Radiofármacos Parte I 2017 1

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Disciplina: Imunorradiobiologia Clínica – Nota de aula 2017-1
RADIOFÁRMACOS – Parte I
INTRODUÇÃO:
Radiofarmácia é um ramo da ciência que estuda os aspectos químicos, farmacológicos, bioquímicos, fisiológicos e disciplinas similares que se relacionam com o desenvolvimento de substância marcada com radioisótopo. Radiofarmácia é uma especialidade atribuída aos farmacêuticos que lidam com drogas radioativas, tendo também atribuições como o preparo e dispensa de medicamentos radioativos. A radiofarmacêutico também armazena e distribui materiais radioativos. Portanto, o radiofarmacêutico é um farmacêutico que se especializa em medicamentos de prescrição radioativos como radiofármacos e radioisótopo. Um radioisótopo é a forma radioativa de um elemento químico de ocorrência natural ou criado artificialmente. O radioisótopo pode ser usado para ajudar a diagnosticar, explorar e investigar, e tratar doenças. É utilizado como medicamento empregado em procedimentos de diagnóstico, ou radioterapia, uma opção de tratamento de câncer. 
		 “A Radiofarmácia é definida como uma especialidade farmacêutica orientada para o paciente, que engloba conhecimentos científicos e julgamento profissional necessários para melhorar e promover a saúde, através do uso seguro e eficaz dos radiofármacos empregados para diagnóstico e tratamento”. AphA (Americam Pharmaceutical Association) 
Radiofármacos são substâncias que contêm átomos radioativos que podem ser usados seguramente em humanos. É principalmente usado para diagnóstico, ou ajudar na identificação de certos problemas ou condições dentro do corpo. Porém, radiofármacos às vezes são usados como uma forma de terapia ou tratamento para doenças específicas. Podem ser usadas drogas radioativas independentemente ou em combinação com quimioterapia. Neste caso o radiofármaco é seletivamente usado para destruir o tecido para erradicar a doença. 
O efeito da radiação sobre os tecidos ou órgãos alvo promove a destruição das células tumorais. A captação do radiofármaco no órgão alvo deve ser seletiva, de modo a minimizar os efeitos secundários, que são uma das grandes desvantagens da radioterapia externa em que é delicado controlar a dose de radiação fornecida, especialmente para tratamento de metástases disseminadas. Porém, quando quantias pequenas forem usadas, a radiação que o corpo recebe deles é muito baixa e é considerada seguro. Os radiofármacos utilizados para ajudar a diagnosticar problemas médicos são dados somente em quantidades pequenas ao paciente. O radiofármaco atravessa ou é levado até um órgão do corpo. Assim a radioatividade é detectada, e são produzidas imagens, através de equipamento especial. Estas imagens permitem estudar como o órgão está funcionando e descobrir câncer ou tumores que podem estar presente no órgão. Os radiofármacos são sempre prescritos por médicos especialistas em medicina nuclear.
DEFINIÇÃO:
 Os radiofármacos são compostos, sem ação farmacológica, que têm na sua composição um radionuclídeo, são utilizados em Medicina Nuclear para diagnóstico e terapia de várias doenças (European Pharmacopeia, 2005). Apresentam afinidades biológicas por determinados órgãos do corpo e são utilizados para transportar a substância radioativa para o órgão a ser estudado. As características físico-químicas do radiofármaco determinam a sua farmacocinética, isto é, a sua fixação no órgão alvo, metabolização e eliminação do organismo, enquanto que as características físicas do radionuclídeo determinam a aplicação do composto em diagnóstico ou terapia. Portanto, os radiofármacos são compostos químicos marcados com uma substância radioativa, apresentam desintegração espontânea de um núcleo instável, com a consequente emissão de partículas nucleares ou fótons. Os radiofármacos são denominados como produtos radiofarmacêuticos e têm a mesma característica dos medicamentos com aplicações em diagnósticos e terapias, desde 1960, qualquer que seja a via de administração empregada.
	Os radiofármacos são constituídos de: (1) Traçador (fármaco): tem a capacidade de se ligar a um órgão-alvo específico e ligar-se a um radionuclídeo; (2) Radionuclídeo: elemento radioativo que, ao ser carreado pelo fármaco, terá a capacidade de evidenciar o órgão-alvo de acordo com sua assimilação pelo mesmo e produzir o sinal radioativo para ser identificado pelo aparelho detector. 
Os radiofármacos incluem compostos inorgânicos, compostos orgânicos, peptídeos, proteínas, anticorpos monoclonais e seus fragmentos, e oligonucleotídeos marcados com radionuclídeos com meias-vidas físicas que variam de poucos segundos a vários dias.
	Para cada órgão ou sistema do organismo a ser examinado há um radiofármaco específico, participando do processo metabólico, sem provocar nenhuma resposta fisiológica ou reação adversa após sua administração no paciente. 
	A fabricação dos radiofármacos deve ser realizada em conformidade com os princípios básicos de Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos. 
ATIVIDADE DO PROFISSIONAL FARMACÊUTICO
Art. 1º -São atribuições do farmacêutico na área de Radiofarmácia (Resolução nº 486 de 23 de setembro de 2008-Conselho Federal de Farmácia). § 1º - As atribuições descritas nas alíneas “b”, “c”, “d”, “e”, “f”, “g”, “i” e “o” são privativas do farmacêutico.
