PROBLEMA 03 - Anemia macrocítica e megaloblástica

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PROBLEMA 03
-Entender o diagnóstico diferencial, sinais e sintomas das anemias macrocíticas
-Estudar o metabolismo das vitaminas B9 e B12 e sua importância na eritropoiese
-Conhecer a anemia megaloblástica (etiologias, fisiopatologia, QC, complicações, diagnóstico e tratamento)
-Relacionar a anemia perniciosa com a pancitopenia, abordando a deficiência das vitaminas
-Identificar quais os fatores que levam à anemia na gastrectomia e pontuar a importância do acompanhamento dos pacientes pós-gastrectomia 
Anemias macrocíticas 
-Caracterizado, por eritrócitos anormalmente grandes (VCM <98 ou 100)
-Pode ser subdivido em megaloblásticas e não megaloblásticas 
Anemias megaloblásticas
-Anemias em que os eritrócitos na MO mostram uma anormalidade característica – atraso da maturação do núcleo em relação à do citoplasma. O defeito é a síntese defeituosa de DNA em geral causado por deficiência de vitamina B12 e folato.
VITAMINA B12
-Sintetizada na natureza por microorganismos
-Os animais adquirem através da ingestão de alimentos de origem animal (fígado, carnes, peixe, laticínios, mas não ocorrem em frutas e verduras), pela produção interna de bactérias intestinais ou alimentos contaminados com bactérias.
Absorção: A B12 é liberada das proteínas às quais vem ligadas aos alimentos, combina-se com o fator intrínseco (IF), sintetizado pelas células parietais gástricas. O complexo B12-IF, pode, ligar-se a um receptor de superfície específico p/ IF, a cubilina, que se liga a seguir com uma segunda proteína, amnioless, que promove a endocitose do complexo cubilina/IF-B12 no íleo distal, na qual a B12 é absorvida e o IF é destruído. A haptocorrina é secretada pelas glândulas salivares como pelas gástricas; ela protege a B12 da ação proteolítica da pepsina e do ph ácido no lúmen gástrico. O elevado nível de B12 armazenado no fígado é suficiente para garantir seu suprimento por 3 a 4 anos, quando ocorrem alterações de sua ingestão ou de sua absorção. Entre a ingestão da vitamina e o seu aparecimento na circulação porta, decorrem cerca de 6 a 8 h.
Transporte: A B12 é absorvida p/ o sangue portal, onde se liga à proteína plasmática transcobalamina (TC) que entrega a B12 à MO e a outros tecidos. No geral, a qtd de B12 na transcobalamina é muito baixa. A deficiência de TC causa anemia megaloblástica, uma vez que a B12 não entra na MO a partir do plasma, mas o nível sérico de B12 na deficiência de TC é normal. Isso ocorre pelo fato de a maioria da B12 no plasma estar ligada a outra proteína de transporte, a haptocorrina, glicoproteína sintetizada por granulócitos e macrófagos. A B12 ligada à haptocorrina não se transfere à MO; ela parece estar funcionalmente “morta”. 
Função Bioquímica: Coenzima de duas reações bioquímicas:
1ª) Como metil-B12, é cofator da metionina-sintetase (enzima responsável pela metilação da homocisteína em metionina usado metiltetraidrofolato (metil-THF) como doador de metila). 
2ª) Como desoxiadenosil B12 (ado-B12) auxilia na conversão da metimalonil-coenzima A (coA) em succinil CoA
Deficiência: A anemia perniciosa ocorre quando não existe a dissociação da B12 da haptocorrina, não havendo, consequentemente, a complexação da B12 com o FI nem a absorção dessa vitamina pelos ileócitos. 
FOLATO
-É o composto-base de um grande grupo de compostos dele derivados, os folatos. O organismo é incapaz de sintetizar a estrutura folato e necessita de folato pré-formado como uma vitamina
Absorção, transporte: O folato dietético é convertido em metil-THF durante a absorção pelo intestino delgado. Dentro da célula ele é convertido em poliglutamatos de folato. Proteínas que ligam o folato estão presentes nas superfícies celulares, incluindo o enterócito, e facilita a entrada de folatos reduzidos nas células.
