação de animais domesticos infectados Medidas de prevenção * * * Dentistas: Atenção na hora do tratamento de pacientes em área endêmica: eventuais lesões na boca * * * Med. oral patol. oral cir.bucal (Internet) v.12 n.4 Madrid ago. 2007 * * * Literatura: L. Rey: Parasitologia Markell´s & Voge´s Medical Parasitology Links interessantes: http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm http://www.genedb.org/genedb/leish/index.jsp http://www.leishmaniasis.info/ Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30 Uma revisão muito interessante: * * * 1. Cita uma espécie de cada Leishmania causadora para leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral, que ocorre no Brasil. 2. Associe as formas amastigota, paramastigota e promastigota metacíclico de Leishmania aos seus habitats (célula/tecido) de ocorrência. 3. No humano, em qual tipo de célula ocorre a proliferação de Leishmania? 4. Explique as diferenças morfológicas entre o processos da infecção do humano por Anopheles/Plasmodium e Flebotomíneo/Leishmania 5. O que é necessário para se infectar acidentalmente no tratamento odontológico de um portador de Leishmania braziliensis com lesão nos lábios?
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