RADIOFÁRMACOS Parte II 2017 1

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 RADIOFÁRMACOS PARA FINS DIAGNÓSTICO e TERAPÊUTICO - Parte II 					2017-1
1. INTRODUÇÃO:
A Medicina Nuclear utiliza radiofármacos, que têm na sua composição um radionuclídeo, que emite radiação ionizante. Os radiofármacos são utilizados como um composto químico traçador que ao ser administrado ao paciente auxilia na observação das alterações fisiológicas ou distribuição anormal por todo o corpo, e também como um traçador para estudos bioquímicos e fisiológicos.
Aspectos inesperados na biodistribuição ou farmacocinética dos radiofármacos podem estar associados com uma doença. Portanto, muitos fatores, tais como drogas terapêuticas, radioterapia além dos processos patológicos podem afetar a biodisponibilidade do radiofármaco. Até mesmo a dieta do paciente pode interferir com a biodistribuição do radiofármaco. Quando a interação da droga com o radiofármaco é conhecida, se desejada ou indesejada, a consequência natural é o diagnóstico correto e evita-se a repetição do exame com um aumento de dose de radiação para o paciente. 
Cada radiofármaco é usado para propósitos diagnósticos correlatos a áreas diferentes do corpo. Isto é alcançado pela habilidade da droga identificar-se com a área de estudo específica e permanecer lá por algum tempo. A área identificada com a droga radioativa é visualizada e imagens são formadas através de um equipamento especializado para este fim. Dependendo da natureza do teste e a capacidade do equipamento imagens estáticas ou dinâmicas são formadas. Imagens estáticas identificam coisas como forma, tamanho e presença de lesão. Uma lesão é uma mudança física que normalmente resulta em dano ou doença. As imagens dinâmicas são usadas para determinar o funcionamento de um órgão. As funções de órgão podem ser determinadas pela quantidade de radiofármaco que se acumula no órgão, e seu movimento dentro do órgão. Também pode ser avaliado pela medida da radioatividade emitida pelo corpo. 
2. APLICAÇÃO DOS RADIOFÁRMACOS:
Os radiofármacos são usados para diagnosticar doenças ou para avaliar a progressão de uma patologia depois de intervenção terapêutica específica. Também podem ser usados para avaliar a toxicidade induzida por fármacos e para tratar tecidos doentes. 
	O padrão de distribuição de radiofármacos pode ser utilizado para obter imagens que proporcionem informações diagnósticas sobre órgãos ou vários sistemas orgânicos. Os procedimentos de imagem são classificados como dinâmicos ou estáticos. O estudo dinâmico fornece informações úteis por meio da velocidade de acúmulo e de remoção do radiofármaco de um órgão específico. O estudo estático fornece informações morfológicas, isto é, tamanho, forma, posição, presença de lesões que ocupam espaço em um órgão.
	Os radiofármacos são utilizados também para avaliar a resposta do paciente à farmacoterapia e à cirurgia. Esses agentes podem detectar alterações iniciais da função fisiológica que precedem as morfológicas ou bioquímicas. Permite observar o estado fisiológico dos tecidos de forma não invasiva, através da marcação de moléculas participantes nesses processos fisiológicos com marcadores radioativos, que marcam sua localização com a emissão de partículas detectáveis.
A aplicação dos radiofármacos para fins terapêuticos é em grau limitado, tendo como objetivo destruir seletivamente o tecido doente no qual ele reside. 
Os radiofármacos utilizados para diagnóstico são classificados em radiofármacos de perfusão (ou 1ª geração) e radiofármacos específicos (ou 2ª geração). Os radiofármacos de perfusão são transportados através do sangue e atingem o órgão alvo. Não têm locais específicos de ligação e são distribuídos de acordo com tamanho e carga do composto. Os radiofármacos de perfusão apresentam um conjunto de características que permitem uma fixação eletiva: rápida eliminação sanguínea, elevada captação no órgão alvo (aproximadamente 60%, 2 - 3 horas após a sua administração) e uma profusa eliminação urinária. Os radiofármacos específicos são direcionados por moléculas biologicamente ativas, como, por exemplo, anticorpos e peptídeos, que se ligam a receptores celulares ou são transportados para o interior de determinadas células. A capacidade de a biomolécula reconhecer os receptores vai determinar a fixação do radiofármaco no tecido pretendido e não deverá ser alterada com a incorporação do radionuclídeo. 