a) Aquisição e controle dos insumos utilizados na preparação dos radiofármacos;
b) Realização das preparações farmacêuticas nas suas diversas apresentações;
c) Produção em indústrias, hospitais, clínicas, centros de medicina nuclear, centros de imagem e radiofarmácias centralizadas;
d) Controle de qualidade de radiofármacos (radionuclídico, radioquímico, biológico, microbiológico e farmacológico) em indústrias, hospitais, clínicas, centros de medicina nuclear, centros de imagem e radiofarmácias centralizadas;
e) Garantia da qualidade em indústrias, hospitais, clínicas, centros de medicina nuclear, centros de imagem e radiofarmácias centralizadas;
f) Fracionamento de radiofármacos em doses unitárias ou individualizadas;
g) Armazenamento, distribuição e dispensação de radiofármacos por meio do sistema coletivo ou de doses individualizadas e unitárias;
h) Controle farmacocinético e farmacodinâmico de formas e de sistemas de liberação de radiofármacos;
i) Ensaios de equivalência farmacêutica e bioequivalência com radiofármacos genéricos e similares;
j) Monitorização terapêutica de pacientes em uso de radiofármacos;
k) Pesquisa e desenvolvimento de novos radiofármacos;
l) Desenvolvimento e participação na elaboração de protocolos clínicos de radiofármacos;
m) Gerenciamento de resíduos e rejeitos radioativos relacionados a radiofármacos;
n) Direção, assessoramento e chefia técnica em indústrias, hospitais, clínicas, centros de medicina nuclear, centros de imagem e radiofarmácias centralizadas;
o) Responsabilidade técnica e desempenho de funções especializadas em empresas de produção, comercialização, importação, exportação, distribuição ou em instituições de pesquisa que produzam radiofármacos.
3. AÇÃO DOS RADIOISÓTOPOS:
A ação dos radioisótopos representa uma combinação e interação entre conhecimentos físicos, químicos e biológicos, ou seja, depende da combinação da natureza do radioisótopo com a estrutura química da molécula ligante ao isótopo. A natureza do radioisótopo determina o tipo de emissão (partículas α, β, γ), uma vez que essas partículas liberam sua energia ionizante para atingir tecidos/células. A estrutura química da molécula ligante permite sua localização em órgão específico, pois o ligante deve apresentar alta seletividade e afinidade pelo receptor alvo. 
A maioria das técnicas usa ligações covalentes ou iônicas entre os elementos radioativos e as substâncias alvo, mas hoje já existem marcadores mais sofisticados, como o uso de anticorposespecíficos para determinada proteína, marcados radioativamente. A emissão de partículas beta ou alfa, que possuem alta energia, pode ser útil terapeuticamente em pequenas doses para destruir células ou estruturas indesejáveis. 
Os radiofármacos, portanto são aplicados para:
DIAGNÓSTICO: Usados como traçadores com a finalidade de diferenciar a bioquímica, fisiologia e anatomia normal da anormal. Aproveita-se a afinidade do radiofármaco empregado por um determinado órgão, o órgão-alvo, que deve acumular o traçador. Desta forma capta-se a radiação emitida pelo radiofármaco acumulado no órgão-alvo, e com instrumentação adequada, se transforma em imagens das quais se obtém as informações.
Os radioisótopos emissores gama são os mais utilizados para diagnóstico, pois atravessam o corpo e se incorporam ao material biológico, e podem ser detectados por um dispositivo de imagem denominado de câmara gama ou câmara de cintilação, o qual posicionado próximo ao paciente coleta os raios e os converte em imagens das partes a serem estudadas. Este procedimento é chamado de cintilografia.
TERAPIA: Aproveita-se a afinidade do radiofármaco por um determinado órgão para transportar até esse órgão-alvo a radioatividade suficiente através de uma dose terapêutica de radiação. Emitem partículas gama, beta ou alfa, liberando energia altamente seletiva para atingir tecidos/células com fins de mitigação ou tratamento de uma doença. Causam morte celular ou inibem as funções teciduais ou celulares, como proliferação e inflamação.
INVESTIGAÇÃO: Usados com o propósito de quantificar concentrações, identificar, qualificar a amostra biológica. Aproveita-se o comportamento do radiofármaco em determinado compartimento biológico para poder detectá-lo pela radiação que emite e quantificá-lo, obtendo assim informação diagnóstica sobre o órgão ou a sua função, sem a necessidade da imagem.
4. BREVE NOÇÃO DE RADIOATIVIDADE
 Radionuclídeos são isótopos instáveis os quais sofrem perda radioativa e transmutam-se em novo elemento. Um nuclídeo é uma espécie caracterizada pelo seu número atômico (Z) e número de massa (A), cuja estabilidade é determinada pela relação entre o número de prótons e neutrons. Sempre que um núcleo é instável (radionuclídeo), transforma-se espontaneamente noutro mais estável emitindo partículas (α, β-, β+) e/ou radiação eletromagnética (raios γ ou X). Este fenômeno denomina-se radioatividade e a sua unidade de medida designa-se por Atividade, que é o número de desintegrações por segundo (d.p.s., Ci ou Bq). 
Cada elemento radioativo, seja natural ou obtido artificialmente, se transmuta (se desintegra ou decai) a uma velocidade que lhe é característica. Para se acompanhar a duração (ou a vida) de um elemento radioativo foi preciso estabelecer uma forma de comparação. Por exemplo, para calcular quanto tempo leva para um elemento radioativo ter sua atividade reduzida à metade da atividade inicial utiliza-se o valor da meia-vida do elemento. O tempo de meia-vida (t1/2) é definido como o tempo necessário para reduzir à metade a atividade inicial de um radionuclídeo, sendo independente das condições fisico-químicas e característico de cada radionuclídeo. Também denominada de Meia Vida Física. 
4.1 Tipos de radiação utilizada:
Particula Alfa (α): é um núcleo de Hélio, ou seja, dois prótons e dois neutrons, com elevada energia cinética. Os emissores alfa são os escolhidos quando se pretende que a radiação tenha um pequeno alcance. É uma partícula com elevada energia, pelo que poderá ser promissora no âmbito da terapêutica em Medicina Nuclear, mas ainda não generalizada, pois a maioria apresenta tempos de meia-vida longos, incompatíveis com as aplicações in vivo. Raios alfa podem facilmente ser bloqueados, por exemplo, por um pedaço de papel mostrando baixa penetração de tecido e alta absorção tecidual.