Função: Os folatos são necessários em várias reações como transferência de unidade de um carbono em interconversões de aminoácidos, como na conversão da homocisteína em metionina e na de serina em glicina, bem como na síntese de precursores purínicos de DNA. 
Importância do ácido fólico e da B12 na eritropoiese
Ácido Fólico 
-Na forma reduzida de folato, é uma vitamina hidrossolúvel do complexo B, que age como cofator de reações envolvidas na síntese de timinas e purinas, bases componentes da molécula de DNA.
-A deficiência dessa vitamina compromete a síntese de DNA e a divisão celular, defeito cuja manifestação clínica é observada em tecidos com altas taxas de divisão celular, entre eles a MO.
-Como a síntese de RNA e a síntese proteica não são comprometidas nesta condição, há alteração da maturação das hemácias, originando a anemia megaloblástica. 
B12
-A B12 é uma vitamina hidrossolúvel do complexo B, que age como coenzima de reações químicas que transferem um grupo metila do metiltetrafolato p/ a homocisteína, convertendo-a em metionina. A metionina é um aminoácido essencial e, na forma transformada, constitui importante doador de grupos metila em várias reações enzimáticas. Se os níveis de vitamina B12 e os de metionina são insuficientes, o organismo passa a utilizar e converter o ácido fólico para produzir metionina, o que reduz a síntese de DNA, acarretando a anemia megaloblástica.
- A deficiência de vitamina B12 causa, também, várias alterações neurológicas, como perdas somestésicas e comprometimentos psicológicos; estas alterações não são consequência da deficiência de ácido fólico, mas estão ligadas à atividade da metilmalonil-CoA-mutase, outra enzima dependente da vitamina B12.
Base química da anemia megaloblástica
Supõe-se que a deficiência de folato provoque anemia megaloblástica por inibir a síntese de timidilato, um passo limitante na síntese de DNA, no qual é sintetizado o monofostato de timidinna (dTMP). Essa reação necessita de 5,10-metileno-THF-poliglutamato como coenzima.
-Todas as células do organismo, incluindo as da MO, recebem folato do plasma como metil-THF, uma reação na qual a homocisteína é metilada para metionina. 
-O THF mas não o metil-THF, é um substrato p/ síntese de poliglutamato no interior da célula. Os poliglutamatos agem como coenzimas intracelulares de folato, incluindo o 5,10-metileno-THF-poliglutamato, a forma de coenzima de folato envolvida na síntese de dTMP e de Dttp. 
-Falta de B12 evita a desmetilação do metil-THF, privando as células de THF de 5,10-metileno-poliglutamato, e em consequência, de dTMP e Dttp. 
Redução de folato
-Durante a síntese de dTMP, a coenzima de poliglutamato de folato sofre oxidação do estado de THF, transformando-se em di-hidrofolato (DHF). A regeneração do THF ativo exige a enzima DHF-redutase. Os inibidores dessa enzima (como metotrexato) inibem todas as reações da coenzima de folato e, assim, a síntese de DNA. 
ANEMIAS MACROCÍTICAS 
-Anemias macrocíticas é qualquer hemácia de tamanho e volume aumentado, ou seja, VCM alto. 
DIVIDIDAS EM MEGALOBLÁSTICAS E NÃO MEGALOBLÁSTICAS (Anemias hemolíticas com reticulocitose acentuada, síndromes mielodisplásicas, anemia do alcoolismo, do hipotireoidismo e etc)
Causas de Macrocitose sem megaloblastose
*Alcoolismo – associada a ingestão regular de 80g/dia. 