3. PROBLEMAS ASSOCIADOS COM RADIOFÁRMACOS:
	Um dos problemas mais comuns associados com radiofármacos é uma alteração na biodistribuição que pode ter um impacto clínico significativo na segurança, levando a uma informação enganosa quanto a interpretação do teste diagnóstico. Os principais fatores que afetam a biodistribuição de radiofármacos incluem: (A) problemas na preparação e formulação do radiofármaco; (B) problemas causados durante as técnicas e procedimentos na administração dos radiofármacos; (C) por alterações bioquímicas e fisiopatológicas; (D) procedimentos médicos anteriores, tais como cirurgia, terapia com radiação e diálise; e (E) por interações medicamentosas.
As evidências com respeito ao seu poder em alterar a biodistribuição são resultantes da coadministração com outras drogas terapêuticas, como também de certos estados de doença, condições nutricionais, e outros fatores (idade, estresse, tabagismo, entre outros). 
As reações adversas causadas pelo uso de radiofármacos comparadas aos outros fármacos são consideradas insignificantes. Estima-se que em 100.000 procedimentos ocorra cerca de 1 a 6 reações. Isto se deve provavelmente pelas pequenas quantidades de material que são utilizadas na formulação de radiofármacos. Quando ocorrem, essas reações são em geral leves e passageiras, requerem pequeno ou nenhum tratamento médico, variam de acordo com o radiofármaco utilizado. Os efeitos adversos mais comuns incluem náusea, vômito, dispneia, broncoespasmos, queda de pressão, eritema, tosse, taqui ou bradicardia, tonteira, placas alérgicas, prurido, febre ou calafrio, entre outros. É essencial conhecer e informar todos os eventos adversos dos medicamentos administrados ao paciente, e assim, melhorar a precisão do diagnóstico e tratamento. 
As possíveis explicações para o aparecimento das interações adversas dos radiofármacos são: - modificação do radiofármaco; - alteração da eficiência de marcação do radiofármaco; - modificação do alvo; - modificação do não alvo; - alteração da ligação do radiofármaco aos elementos distribuidores dos radiofármacos no organismo. 
Interações farmacêuticas podem acontecer por contaminação durante a manipulação e administração do radiofármaco e, ainda, interação entre radiofármaco e os componentes dos objetos de sua aplicação (cateteres ou seringas). 
Eventos adversos também podem acontecer como resultado de algum medicamento em uso pelo paciente que interfere com o radiofármaco. Embora não tenha sido relatado nenhum evento que leva a risco ou perigo para o paciente, tais divergências inesperadas podem acontecer na farmacocinética. 
O antisséptico pode interagir com o radiofármaco e produzir impurezas radioquímicas. Se o antisséptico utilizado no frasco não secar totalmente, pode entrar no frasco quando a agulha perfurar a tampa. Proviodina, clohexidina e álcool isopropílico interagem principalmente com radiofármacos 99mTC, podem liberar pertecnetato livre.
 Alguns grupos de fármacos apresentam efeitos adversos mais pronunciados: 
Difosfonatos, utilizados para obtenção de imagens do esqueleto, é o que mais se tem informações quanto às reações adversas (eritema, náusea, vômito e mal-estar). Estes efeitos surgem 2 a 3 horas após a administração. 
Colóides que são usados para fígado e cintilografia de baço. As reações incluem palidez, náusea, rubor e alterações de pulso.
Cortisona, ou preparações que contem ferro para fins de obtenção de imagem óssea. 
Cortisona, pode suprimir a captação de 67Ga-citrato em tumores cerebrais ( a causa é a diminuição extracelular da concentração de sódio e água, levandoao diagnóstico equivocado da diminuição do edema). 
Nifedipine pode produzir problemas para obtenção de uma boa imagem cintilográfica, inclusive dificuldades na radiomarcação de células vermelhas (para cintilografia cardíaca), onde a droga parece evitar a ligação do radiofármaco ao órgão. 