Particula Beta (β): consiste num elétron ou num pósitron de alta energia, podendo ser utilizado em terapia. Sua habilidade em penetrar tecido depende de sua energia cinética. Raios beta “elétron” ou “pósitron” possuem cerca de 500 vezes mais penetração tecidual que a radiação alfa. O pósitron é usado no exame PET(Técnica de diagnóstico por imagem – tomografia – que utiliza emissores de pósitrons).
Radiação Gama(γ): é um fóton fisicamente idêntico ao raio-X. Os fótons gama têm origem nos núcleos atômicos, e são utilizados em diagnóstico por imagem em medicina nuclear. Os fótons são detectados por um equipamento apropriado, a Gamacâmara. Radionuclídeos emissores de fótons gama com energia entre 80-300 keV são os utilizados em radiofármacos para diagnóstico. Apresentam penetração tecidual quase completa. 
Apesar das radiações β e γ terem poder penetrante maior dos que as partículas α, são as que originam menores danos biológicos. Estes danos biológicos potencializam-se com a ionização em meios aquosos (como é o caso do corpo humano), que pode originar a quebra das moléculas de água e a formação de radicais livres, que podem danificar o material biológico. 
4.2 Produção dos Radionuclídeos:
 Os radionuclídeos usados em Medicina Nuclear para diagnóstico e terapia são produzidos artificialmente em reatores ou aceleradores de partículas. Podem também serem produzidos através de geradores de radioisótopos, que permitem a utilização de radionuclídeos de meia-vida curta, a partir do decaimento de um radionuclídeo com meia-vida longa. Estes radionuclídeos de meia-vida longa são produzidos em reator ou cíclotron. 
 No reator os radionuclídeos são obtidos por fissão do U235 ou por reações de captura de nêutrons numa amostra alvo apropriada.
 Cíclotron é um equipamento no qual um feixe de partículas sofre a ação de um campo elétrico com uma frequência alta e constante e um campo magnético perpendicular estático. Nestas reações, partículas de elevada energia interagem com núcleos estáveis de alvos apropriados, originando produtos deficientes em prótons. Neste processo, as partículas que interagem com as amostras alvo podem ser prótons, dêuterons, partículas α.
	Gerador é um sistema que incorpora um radionuclídeo pai (meia-vida longa) que, por decaimento, produz um radionuclídeo filho (meia-vida curta) que pode ser removido por eluição ou por algum outro método para ser utilizado como parte integrante de um radiofármaco. Os geradores são constituídos por uma coluna de alumina, ou por uma resina de troca iônica, na qual se fixa o radionuclídeo “pai” de tempo de meia-vida longo. Por decaimento deste último, forma-se o radionuclídeo “filho”, que é separado por eluição, com um eluente adequado. O eluído pode ser utilizado diretamente em aplicações clínicas, constituindo, neste caso, a substância radiofarmacêutica, ou pode servir para preparar radiofármacos mais complexos. O eluído deve ser obtido na forma estéril e isenta de pirogênios. A utilização do gerador deve ser feita de forma a nunca se perder a esterilidade e a apirogenicidade.
	As instalações para produção, uso e armazenagem de radiofármacos estão sujeitas a licenciamento das agências competentes (ANVISA, no Brasil), a Federal Food and Drog Administration (FDA) impõe adesão estrita às boas práticas de fabricação, à rotulagem e ao uso adequado dos produtos. A Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN) e ANVISA regulam as condições de transporte dos radiofármacos, assim como fazem as agências estaduais e municipais.
FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO:
Os radiofármacos são administrados por via intravenosa, oral, dentro das cavidades corporais ou inalados pelo paciente. Quando um radiofármaco é administrado a um paciente sofre, de modo geral, processos de distribuição, metabolização e excreção como qualquer outro fármaco. As reações adversas são excepcionais.
A excreção do radiofármaco faz-se por meio dos mecanismos existentes (excreção renal, biliar, ou outro) e segue uma lei exponencial semelhante ao decaimento do radionuclídeo.
Chamamos de Meia Vida Biológica ao tempo necessário para que metadedo radiofármaco metabolizado pelo organismo seja eliminada. Descreve o decaimento biológico de um dado radionuclídeo num tecido em particular ou num órgão.
No sistema biológico, a eliminação do radiofármaco ocorre pelo decaimento físico do radionuclídeo e eliminação biológica do radiofármaco. A combinação dos dois é denominada de Meia Vida Efetiva (tempo necessário para um radionuclídeo em um organismo diminuir sua atividade pela metade como um resultado combinado da eliminação biológica e do decaimento radioativo). 
CRITÉRIO DE ESCOLHA DO RADIOFÁRMACO:
O radiofármaco ideal é aquele que tem um tempo de meia-vida efetiva suficientemente curto para minimizar a exposição do paciente à radiação, mas suficientemente longo para permitir a realização das imagens. Deve haver uma compatibilidade entre o tempo necessário para o radiofármaco se concentrar no tecido alvo (tumor) e a meia vida efetiva do radiofármaco (tempo de absorção e eliminação). 
 	A utilidade clínica de um radiofármaco é determinada pelas propriedades físicas do radionuclídio (radiação, energia e meia vida). 
O radiofármaco deve ter afinidade pelo órgão ou sistema que se deseja analisar sendo também desejável localização rápida no órgão alvo, metabolização e excreção eficiente, de modo a aumentar o contraste da imagem e reduzir a dose de radiação absorvida pelo paciente. 
	A maioria dos radioisótopos utilizados é administrada sob a forma de compostos químicos aos quais está incorporado o átomo radioativo. Por exemplo, o iodo-131 é utilizado sob a forma de NaI131 líquido para a realização do exame de captação de iodo pela glândula tireóide. O cromo-51 é usado sob a forma de Na51CrO (cromato de sódio) para a pesquisa de hemorragias ocultas. A vitamina B-12 pode ser marcada com diversos isótopos radioativos do cobalto, para o estudo quantitativo de sua absorção e excreção. Devido à grande sensibilidade do método isotópico, em geral as quantidades absolutas do elemento químico administradas são muito pequenas e não alteram o metabolismo normal do organismo. A atividade do radioisótopo deve ser elevada para não haver mistura entre o composto radioativo e o não radioativo, prejudicando a detecção do primeiro.