Os mecanismos são:
-Efeitos tóxicos direto sobre as células hematopoiéticas
-Alterações nos fosfolipídeos da membrana 
-Interferência na utilização do ácido fólico mediada pelo produto de degradação acetaldeído
*Doença Hepática – Associada a alterações da membrana (aumenta a deposição de lipídeos, semelhante à hiperlipidemia) com formação de hemácias em alvo.
*Anemia Aplásica – Associada à hipoplasia grave das linhagens celulares da MO. Pode cursar com macrocitose ou normocitose. O diagnóstico diferencial é feito com outras causas de pancitopenia com medula hipoplásica.
Síndromes mielodisplásicas – Grupo heterogênio de desordens clonais, que acometem principalmente pcts idosos, caracterizado por disfunção da stem cell e hematopoiese inadequada e dismórfica
*Hipotireoidismo – Pacientes com mixedema podem apresentar macrocitose sem megaloblastose na MO. No até 10%dos pcts com hipotireoidismo secundário à tireoidite autoimune podem apresentar anemia perniciosa. 
*Hiperlipidemia – Pode levar a incorporação de lipídeos na membrana dos eritrócitos, com consequente aumento da área de superfície e volume das hemácias. 
*Imatinib e Sunitinib – Medicações utilizadas no trat de algumas neoplasias. Os dois são agentes inibidores da tirosina-quinase. O mecanismo de macrocitose também pode estar associado à alterações da camada lipídica da membrana da hemácia. 
Anemias Megaloblásticas 
Introdução
-Trata-se de uma desordem causada por defeito na síntese de DNA e uma diminuição nas divisões celulares 
-O que acontece em seguida, é a permanência de um núcleo imaturo (com cromatina frouxa) e grande, no entanto, com o citoplasma celular normalmente amadurecido (assincronia núcleo/plasma)
-O termo megaloblastose não se refere a um tamanho das hemácias circulantes, mas sim a uma anormalidade morfológica nos núcleos dos progenitores no interior da MO. Os eritroblastos que desenvolvem essa alteração são chamados de megaloblasto. 
-Os megaloblastos são conhecidos como células defeituosas pelos macrófagos da MO, sendo destruídos no interior da própria medula, fenômeno chamado eritropoiese ineficaz. 
-Distúrbio ocasionado por um bloqueio na síntese do DNA 
-Se caracteriza por um estado em que a divisão celular se torna lenta, a despeito do crescimento citoplasmático
-Essa anormalidade é uma assincronia da maturação do núcleo em relação ao citoplasma – as células se preparam p/ uma divisão que não ocorre e, como resultado, acabam se tornando maiores. 
-As células mais afetadas são aquelas que possuem renovação mais rápida, como as precursoras da MO e as células da mucosa intestinal 
Deficiência de Ácido fólico
Metabolismo Intracelular
-Após ser absorvido, o folato circula no plasma sob a forma de metiltetra-hidrofolato (MTHF). Ao penetrar na célula o grupamento metil é retirado pela metionina sintetase (dependente de B12), liberando no citoplasma o tetra-hidrofolato (THF) – forma ativa. 
-O THF tem como função transferir fragmentos de 1 carbono (metileno) p/ receptores que darão origem a bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas), constituintes do DNA. Ao doar grupamento metileno, o THF é convertido em diidrofolato (DHF). Para regenerar novamente o THF a partir do DHF, é necessária a ação da enzima diidrofolato redutase. 
Etiologia 
-As principais causas são relacionadas À nutrição
-A causa mais comum é o alcoolismo. Pacientes alcoolistas têm no álcool sua principal fonte calórica, sendo normalmente desnutridos. Além disso, o etanol interfere no metabolismo do folato
-Idosos com dieta à base de “chá com torradas” e adolescentes consumidores de “junk food” podem desenvolver deficiência de folato
-Gravidez 
-Lactentes, portadores de anemia hemolítica crônica
-Pacientes em hemodiálise
-Tecidos com alto turn over são os mais prejudicados, como MO e mucosa GTI
Tratamento 
-Dose: 1,5mg/ dia por VO 
-Tempo de tratamento depende da causa. Pacientes com necessidades aumentadas, ex: anemia hemolítica ou má absorção devem continuar a receber folato indefinidamente. 