Muitas drogas alteram a metabolização dos hormônios promovendo divergências em sua biodistribuição. 
 - Dietiestilbestrol, digitálicos, gonadotrofinas, fenotiazinas e cimetidina que elevam bastante o nível de estrógenos. 
- Espironolactona, interefe na captação de 131iodometilnorcolesterol pelo córtex adrenal, se elevada resulta no diagnóstico falso positivo de adenoma adrenocortical e feocromocitoma. 
- Contraceptivos orais também aumentam a 131iodometilnorcolesterol, pois eleva a atividade renina plasmática, e, por conseguinte há estimulação adrenocortical, aumento da secreção de cortisol, levando a problemas na interpretação das cintilografias adrenais.
Outras drogas terapêuticas podem causar ou podem agravar a doença, e a própria doença pode produzir uma biodistribuição inesperada de radiofármaco. Um exemplo é a toxicidade hepática como resultado de ingestão de altas doses de paracetamol (acetaminofeno), aspirina, drogas citotóxicas, tetraciclina e halotano. A imagem do fígado seria projetada de forma a emitir análise equivocada. 
Alguns autores mencionam que produtos sintéticos ou naturais no sangue, como também, outras condições de marcação podem ter efeito sobre a marcação das células vermelhas do sangue utilizando Tecnécio 99m (Tc99m). Células do sistema circulatório marcadas com Tc99m têm sido aplicadas em obtenção de imagem do sistema cardiovascular, detecção de hemorragia gastrointestinal e localização de hemangioma intramuscular. A metodologia de marcação pode ser in vitro ou in vivo, utilizando como agente redutor o cloreto de estanho. Nesta metodologia algumas substâncias causam efeitos adversos prejudicando a eficácia da marcação. Por exemplo, a presença de hidralazina e metildopa diminuem a eficiência da marcação (oxidam o íon estanho), e doses clínicas de propanolol, verapamil, clorotiazida ou frusemida, reduzem a eficácia da marcação. 
Outro fator que pode influenciar é a condição clínica do paciente e se o paciente está utilizando cânulas intravenosas. Heparina e agentes quimioterápicoss têm significantes efeitos adversos. A heparina compete com a célula vermelha do sangue pelos sítios de ligação do íon estanho e alguns agentes quimioterápicos podem causar alterações na membrana eritrocitária quando estas células são marcadas com Tc99m. Heparina interfere com Tc99m-PYP (pirofosfato) diminuindo a atividade cardíaca e aumentando a atividade renal que por sua vez aumentará a eliminação do radiofármaco não permitindo a visualização do coração durante o exame.
Existem alguns estudos relatando sobre o efeito das plantas medicinais sobre a marcação de elementos sanguíneos com Tc99m, indicando que a interferência é benéfica para a marcação. 
Algumas drogas alteram a biodistribuição dos radiofármacos aumentando a captação destes pelo órgão alvo. Por exemplo:
Mitomicina C – aumenta a absorção de Tc99m-MDP no timo, ovário, útero, coração, estômago, pâncreas, rins, baço e pulmões. 
Getamicina – causa absorção renal anormal nas cintigrafias ósseas com Tc99m-MDP
Ciclofosfamida – capaz de alterar a meia vida efetiva do radiofármaco Tc99m-MDP e Tc99m-pertecnetato.
Outras drogas alteram a biodistribuição dos radiofármacos diminuindo a captação destes pelo órgão alvo. Por exemplo:
Vincristina – diminui a absorção de Tc99m-MDP no timo, ovário, útero, baço e linfonodos (inguinal e mesentérico), rim, fígado, pâncreas, estômago, coração, cérebro e osso. 
Vincristina – diminui a captação de Tc99m-PYP pelo baço, timo, linfonodos, rim, pulmão, fígado, pâncreas, estômago, coração e cérebro. Aumenta a captação pelos ossos e tireóide.
Fatores como hábito de fumar podem afetar diminuindo a absorção do Tc99m-RBC (eritrócitos) e Tc99m-PP9 (proteína plasmática) pelas células sanguíneas prejudicando a eficiência da marcação e consequentemente interferindo na obtenção da imagem do órgão.