	É necessário que o órgão/tecido em estudo capte o radiofármaco em maior concentração do que o tecido circunvizinho. Por exemplo, a tireóide capta Iodo em taxa mais elevada do que os outros órgãos. O fósforo radioativo (32P) distribui-se por diferentes tecidos, mas tem concentração mais elevada no tecido ósseo.
DOSAGEM:
As dosagens dos radiofármacos serão diferentes para pacientes diferentes e dependerão do tipo de teste e do tipo de tratamento. 
Na Medicina Nuclear a dose de um radiofármaco necessária a um exame é muito mais baixa do que a dose de agentes de contraste utilizada em outras técnicas de diagnóstico, tais como a radiografia( Raio X) e a ressonância magnética nuclear (RMN), ou seja, a massa dos agentes de contraste que se introduz no organismo quando se utiliza um radiofármaco é mínima, não provocando quaisquer problemas de alergia ou toxicidade. Por isso os exames de medicina nuclear, apresentam menor resolução em relação aos detalhes anatómicos que as outras técnicas diagnósticas como a RMN e a radiografia. Mas, em contrapartida, as imagens de medicina nuclear apresentam alto contraste porque os radiofármacos localizam-se bem no órgão de interesse permitindo assim obter imagens que proporcionam a avaliação funcional dos órgãos.
A quantidade que exprime o grau de radioatividade ou o potencial de produção de radiação de uma determinada quantidade de material radioativo é expressa pela unidade Atividade. A unidade de Atividade é o Curie (Ci). A unidade de Atividade no Sistema Internacional (SI) é o Bequerel (Bq). É a quantidade de material radiativo em que um átomo se transforma por segundo. 1 Ci = 37 G Bq. 
A unidade especial para a dose absorvida é o rad (Radiation Absorbed Dose ou Dose Absorvida de Radiação). É a energia depositada por unidade de massa do meio. Exprime a quantidade de energia que uma radiação ionizante comunica a uma determinada quantidade de matéria. No SI (Sistema Internacional) a sua unidade é J/kg a que foi dado o nome de Gray (Gy). 1 Gy = 1 J/kg
A dose equivalente é uma medida da dose de radiação num tecido. Esta grandeza tem maior significado biológico que a dose absorvida, pois permite relacionar os vários efeitos biológicos de vários tipos de radiação. A sua unidade no Sistema Internacional é Sievert (Sv). 1 Sv = 1 J/kg
RISCOS/BENEFÍCIOS:
	O radiodiagnóstico oferece como benefícios a possibilidade de fornecer informação sobre a função do órgão, permite imagem (não invasiva) de todo o corpo, em alguns casos a detecção mais precoce da doença do que com outras modalidades de obtenção da imagem devido à capacidade de visualização de alterações funcionais/metabólicas, são utilizadas pequenas quantidades de substâncias, além de apresentar baixo índice de reações adversas à droga.
É prudente verificar se o paciente é alérgico a substância constituinte do radiofármaco ou se o paciente apresenta qualquer outro tipo de alergia. Apesar de que para a maioria dos radiofármacos a quantidade de radiação usada em um teste diagnóstico seja muito baixa e considerada segura, quando o paciente é criança é conveniente discutir o beneficio contra o risco de expô-la à radiação.
Não se tem muitas informações sobre o uso de alguns radiofármacos em pessoas idosas. Não há informações específicas quanto ao modo de ação em adultos jovens ou se eles causam efeitos colaterais diferentes ou problemas em pessoas mais idosas. Também é prudente conferir a ocorrência de qualquer efeito incomum após o uso do radiofármaco.
Normalmente não é recomendado o uso de radiofármacos durante a gravidez, com o objetivo de evitar expor o feto à radiação. Ao contrário do estudo radiológico tradicional (por exemplo, os raios-X), o feto pode ser protegido por uma blindagem de chumbo sobre o abdome da gestante. Isto não é possível na medicina nuclear, pois não se pode controlar o radiofármaco da corrente sanguínea. Portanto aconselha-se protelar o exame para após o término da gestação. Lactentes apresentam problemas semelhantes, pois alguns tipos de radiofármacos apresentam uma excreção no leite materno. É aconselhável, nesses casos, suspender a lactação por certo tempo (meia vida efetiva), após a realização do exame. Entretanto em alguns casos, sendo inevitável o uso, faz-se necessário uma modificação na dose do radiofármaco para reduzir a dose de radiação ao bebê. Isto é especialmente importante com radiofármacos que contêm iodo, pois este pode ser acumulado na tireóide da criança em quantidades elevadas o bastante para causar dano à glândula. Neste caso também suspender a amamentação por um período de tempo mesmo após o uso do radiofármaco.
9. PREPARAÇÃO DE UM RADIOFÁRMACO	
Alguns fatores muito importantes a serem considerados na preparação de um radiofármaco:
• Eficiência do processo de marcação: é desejável um elevado rendimento de marcação, embora nem sempre seja fácil de obter.
• Estabilidade química do composto: diz respeito à ligação química entre o radionuclídeo e o composto ao qual ele está incorporado.
• Condições físico-químicas da marcação: podem alterar a estrutura ou propriedades biológicas do composto (por exemplo, desnaturação de proteínas por calor excessivo ou valores de pH extremos).
• Condições de armazenamento: devem ser controladas, pois a temperatura e luz podem levar à degradação do composto radioativo.
• Radiólise: muitos compostos marcados decompõem-se por ação da radiação emitida pelo próprio radionuclídeo e este efeito aumenta quanto maior for a atividade específica do composto. A radiólise pode provocar a quebra da ligação química entre o radionuclídeo e a molécula, ou pode interagir com o solvente formando radicais livres, que também podem ter efeito nocivo para o composto radioativo, promovendo o aparecimento de impurezas radioquímicas.