Avaliação da resposta ao tratamento
*Hematopoese megaloblástica retorna ao normal dentro de 12hs e se resolve em 48hs (metamielanócitos gigantes podem persistir na medula por 14 dias)
-Pico reticulocitário em 5-8 dias, seguindo por aumento das células vermelhas, Hb e Ht
-Ao final da primeira semana, leucócitos e plaquetas também sobem, normalizando-se no entanto apenas em 2 meses
-Diminuição dos níveis de ácido metilmalônico e homocisteína. Começa a caírem 48hs e retornam ao normal em 5-10 dias. 
-Quadro neurológico da deficiência de B12 apresenta resposta mais lenta 4-6 meses podendo haver sequelas. 
Deficiência de Vitamina B12
Fontes
-Produtos de origem animal
-Altas temperaturas não a inativam durante o cozimento dos alimentos
-Ácido ascórbico poderá convertê-lo em análogos inativos
-O conteúdo de cobalamina em adultos é de aprox. 5 mg, em torno de 1mg é armazenado no fígado
Processamento celular
-A cobalamina é cofator importante p/ 2 enzimas:
*Metionina-sintetase: É intimamente ligada ao metabolismo do folato. O metil-tetrahidrofolato (MTHF) monoglutamato é a forma circulante do folato que precisa ser convertida na forma celular, o tetra-hidrofolato (THF) poliglutamato ou “folato ativo”. Nesta reação, o grupamento metil do MTHF é transferido p/ a homocisteína, formando a metionina. Por isso, tanto na deficiência de ácido fólico, quanto na de cobalamina, os níveis de homocisteína celulares e plasmáticos ficam aumentados.
-A deficiência de B12 (cofator da metionina sintetase) impede a formação de THF a partir do MTHF, reduzindo a forma ativa do folato. Sendo este o mecanismo pelo qual a B12 prejudica a síntese de DNA. 
*Metilmalonil CoA sintetase: Catalisa a conversão do metilmalonil CoA em succinil CoA. Na deficiência de B12, mas não na de ácido fólico, os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico aumentam significativamente. 
Quadro Neurológico próprio da carência de B12, deve-se provavelmente a dois mecanismos:
*Os níveis aumentados de metilmalonil CoA promovem a síntese de ácidos graxos não fisiológicos que passam a se incorporar aos lipídeos neuronais
*A diminuição da formação da metionina leva À diminuição de produção de fosfolipídeos contendo colina, elementos fundamentais na formação da bainha de mielina
Etiologia
-A ingesta dietética de cobalamina é mais do que adequada para as necessidades dos organismos (exceto em vegetarianos estritos), por isso a carência dessa vitamina em geral se deve à má absorção
-A causa mais comum de deficiência de B12 é a anemia perniciosa. Doença autoimune, relacionada à produção de anticorpos contra células parietais gástricas ou fator intrínseco, causando atrofia gástrica imunomediada.
Manifestações Clínicas 
Hematológicas - Na deficiência de cobalamina e na deficiência de folato
*Proveniente da própria anemia – Fraqueza, Dispneia aos esforços e etc
*Petéquias e predisposição a sangramentos podem ser decorrentes da plaquetopenia
Digestivas – Na deficiência de cobalamina e folato, sendo mais evidentes na de folato
*Glossite atrófica dolorosa, queilite angular 
*Diarreia e perda ponderal
Neurológicas – Apenas na deficiência de cobalamina
*Podem estar presentes mesmo na ausência de anemia, principalmente em idosos
*Pode se apresentar com neuropatia periférica, alteração da marcha, perda de memória e outros déficits cognitivos, sintomas psiquiátricos e demência (Reversível).
* A “síndrome dos sistemas combinados” ou “degeneração combinada da medula” corresponde ao acometimento do cordão posterior da medula + feixe piramidal lateral. 