Há relatos de ocorrência de dificuldades respiratórias ou circulatórias ou perda da consciência. Foram citadas manifestações clínicas como, por exemplo, fraqueza, palidez, sudorese ou hipotensão, náusea e vômito, urticária, broncoespasmo, eritema e prurido. Em relação ao uso de Iodo-131 há relatos de perda do paladar, boca seca, náusea e vômito, febre ou calafrio, irritação estomacal, sensibilidade na região do pescoço e glândulas salivares, tosse ou rouquidão, fezes enegrecidas. A anemia e leucopenia também são possíveis. 
 5. RADIOISÓTOPOS MAIS UTILIZADOS COMO RADIOFÁRMACOS:
TECNÉCIO-99m – É um radionúclideo artificial, criado pelo homem. Sua meia vida física é de seis horas, decaimento por emissão de radiação gama pura, com fótons de 140 keV, eficientemente detectada pela gamacâmara. De prática obtenção a partir de um sistema gerador de molibdênio-99/tecnécio-99m (99Mo / 99mTc). O Tecnécio é obtido sob a forma de uma solução salina de pertecnetato de sódio (99mTcCO4-Na+) estéril e apirogénica a partir da eluição do gerador 99Mo / 99mTc com soro fisiológico. É ideal como agente diagnóstico in vivo, principalmente devido ao seu período de desintegração física de 6 horas (sua meia vida efetiva é de 4 horas) e a ao fato de decair por emissão de radiação gama com uma energia de 140 keV. Estas características condicionam favoravelmente a penetração tecidular e a boa aquisição de imagens cintigráficas, resultando numa baixa dose de radiação absorvida pelo paciente. Sob a forma de pertecnetato de sódio, tem uma distribuição biológica semelhante à do Iodo, não sendo, no entanto fixado como este último. Concentra-se principalmente na tireóide, nas glândulas salivares, mucosa gástrica e plexo coroideu (O plexo coróide é a área do cérebro que produz o líquido que banha o cérebro e a medula). Sua administração é via intravenosa. Esse radioisótopo permite boa visualização do cérebro, glândulas salivares, tireóide e outros órgãos e tecidos, podendo diagnosticar principalmente cânceres, lesões e obstruções por coágulos sanguíneos. O 99mTc é um elemento capaz de se ligar, de maneira covalente, a determinadas estruturas químicas. Sendo assim, apresenta a capacidade de ligação efetiva a compostos químicos que apresentam determinado tropismo para órgãos ou sistemas orgânicos específicos. 
O tempo de meia-vida do Tecnécio-99m é suficientemente longo para a preparação dos radiofármacos, administração e aquisição das imagens e suficientemente curto para minimizar a dose de radiação para o paciente.
Compostos químicos marcados com 99mTc
Os radiofármacos de tecnécio são preparados pela adição de pertecnetato de
sódio a “kits” liofilizados, que contém os componentes necessários para preparar diferentes radiofármacos. Apresentam baixo índice de reações adversas, quando comparado a outros agentes de contraste, o que favorece sua ampla utilização.
 
IODO-131 – Emissor beta menos e gama. Energia máxima do raio gama é de 0,364 MeV. Meia vida física é de oito dias e a meia vida efetiva é de 7,6 dias. Utilizado para exames de Captação Tireoideana de Iodo, Cintilografia da Tireóide e para tratamento de Carcinoma de Tireóide. Sob a forma de solução ou cápsula (iodeto de sódio) é utilizado na correção de desordens na função da tireóide ou em tumores nessa glândula, permite sua absorção pelo organismo no tempo necessário para que o radiofármaco chegue até a tireóide, execute o tratamento e seja eliminado. Também na pesquisa de corpo inteiro para investigação e detecção de metástases de tumores diferenciados da tireóide. Também na forma de iodopiruvato de sódio e injetado via intravenosa, para o exame denominado de renografia, estudo dinâmico para avaliar a função renal em pacientes com transplante de rim. Os túbulos renais secretam ativamenteeste composto na urina. Na forma de Iodo-Metaiodobenzilguanidina (MIBG 131-I) é utilizado em cintilografias de feocromocitomas e neuroblastomas.