• Prazo de validade:tempo durante o qual o radiofármaco pode ser usado com segurança para o fim a que se destina. A perda de eficácia depende do tempo de desintegração do radionuclídeo, do tipo de solvente, do tipo de radiação emitida e da natureza da ligação química entre o radionuclídeo e o composto ao qual ele se liga.
	As preparações radiofarmacêuticas incluem os radiofármacos propriamente dito, os geradores de radionuclídeos, os kits e os precursores de radiofármacos.
Preparações radiofarmacêuticas prontas para uso
São radiofármacos que incorporam na sua estrutura um radionuclídeo com meia-vida suficientemente longa para permitir a sua produção industrial e distribuição, desde o laboratório produtor até ao local de
aplicação. São fornecidos na sua forma final, prontos a usar ou exigindo apenas operações simples de diluição ou reconstituição, para preparação de doses individuais de acordo com uma prescrição concreta. As operações de reconstituição, diluição e fracionamento devem realizar-se em condições higiênicas. As doses preparadas devem ser etiquetadas, indicando a identificação do radiofármaco, atividade, prazo de validade e precauções.
Preparações radiofarmacêuticas a partir de equipamentos reativos (“kits”)
Denomina-se de “kits” os compostos não radioativos que são radioativamente marcados imediatamente antes da aplicação. As preparações que são reconstituídas com ou combinadas a radionuclídeos para obtenção de uma preparação radiofarmacêutica final. Frequentemente utilizam-se isótopos que possuem uma meia-vida relativamente curta. Normalmente, a preparação de radiofármacos faz-se por adição de um radionuclídeo, que é obtido a partir de um gerador, originando rapidamente um radiofármaco pronto a ser usado. A preparação de cada radiofármaco deve realizar-se seguindo criteriosamente as instruções fornecidas pelo produtor: atividade a utilizar, condições de marcação, precauções especiais. Deve, ainda, proceder-se à determinação da pureza radioquímica após a preparação do radiofármaco. Na medicina nuclear diagnóstica são utilizados tecnécio-99m, índio-111, tálio-201, iodo-123 e gálio-67(emissores de raios gama) ou radioisótopos emissores de pósitrons (flúor-18, carbono-11, nitrogênio-13 e oxigênio-15). Na terapia, utilizam-se principalmente radioisótopos emissores de raios beta (iodo-131, ítrio-90, estrôncio-89 e samário-153).
 
Preparações radiofarmacêuticas a partir de geradores de radionuclídeos (Tc -99m)
Os geradores de radionuclídeos compreendem quaisquer sistemas contendo um radionuclídeo-pai, a partir do qual é gerado um radionuclídeo-filho, usado em uma preparação radiofarmacêutica. Ou seja, dispositivos dos quais se pode obter um radionuclídeo de vida curta a partir de outro radionuclídeo de vida mais longa. O mais utilizado é o gerador de Tecnécio-99m.
Preparações radiofarmacêuticas a partir de precursores de radiofármacos
Os precursores de radiofármacos consistem nos radionuclídeos produzidos para marcação de outras substâncias antes de sua administração. 
Preparações radiofarmacêuticas autólogas 
São radiofármacos resultantes da marcação com radionuclídeos de amostras do paciente (geralmente células sanguíneas), que são depois readministradas. A preparação de radiofármacos a partir de elementos celulares sanguíneos implica o manuseio de amostras de sangue do paciente, requerendo, normalmente, manipulação muito maior do que a preparação de outros radiofármacos sendo um processo aberto. Por este motivo é necessário extremar as medidas sanitárias quando se procede à sua preparação. A preparação de radiofármacos autólogos, pelo tipo de manipulação que requer e pelo caráter absolutamente individual da preparação, deve se considerar como a preparação de uma fórmula magistral injetável, devendo cumprir os requisitos exigidos a estas preparações pela legislação. Na preparação de radiofármacos baseados em células sanguíneas podem-se utilizar eritrócitos, plaquetas, leucócitos, marcados com diferentes radionuclídeos em função da finalidade. A marcação de células sanguíneas pode ser efetuada in vitro ou in vivo, sendo a marcação in vitro a que produz melhores imagens cintilográficas.
10. CONTROLE DE QUALIDADE DE PREPARAÇÕES RADIOFARMACÊUTICAS
O controle de qualidade segue as Normas de Boas Práticas Radiofarmacêuticas (BPR). Engloba série de medidas e processos para assegurar a qualidade do produto final, antes da sua administração. Dada a sua importância, a garantia de qualidade inclui, entre outras, a validação de técnicas, a calibração de aparelhos e equipamentos utilizados no processo de produção. As preparações radiofarmacêuticas podem ser de vários tipos e para cada tipo existirá um processo de controle de qualidade, em função da sua própria natureza. Devido ao curto tempo de meia-vida dos radionuclídeos, muitos radiofármacos têm que ser produzidos, controlados e administrados num curto espaço de tempo, muitas vezes no mesmo dia. O cumprimento das boas práticas de produção é essencial uma vez que, por vezes, o radiofármaco é administrado sem os resultados dos testes de esterilidade e apirogenicidade.
 Os testes de CQ estão divididos em duas categorias: físico-químicos e biológicos. Os testes físico-químicos indicam o nível de purezas radionuclídicas e radioquímicas, determinação do pH, forca iônica, osmolalidade, e estado físico da amostra. Os testes biológicos estabelecem a esterilidade, apirogenicidade e toxicidade do material.
Controle Físico-químico:
• Aspectos físicos – Incluem a observação da cor, limpidez ou turbidez da preparação e a avaliação da ausência ou presença de partículas estranhas. O tamanho das partículas é um fator determinante da biodistribuição do radiofármaco e pode ser realizado por filtração através de membranas, filtração em gel, espalhamento da radiação laser ou microscopia eletrônica. 