-Acometimento do cordão posterior da medula – Desequilíbrio, perda de propriocepção, diminuição da sensibilidade vibratória (precoce), marcha atáxica e sinal de Romberg
-Acometimento do feixe piramidal lateral – Fraqueza, espasticidade dos MMII, sinal de Babinski hiper-reflexia. 
Avaliação Laboratorial
*Macrocitose – VCM > 100 fl. Existe a possibilidade de não haver macrocitose, na presença concomitante de deficiência de ferro e talassemia
*HCM normal e o RDW geralmente aumentado (reflete anisocitose no esfregaço periférico).
*Leucócitos e Plaquetas podem estar normais ou diminuídos 
*Reticulócitos – Diminuídos por tratar-se de anemia carencial, hiporregenerativa. Reticulócitos: <100.000 ou IR <2%.
Avaliação do Sangue Periférico
*Hipersegmentação de neutrófilos – 5% de neutrófilos com 5 ou mais lobos, ou 1% de neutrófilos com 6 ou mais lobos
*Macrovalócito – eritrócitos grandes, ovais, cheios de Hb. 
*Anisocitose – Hemácias de tamanhos diferentes
*Poiquilocitose – Hemácias de formatos diferentes
Avaliação da MO
-Hipercelular
-Cheia de ferro
-Maturação megaloblástica com presença de megabastões e megametamielócitos
-Neutrófilos hipersegmentados 
Suspeita diagnóstica solicitar:
-Dosagem de B12: 
*Normal de 200-900pg/ml
*Acima de 300 pg/ml – diagnósticoimprovável
*Abaixo de 200 pg/ml – confirma
*Entre 200 e 300mg/ml- duvidoso
-Dosagem de folato:
*Normal – 6-30 ng/ml
*Abaixo de 2ng/l – confirma
*Acima de 4ng/ml – exclui
*Entre 2-4ng/ml – duvidoso 
Em caso de dúvida, como diferenciar a deficiência das duas vitaminas?
-Ácido metilmalônico: Normal entre 70-270 nmol/l – AUMENTO NA DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA
-Homocisteína: Normal entre 5-14 nmol/l – AUMENTA NAS DUAS SITUAÇÕES
Outros Achados:
*Marcadores de Hemólise – LDH (aumentado); bilirrubina indireta (aumentado); - Esses marcadores surgem devido a eritropoiese ineficaz (até 90% dos precursores eritroides são destruídos na MO). A intensa destruição dos eritroblastos na medula do paciente c/ anemia megaloblástica libera Hb em grandes qtds. Essa Hb é captada pelos macrófagos do sistema reticulo endotelial. No interior desses macrófagos, o ferro é separado da protoporfirina (dissociação da Hb), que é metabolizada a biliverdina, a qual, por sua vez, é convertida em bilirrubina indireta. PS.: reticulócitos (diminuídos);
Tratamento 
-Além do trat específico p/ a desordem causadora (ex. antibióticos p/ hiperproliferação bacteriana), a base do tratamento é a terapia de reposição. Como na maioria das vezes o defeito está na absorção, devemos prescrever reposição via parenteral (IM ou SC)
*Dose: 
-1.000 mcg/dia - durante 1 semana
-1.000 mcg/2x/semana por 1 semana
-1.000 mcg/ 1x/semana por 4 semanas
-1.000 mcg 1x/mês por toda vida (anemia perniciosa ou alguma outra causa irreversível)
Complicações: B12 parenteral pode levar à retenção de sódio e à hipopotassemia grave. Quando a MO reassume a hematopoese normoblástica pode haver diminuição de potássio e ferro séricos. Por isso, nos pacientes com baixo nível de potássio limítrofes ou baixos, a suplementação com potássio deve ser feita antes de iniciar o tratamento p/ se evitar arritimias cardíacas graves em decorrência de hipopotassemia. Um cuidado especial que deve ser tomado é que o folato, se administrado em altas doses, pode corrigir a anemia megaloblástica por deficiência de cobalamina. No entanto, isso se faz sem melhorar ou até mesmo agravando os sintomas neurológicos. 