Para a realização de teste com Iodo recomenda-se que o paciente evite medicamentos que tenham iodo em sua constituição (alguns vermífugos, medicamentos que afetam a atividade da tireóide, xarope para tosse, multivitaminas - vitamina B12), não coma qualquer alimento que contenha iodo (produtos do mar, refrigerante tipo cola, uísque, couve-flor, agrião, repolho, alcachofra, caqui). Informar também se é alérgico ao Iodo. 
IODO-125 – Utilizado em procedimentos in vitro (radioimunoensaio), devido a energia do raio gama emitido ser de 0,035 MeV e meia vida física de 60 dias, proporcionando uma velocidade menor de suas radiações e melhor interação dentro do detector de radiação, possibilitando maior número de contagens. O Iodo-125 está sendo utilizado com sucesso no tratamento de câncer de próstata, como cápsulas implantadas no interior órgão (Braquiterapia* BTD), não havendo perigo ao individuo, pois o Iodo perde a radioatividade em alguns meses. Outra aplicação do Iodo-125 é na braquiterapia com placas oftálmicas, no combate ao câncer dos olhos.
IODO-123 iomazenil – Tem sido usado em tomografia por emissão de fóton único (SPECT) para localizar focos epilépticos no tecido cerebral. O [123I] iomazenil está sendo aplicado para avaliar estados patológicos como isquemia, doenças neurodegenerativas e transtornos psiquiátricos em seres humanos vivos. Administração via intravenosa. Apresenta rápida metabolização no plasma (10% da atividade inicial é observada 20 minutos após a administração). Não apresenta efeitos farmacológicos em doses de saturação de receptor. 
GALIO-67 – Cintigrafia de tumores e localização de processos inflamatórios. Utilizado para demonstrar a presença e extensão da Doença de Hodgkin e Linfomas. Utilizado para o diagnóstico de miocardite e rejeição de transplante cardíaco. Administração por via intravenosa. Liga-se às proteínas plasmáticas (transferina), difundindo-se para os espaços extracelulares e, em pequenas quantidades, nos rins. Meia vida física = 78 horas e meia vida biológica = 1 a 2 semanas. Obtido em gerador de Gálio.
TALIO-201 – Na forma de cloreto (201TlCl) é utilizado em investigação de doenças coronarianas, em repouso e em sobrecarga provocada pelo esforço físico ou por fármacos (dipiridamol e adenosina). Administração intravenosa. Meia vida física = 72 horas e meia vida biológica = 1 a 2 semanas. É também empregado para detecção de tumores.
CROMO-51 – Emissor gama (0,32 MeV). Obtido sob a forma de cromato de sódio. Marcador de glóbulos vermelhos é utilizado para medida da massa eritrocitária e também para medida da perda de sangue gastrintestinal. Na forma de Edetato de cromo para medida da função glomerular. Administração via intravenosa. Meia vida física= 27,8 dias. Meia vida biológica = 125 dias.
COBALTO-60 – Irradiação de órgãos/células. Emissor beta e gama.
COBALTO-57 – Emissor gama. Utilizado como marcador de vitamina B-12 (Cianocobalamina) para diagnóstico das anemias perniciosas e nas alterações neurológicas por deficiência de absorção de vitamina B-12. Administração via oral e as amostras biológicas analisadas são fezes e urina. Meia vida biológica = 270 dias.
 	No teste de Schilling (realizado para avaliar se a vitamina B12 é absorvida pelo organismo) são administrados 100 mg de vitamina B12 via intramuscular e um comprimido de 1 mg de vitamina B12 radioativa via oral. Após 24 horas é realizado um teste de urina. Em indivíduos normais a vitamina radioativa é inteiramente absorvida, devido à fixação dos sítios de receptores da vitamina B12, e rapidamente excretada pela urina. No paciente com anemia megaloblástica, devido a deficiência no organismo, a absorção é bem maior, consequentemente, levando a ausência ou diminuição significativa na urina de vitamina B12. Este teste tem sido substituído, em parte, pela determinação dos anticorpos anti-factor intrínseco e anti-células parietais. 