• pH, isotonicidade para injetáveis e força iônica – O pH é muito importante para a estabilidade da preparação e deverá estar o mais próximo possível do pH fisiológico (pH=7,0). O pH da preparação é normalmente medido com papel indicador, o que evita a exposição do experimentador à radiação e a contaminação do material de medida. Uma vez que a maioria dos radiofármacos se apresenta na forma de injetáveis, é necessária a avaliação da força iônica, isotonicidade e osmolalidade. A isotonicidade (para injetáveis é considerada a isotonicidade em relação ao soro sanguíneo) e a força iônica (determinada por condutimetria). Desvios podem ser corrigidos por adição de ácidos, bases ou eletrólitos em geral.
• controle de parâmetros específicos relacionados à natureza radioativa do radiofármaco:
• atividade total (quantidade de isótopo radioativo existente no radiofármaco), realizada com um equipamento apropriado para mensurar o tipo e a energia da radiação emitida. Como o radiofármaco é administrado em seres humanos, este item é de fundamental importância a fim de se evitar erros na administração de doses. Dose é a atividade do radiofármaco a ser administrada em um paciente, podendo ser expressa em KBq ou MBq. A concentração da atividade é a atividade contida por unidade de volume, sendo expressa em KBq/ml (µCi/ml) ou MBq/ml (mCi/ml), sendo 1mCi = 37 MBq.
• atividade específica (atividade por unidade de massa do composto marcado, ou dos isótopos presentes (MBq/mg)
• pureza radionuclídica (porcentagem de atividade dos diferentes radionuclídeos presentes em uma preparação) – A presença de eventuais impurezas radionuclídicas está relacionada com o modo de produção do radionuclídeo ou com uma preparação inadequada dos geradores. A presença de 99Mo no eluído de 99mTc é um exemplo de impureza radionuclídica. Estas impurezas radionuclídicas causam exposição do paciente a radiações indesejadas e podem interferir na qualidade da imagem cintilográfica. Podem ser removidas por métodos químicos. Controle químico:
• Pureza química – A pureza química é a fração de material na forma química desejada, esteja ou não marcada. Presença de outras substânciasquímicas que podem interferir no rendimento de marcação ou causar efeito tóxico. As impurezas químicas têm origem na degradação do produto ou adição inadvertida antes, durante ou após a marcação, como por exemplo, a presença de alumínio no eluato do gerador de 99mTc. Geralmente a identificação dessas impurezas é por método colorimétrico.
• Pureza radioquímica (determina a percentagem do radionuclídeo de interesse presente em diferentes formas químicas). A presença dessas impurezas antes da radiomarcação pode resultar em marcação indesejada de moléculas que podem ou não alterar o comportamento físico-químico e/ou biológico da preparação, interferir no diagnóstico ou causar algum efeito tóxico. As impurezas radioquímicas têm origem na decomposição do radiofármacos, devido à ação do solvente, mudanças na temperatura, pH, luz, presença de agentes oxidantes ou redutores, radiólise da água. Estas impurezas podem aumentar a dose de radiação e interferir nas imagens de diagnóstico. A presença de impurezas radioquímicas nas preparações radiofarmacêuticas diminui a qualidade da imagem e aumenta a dose de radiação para o paciente. As impurezas radioquímicas são determinadas por métodos analíticos, tais como cromatografia (em papel, camada delgada, em coluna), filtração de gel, troca iônica, electroforese ou extração com solventes e CLAE (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência -HPLC). A Farmacopéia Brasileira estipula que mais de 95% da atividade deverá corresponder à forma química desejada. Nos radiofármacos marcados com o 99mTc, além do próprio radiofármaco, podem ser identificados e quantificados o Na99mTcO4 livre e o 99mTcO2. 
Controle biológico:
 Esterilidade – A esterilidade indica a ausência de micro-organismos viáveis na preparação. Todas as preparações injetáveis devem ser esterilizadas por métodos adequados, que dependem da natureza do produto, do solvente e excipientes. Os métodos de esterilização mais usados são a esterilização por calor úmido, que deve ser aplicado apenas a compostos termoestáveis, e a esterilização por membrana filtrante que é mais adequado a preparações radiofarmacêuticas, uma vez que os volumes manuseados são pequenos, o método é rápido (e por vezes a meia-vida do produto é muito curta) e é aplicável a produtos termolábeis. 
	Apirogenicidade – Os pirogênios são proteínas ou polissacarídeos produzidos pelo metabolismo de microrganismos ou outras substâncias (com tamanho entre 0,05 a 1 mm), solúveis, termoestáveis, que causam reações febris e que podem estar presentes em preparações estéreis. A esterilidade de uma solução não garante apirogenicidade, assim como a esterilização não destrói os pirogênios presentes, por isso, para se preparar um radiofármaco sem pirogênios deverá utilizar-se o método asséptico. O ensaio de pirogênios consiste em medir a elevação da temperatura provocada no coelho pela injeção intravenosa de uma solução estéril da preparação a examinar e deverá ser realizado de acordo com a Farmacopéia Brasileira. Contudo, é também utilizado outro teste, que avalia mais rapidamente a pirogenicidade das preparações, é o teste L.A.L. (Limulus amoebocyte lysate). Este teste consiste em medir o nível de endotoxinas presentes na preparação utilizando um lisado de amebócitos do Limulus polyphemus. As endotoxinas, quando entram em contacto com o lisado, provocam turvação, precipitação ou gelificação da solução em aproximadamente uma hora. 
Distribuição biológica (biodistribuição) – utilizada para avaliação do comportamento in vivo de um radiofármaco, antes da sua administração a um paciente. Está relacionada a pureza radioquímica, pois impurezas radioquímicas podem induzir alterações na rota de distribuição.