Anemia Perniciosa
-Causada por agressão autoimune à mucosa gástrica, levando à atrofia do estômago. A parede do estômago torna-se delgada, com infiltrado de linfócitos e plasmócitos na lâmina própria. 
-Pode ocorrer metaplasia intestinal
-Há acloridria, e a secreção de IF torna-se ausente ou quase ausente 
-Aumenta a gastrina sérica
-A infecção por H.pylori pode iniciar uma gastrite autoimune: em pacientes jovens, causa anemia ferropênica; em idosos causa anemia perniciosa
-O uso de medicações que suprimem a produção de ácido gástrico pode levar À diminuição da liberação da B12 dos alimentos
-Pacientes pós-gastrectomia desenvolvem carência de B12 por remoção da fonte de fator intrínseco (células parietais gástricas) e com isso menor absorção
-Micro-organismos intestinais – hiperproliferação bacteriana, levando à síndrome da alça cega causa deficiência de B12 pelo consumo dessa vitamina pelas bactérias, antes de ser absorvida. Tênia de peixe: Diphyllobothrium latum, devido à competição com o hospedeiro pela cobalamina. A deficiência só ocorre quando o paciente está há muito tempo infestado pelo parasita, além disso, já possuía estoques reduzidos da mesma. 
-Desordens do íleo terminal levam à diminuição da absorção por lesão da mucosa especializada para isto. 
-Óxido nitroso – inalação deste anestésico pode destruir a cobalamina endógena e causar anemia megaloblástica severa com déficits neurológicos agudos, particularmente em idosos com estoques de cobalamina boderline. A anestesia com óxido nitroso causa rápida inativação da B12 por oxidação do átomo de cobalto reduzido da metil-B12. Alterações megaloblásticas surgem dias depois da administração de N2O e podem provocar pancitopenia. A exposição crônica pode causar danos neurológicos.
Epidemiologia
-Comum em idosos
-Maior no sexo feminino (1,6:1)
-Pico de ocorrência aos 60 anos
-Pode haver doença autoimune associada, inclusive a síndrome autoimune poliendócrina
-É encontrada em todas as raças, mas é mais comum no europeus do norte e tem certa incidência familiar 
-Há aumento da incidência de carcinoma do estômago (em 2-3% dos casos de anemia perniciosa)
-Incidência aumentada na presença de outras patologias como: Graves, Hashimoto, Vitiligo
Manifestações clínicas
-As manifestações são as de deficiência de cobalamina
Diagnóstico 
-Os autoanticorpos podem ser detectados no soro: Anticélula parietal em 90% dos casos e FI em 60% dos casos
-EDA pode revelar presença de atrofia da mucosa gástrica
-Teste de Schilling – se torna positivo com administração de B12 em conjunto com FI, sendo detectada na urina. O teste de Schilling consiste em três etapas: 
1) Administra-se apenas cobalamina na lâmina 
2) Realizada somente se a primeira resultar em excreção diminuída, o que indica deficiência de absorção. Administra-se cobalamina ligada a FI, o que normaliza a absorção e excreção da B12 no caso da perniciosa. Se a absorção continuar prejudicada, indicaria a possibilidade de doença celíaca, insuficiência pancreática ou síndrome da alça cega. Daí realiza-se a terceira etapa.
3)Repetição do exame após o tratamento p/ confirmar essas possibilidades 
Outras anemias megaloblásticas
-Anomalias do metabolismo de B12 e folato
-Doenças sistêmicas associadas a deficiência de folato ou de B12
*Doenças cardiovasculares – 
-Altos níveis de homocisteína estão associados ao aumento na incidência de infarto do miocárdio, doença vascular periférica e cerebral e a trombose venosa
-Níveis séricos altos de homocisteína estão associados a baixos níveis de folato no soro e nos eritrócitos e de níveis séricos baixos de B12 ou B6. 