XENONIO-133 – Usado na forma gasosa para estudos de ventilação e perfusão pulmonares e perfusão cerebral. É administrado via intravenosa.
CRIPTONIO- 81m – Usado na forma gasosa para estudos de ventilação pulmonar.
FÓSFORO-32 – Emissor beta. Meia vida física = 14,29 dias. Administrado sob a forma de Solução de fosfato de sódio (P-32 Na3PO4) para diagnóstico de tumor ocular e tratamento de policitemia vera. Também utilizado na irradiação da medula óssea em pacientes com metástases ósseas disseminadas. 
IRIDIUM-192 - Usado em alta atividade, permite dosimetria e distribuição precisa da dose de radiação nos tumores, com o mínimo de efeitos colaterais nos tecidos circunvizinhos (Braquiterapia de Alta Taxa de Dose). Revestidos de platina, com diâmetro de 0,3 mm e comprimento de 50 cm, esses fios podem ser cortados na medida necessária e adaptam-se às regiões do corpo afetadas (por isso são indicados para tratamentos em partes moles). Depois de algum tempo, são retirados e podem ser reutilizados enquanto mantêm a radioatividade. Meia-vida é de 74 dias.
SELENIO-75 - A Selenometionina (75Se), é dos poucos marcadores que possibilita a realização de cintigrafia do pâncreas.
ENXOFRE-35 – Emissor beta. Meia vida física = 87,8 dias.
CARBONO-13 – Usado para medir a quantidade de CO2 exalado. Refere-se o teste da bílis ácida feito com a ingestão de (13C) ácido glicólico e o teste da uréia marcada, também ingerida, para demonstrar a presença de Helicobacter pylori na mucosa gástrica, dado esta bactéria ser rica em urease, que desdobra a uréia libertando CO2. 
FLÚOR-18: Marca a Fluorodeoxiglicose (FDG) radioativa que é um análogo da Glicose. É usado para estudar o metabolismo dos órgãos e tecidos. Meia vida de 2 horas. Revela, pela emissão de pósitrons, as áreas do organismo com metabolismo intenso de glicose, como o cérebro, o coração e os tumores, ainda que em estágio muito inicial.
 NITROGÉNIO-13: É usado para marcar amônia radioativa que é injetada no sangue para estudar a perfusão sanguínea de um órgão (detecção de isquemia e fibrose, por exemplo).
OXIGÉNIO-15: Usado em estudos do cérebro.
RUBÍDIO-82: Usado em estudos de perfusão cardíaca.
ESTRÔNCIO-89; SAMARIO-153 e RENIO-186: Emissores β que se localizam no osso, com captação em metástases osteoblásticas, promovendo a terapêutica paliativa com eficácia na diminuição da dor óssea após 1 a 4 semanas.
153Sm-EDTMP (Samarium lexidronam; ethylene diamine tetramethylene phosphonate)
186Re-HEDP (hydroxyethylidenediphosphonate)
TRICIO (H3)– Emissor beta. Energia máxima =0,018 MeV. Meia vida física = 12,6 anos. Meia vida biológica = 10 dias. Marcação in vitro do material biológico.
 CARBONO-14 – Emissor beta. Energia máxima = 0,156 MeV). Meia-vida de 5.715 anos que se emprega de forma extensiva na datação de espécimes orgânicos.
6. NANORRADIOFÁRMACOS:
 	Radiofármacos cuja matéria radioativa está em escala nano (o equivalente a um milionésimo de milímetro). Os nanocompostos têm no seu interior uma substância de interesse e no seu exterior/cobertura insere-se, pelo processo de marcação, o elemento radioativo. Por essa dosagem menor e, portanto, com menor risco de afetar órgãos sadios próximos. Já estão sendo utilizados nanorradiofármacos de Samário-157(para câncer ósseo), de Tecnécio-99m (avaliar sua biodistribuição em vários órgãos), de Hólmio-166 (Ho-166). Este último além de ser um emissor gama tem propriedades paramagnéticas e pode ser utilizado também em ressonância magnética nuclear. O Hólmio-166 emite ainda radiação beta, que pode ser empregada no tratamento de tumores. 
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