Toxicidade do radiofármaco – determinada antes de sua administração em humanos e sua dose de segurança tem que ser estabelecida. O teste é realizado em vários animais durante 2-6 semanas. Os animais são sacrificados a vários intervalos de tempo e uma autopsia detalhada dos diferentes órgãos é realizada para observar mudanças patológicas. Determina-se as LD50/30 e LD50/60.
11. BOAS PRÁTICAS FARMACÊUTICAS
RESOLUÇÃO-RDC Nº 63, DE 18 DE DEZEMBRO DE 2009 – Dispõe sobre os requisitos mínimos a serem observados na fabricação de radiofármacos e princípios básicos de Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos. Estão abrangidas tanto a produção desses medicamentos nas indústrias e instituições nucleares quanto a preparação deles em hospitais, radiofarmácias centralizadas e centros de tomografia por emissão de pósitrons (antipartícula do eléctron).
“Art. 6º O local da produção e seu pessoal devem estar sob a responsabilidade de um farmacêutico com formação acadêmica comprovada e experiência demonstrada em radiofarmácia e radioproteção.
Art. 10. A liberação de lotes para o uso deve ser aprovada somente por um farmacêutico, que possua experiência na produção de radiofármacos.
Art. 11. Para garantir a fabricação segura dos radiofármacos, deve ser estabelecido um programa de capacitação contínua do pessoal que contemple o treinamento em Boas Práticas de Fabricação, manuseio seguro de materiais radioativos e procedimentos de radioproteção.
Durante a fabricação de radiofármacos, o acesso a estas áreas deve ser restrito.
As áreas onde são manipulados materiais radioativos devem ser projetadas levando em consideração os aspectos relacionados à radioproteção, condições de limpeza e esterilidade.
As superfícies internas (pisos, paredes e tetos) devem ser lisas, impermeáveis, livres de rachaduras e não devem desprender partículas, de forma a permitir fácil limpeza e sanitização. 
A fabricação de radiofármacos derivados de sangue ou plasma humano deve ser realizada em área e equipamentos dedicados.
Art. 22. Todos os recipientes que contenham substâncias radiofarmacêuticas, independentemente do estágio de produção em que se encontrem, devem estar corretamente identificados por rótulos bem fixados.
Art. 29. Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) para todas as operações realizadas.
Art. 37. O acondicionamento e transporte de radiofármacos deve ser realizado segundo normas vigentes de vigilância sanitária e radioproteção.”
12. RADIOPROTEÇÃO NA ADMINISTRAÇÃO DE RADIOFÁRMACOS PARA DIAGNÓSTICO 
	As radiações mais comuns emitidas pelos radioisótopos são alfa (α), beta (β) e gama (γ). Quando uma pessoa é exposta à radiação de maneira descontrolada alguns efeitos referentes a essa exposição podem surgir, tais como: anemia, trombocitopenia, queda de cabelo, dermatite, esterilidade, entre outras. Entretanto há normas de radioproteção estabelecidas pela CNEN, na qual se utiliza de vários meios (monitoração, blindagem, jornada de trabalho reduzida, etc) para que o trabalhador e a população em geral não ultrapassem os limites de dose e que a exposição não seja descontrolada.
Radioproteção é o conjunto de medidas que visam a proteger o homem e o meio ambiente de possíveis efeitos indevidos causados pela radiação ionizante, de acordo com princípios básicos estabelecidos pela CNEN. 
12.1 PROTEÇÃO INDIVIDUAL – Os trabalhadores envolvidos na manipulação dos radiofármacos devem usar luvas descartáveis e avental. 
12.2 RECEBIMENTO DO MATERIAL RADIOATIVO – As embalagens contendo material radiativo que cheguem ao serviço devem ser monitoradas externamente e os resultados confrontados com os valores registrados na guia de monitoração que acompanha o material. 
12.3 MANIPULAÇÃO 
Na manipulação de radiofármacos devem ser respeitados os requisitos de proteção radiológica para proteção do operador, paciente, do público em geral e do meio ambiente, e procedimentos de boas práticas de fabricação para garantir a qualidade radiofarmacêutica.
As áreas onde são manipulados materiais radioativos devem ser projetadas conforme artigo 11 da RDC nº 63. Bancadas recoberta com plástico e papel absorvente, de fácil descontaminação, tanque com no mínimo 40 cm de profundidade e torneiras sem controle manual. 
A dose terapêutica deve ser manipulada emlaboratório com sistema adequado de extração de ar. As doses preparadas devem ser etiquetadas, indicando a identificação do radiofármaco, atividade, prazo de validade e precauções. 
O acondicionamento e transporte de radiofármacos deve ser realizado segundo normas vigentes de vigilância sanitária e radioproteção. 
Ao término da jornada de trabalho, deve ser realizada uma monitoração das superfícies utilizando monitor de contaminação. O mesmo procedimento deve ser feito nas luvas, nas mãos e nas vestimentas dos trabalhadores responsáveis pela manipulação. 
12.4 MONITORAÇÃO – Os trabalhadores devem ser monitorados de acordo com a Norma CNEN-NE-3.01 “Diretrizes Básicas de Radioproteção” e CNEN-NE-3.02 “Serviços de Radioproteção”. O trabalhador deve estar devidamente monitorado com dosímetro individual e usar luvas descartáveis, máscara e avental. 
 12.5 ADMINISTRAÇÃO DE DOSES TERAPÊUTICAS
Pacientes com doses administradas cuja atividade seja superior a 1,11 GBq (30 mCi) devem ser internados em quartos com sanitário privativo, destinados para esta finalidade. O radiofármaco deve estar contido em recipiente descartável adequadamente blindado. Na porta do quarto, além do símbolo internacional de radiação e da classificação da área, deve ser colocada uma tabuleta contendo as seguintes informações: 
nome e atividade do radionuclídeo administrado; 
data, hora da administração e registro diário da taxa de exposição a 1 metro do paciente; 
nome, endereço e telefone do responsável pela radioproteção. 