Outras causas de Anemia megaloblástica
-Secundária a drogas: diminuição da dose ou suspensão
-Inibidores de diidrofolato redutase (metotrexate, pirimetamina, pentamidina, trimetropim): Podem ter seus efeitos colaterais reduzidos c/ a administração de ácido folínico profilaticamente – os pacientes em uso de sulfadiazina, por exemplo, devem receber 10-25mg VO/dia. 
-Tratamento de suporte transfusional se o paciente apresentar anemia descompensada. 
 
OUTRAS ANEMIAS MACROCÍTICAS NÃO MEGALOBLÁSTICA – DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
-O mecanismo exato da formação dos eritrócitos grandes nessas situações não está claro, embora o aumento da deposição dos lipídeos na membrana dos eritrócitos e alterações no tempo de maturação dos eritroblastos na medula possam estar implicados
-O abuso de álcool é a causa mais frequente de aumento de VCM na ausência de anemia
-Os reticulócitos são maiores que os eritrócitos maduros, a anemia hemolítica é uma causa importante de anemia macrocítica
Diagnóstico Diferencial
-A história clínica e o exame físico podem sugerir deficiência de B12 ou de folato como causa da anemia macrocítica
-Dieta, uso de drogas, ingestão de álcool, história familiar, história sugestiva de má absorção, presença de doenças autoimunes ou outras associações com anemia perniciosa, e doenças e cirurgias gastrintestinais prévias são importantes.
-Icterícia, glossite, ou neuropatia também são indicações valiosas de anemia megaloblástica
-Características hematológicas de particular importância são:
 *A forma dos macrócitos (ovais na anemia megaloblástica)
*Presença de neutrófilos hipersegmentados
*Leucopenia 
*Trombocitopenia na anemia megaloblástica e o aspecto da MO
-Dosagens de B12 e folato são essenciais
-Exclusão do alcoolismo (sobretudo se o paciente não estiver anêmico), provas de função hepática e tireoidiana, exame da MO para mielodisplasia, aplasia ou mieloma são importantes na investigação de macrocitose não causada por deficiência de B12 ou folato. 
Relacionar a anemia perniciosa com pancitopenia 
Pancitopenia- anemia, leucopenia e trombocitopenia. As baixas contagens sanguíneas nas doenças de insuficiência da medula resultam na deficiênciada hematopoiese, distinta da queda na contagem das células sanguíneas em virtude da destruição periférica dos eritrócitos (anemias hemolíticas), das plaquetas (púrpura trombocitopênica idiopática [PTI]) ou decorrente de esplenomegalia) e dos granulócitos (como nas leucopenias imunes). 
 
Fatores que levam à anemia na gastrectomia 
A deficiência de vitamina B12 pode ser causada por: 
(a) dieta vegetariana; 
(b) velhice;
(c) acloridria com ausência da secreção de HCl e de FI, de origem genética ou cirúrgica, em pacientes gastrectomizados ou que perderam grande parte da região oxíntica (do corpo) do estômago;
(d) ressecção do íleo;
(e) doença de Crohn, que afeta o íleo; 
(f) defeitos do carregador da vitamina nos ileócitos; 
(g) problemas relacionados com um supercrescimento bacteriano no intestino, em que a vitamina é utilizada pelas bactérias, como pode ocorrer em casos de múltiplas diverticuloses jejunais que causam estase do conteúdo luminal. 
-A secreção de FI é paralela a de HCl. É também estimulada pela histamina, gastrina, e Ach, estimuladores endógenos da secreção de HCl das células parietais. A secreção de FI, estimulada pelos secretagogos endógenos apresenta uma cinética distinta da exibida pelo HCl. A secreção do FI é transiente, a glicoproteína secretada é a pré-formada e que não há estimulo p/ uma síntese de um novo. 
Acompanhamento de pacientes pós-gastrectomia
Alguns estudos concluíram que são necessárias, tanto aos pacientes como aos seus familiares, explicações e orientações sobre a fisiopatologia e manejo nutricional após este tratamento. Isto inclui a execução de um programa de acompanhamento após a alta hospitalar do paciente, com esclarecimentos em termos específicos sobre os métodos de cozimento, manejo nutricional, terapia do exercício e de exames médicos periódicos. Para tanto, também, podem ser utilizados folders e manuais que tornem mais claros e explicativos os cuidados diários dos pacientes. (Pacientes c/ câncer gástrico submetidos à gastrectomia/ Bruna Mello)
-Qualquer alteração das funções do estômago pode levar a danos no processo de digestão, prejudicando no delgado a absorção dos nutrientes(6). Assim, a função digestiva do estômago e duodeno, como todo processo de absorção ficam diminuídas pela gastrectomia(11). A gastrectomia consiste na retirada de parte ou de todo o estômago, refazendo o trânsito gastrointestinal através de anastomose com o duodeno (Billroth I - BI) ou jejuno (Billroth II - BII). Com a retirada parcial ou total do estômago há remoção de todo antro e conseqüente diminuição na produção de gastrina e redução do estímulo para secreção de pepsina, com prejuízo da digestão de proteínas, principalmente colágeno(6). Ocorre também diminuição da secreção de ácido clorídrico (HCl) e do fator intrínseco.
estes pacientes(1, 16, 19). Os sinais e sintomas relacionados ao estado nutricional, mais comumente observados nos pacientes com gastrectomia (Figura 1) são:
 • anorexia 
• diarréia 
• síndrome de dumping 
• perda de peso
 • anemia
 • desnutrição protéico-energética
-Anemia Os pacientes com gastrectomia podem desenvolver, ao longo do tempo, anemia decorrente da ressecção gástrica. Esta pode ser ferropriva ou megaloblástica. A anemia ferropriva é conseqüente à diminuição da produção de HCl, responsável por favorecer a absorção de ferro, mantendo-o na forma ferrosa, que é melhor absorvido. A absorção pode também ser prejudicada na gastrectomia Billroth II, visto que o ferro é absorvido no duodeno. A diminuição da ingestão alimentar, com conseqüente diminuição da ingestão de ferro, também contribui para o desenvolvimento da anemia ferropriva. A anemia megaloblástica pode ser conseqüente à retirada da mucosa gástrica responsável pela produção do fator intrínseco, fundamental à absorção de vitamina B12 no íleo terminal. Quando da reconstrução do trânsito, através de anastomose com o jejuno, também a alça cega, formada pelo duodeno, pode favorecer a síndrome de proliferação bacteriana, contribuindo desta forma, para a diminuição de absorção de vitamina B12. 
ACOMPANHAMENTO
As fistulas pós-operatórias continuam sendo motivo de preocupação na assistência ao paciente cirúrgico. Fístula pode ser definida como uma comunicação anormal entre dois epitélios. Após o reconhecimento de uma fístula no trato digestório, devem-se iniciar medidas que visem à estabilidade do paciente: correção de distúrbios hidroeletrolíticos, identificação e tratamento de processos infecciosos associados, redução e/ou controle do débito da fístula e planejamento do suporte nutricional (GOMES et al., 2004). As fístulas tiveram sua evolução modificada com o advento da nutrição parenteral (NP). A NP é uma solução estéril de nutrientes, infundida por via endovenosa por meio de acesso venoso periférico ou central, de forma que o trato digestório é completamente excluído do processo. É uma maneira segura de alimentação, principalmente quando são estabelecidos protocolos específicos e ela é acompanhada por profissionais especializados (FERRAZ et al., 2002). É importante monitorar a resposta do paciente ao suporte nutricional para assegurar aporte satisfatório da alimentação. O acompanhamento do processo do paciente inclui verificação do peso, medidas antropométricas, análise de exames laboratoriais e monitoramento do débito da fístula, visando sempre à adequada recuperação