Junto ao leito do paciente deve ser afixada a taxa de exposição diária a 1 metro do paciente. 
Objetos passíveis de contaminação (por exemplo, telefones, maçanetas, interruptores, tampas de vaso sanitário, torneiras, etc ...) devem ser recobertos com plástico impermeável. 
 
13. REJEITOS RADIOATIVOS
	Rejeito Radioativo é qualquer material resultante de atividades humanas, que contenha radionuclídeos em quantidades superiores aos limites de isenção especificados na norma CNEN-NE-6.02: “Licenciamento de Instalações Radiativas”, e para o qual a reutilização é imprópria ou não prevista. 
Os rejeitos radioativos gerados devem ser segregados e, de acordo com a natureza física do material e do radionuclídeo presente, colocados em recipientes adequados, etiquetados, datados e mantidos no local da instalação destinado ao armazenamento provisório de rejeitos radioativos para futura liberação, em conformidade com a Norma CNEN-NE-6.05 “Gerência de Rejeitos Radioativos em Instalações Radiativas”. 
O local para armazenamento de rejeitos radioativos deve ser constituído de compartimentos que possibilitem a segregação destes por grupo de radionuclídeos com meias-vidas físicas próximas e por estado físico. Deve, ainda, possuir blindagem adequada, ser sinalizado e localizado em área de acesso controlado. 
 Antes da liberação de materiais, qualquer indicação da presença de radiação nos mesmos deve ser eliminada (indicação em rótulos, etiquetas, símbolos etc...). 
As atividades iniciais remanescentes e as meias-vidas físicas dos radioisótopos devem ser consideradas para estabelecer o tempo necessário de armazenamento para os rejeitos radioativos. A eliminação de rejeitos radioativos líquidos deve respeitar as concentrações e os limites previstos pela norma CNEN-NE 6.05, que são diferenciados para os vários radionuclídeos.
A excreta dos pacientes internados com doses terapêuticas poderá ser lançada na rede de esgoto sanitário, desde que obedecidos os princípios básicos de radioproteção estabelecidos na Norma CNEN-NE-3.01 “Diretrizes Básicas de Radioproteção”.
A eliminação de rejeitos radioativos sólidos no sistema de coleta de lixo urbano deve ter sua atividade específica limitada a 2 μCi/kg.
14. DESCONTAMINAÇÃO RADIOATIVA:
Tem por objetivo reduzir a contaminação a níveis aceitáveis.
	Quando superfícies do corpo ou da roupa se tornam contaminadas, é importante que a contaminação seja removida tão logo quanto possível, para evitar que se espalhe a outras superfícies. A lavagem com sabão normal e detergente é inicialmente o melhor método. Isto deve ser seguido por métodos de lavagens de mãos, quando necessário utilizamos um sabão abrasivo ou agente complexo. O corte das unhas das mãos pode remover uma quantidade significante de contaminação que permanece nas mãos após a lavagem.
 Pessoas suspeitas de estarem contaminadas devem ser monitoradas com um detector de radiação (Geiger Mϋller) para identificar as áreas contaminadas. Roupas que estão significantemente contaminadas devem ser removidas e guardadas em sacos plásticos até que a sua atividade tenha decaído a nível aceitável de atividade (200 dps por 100 m2). Solução radioativa derramada deve ser absorvida imediatamente com algodão ou papel absorvente e verificada a radioatividade.
		Se ocorrer contaminação na pele, os procedimentos de descontaminação não devem aumentar a penetração da radioatividade no corpo por abrasão excessiva da pele. Se a contaminação estiver na área de um ferimento, um médico deverá supervisionar a operação de descontaminação. Ferimentos suspeitos de contaminação deverão ser irrigados com água morna em abundância. 
		Uma vez ocorrido o acidente, os seguintes passos devem ser tomados:
Primeiramente lave as mãos da seguinte forma: - Molhe as mãos aplique sabão ou detergente (sem esfregar); - enxugue as mãos com bastante água; - monitore a eficiência do procedimento usando um detector de radiação; - se necessário repita o procedimento de lavagem; - se o nível de radiação ainda estiver alto, use um sabão abrasivo; - aplique lanolina ou outro creme de mãos para evitar rachadura na pele.
 As contaminações dos olhos, nariz e boca devem ser cuidadosamente tratadas, inicialmente lavando-se com bastante água. Se possível devem ser utilizados copos de lavagem ocular. Este procedimento de lavagem de mãos se estende as outras áreas da pele do corpo que estiverem contaminadas.
Coloque luvas de borracha para evitar a contaminação das mãos.
Cubra o material radioativo derramado ou respingado com material absorvente para evitar que a contaminação se alastre.
Desligar ventiladores, ar condicionado que estejam operando na área.
Marcar a área contaminada com giz, marcador, corda, etc., e restringir o tráfego nesta local.
Não permitir que alguém saia da área contaminada sem antes ser monitorado para assegurar que não está contaminado e levando contaminação para outros lugares.
Notificar a ocorrência do acidente ao responsável pela proteção radiológica.
Coloque todo o material contaminado em sacos plásticos para decaimento. Faça o mesmo com o material de limpeza utilizado para o procedimento de descontaminação, até que sua atividade tenha decaído o suficiente, antes de sua reutilização.
AGENTES DESCONTAMINANTES:
LÍQUIDOS: Água e sabão; Sabão abrasivo e água; Água e detergentes; Agentes químicos.
SECOS: Fubá e detergente (pó); Pasta ou creme de dióxido de titânio; Permanganato de K + Bissulfito de Na; Sudorese.
LEGISLAÇÃO:
RESOLUÇÃO-RDC Nº- 63, de 18/12/2009 – Esta Resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos a serem observados na fabricação de radiofármacos, que deve cumprir com as Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos e também com os princípios básicos de Boas Práticas
de Fabricação (BPF) de Medicamentos.
RESOLUÇÃO-RDC Nº 64, de 18/12/2009 – Esta resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos para o registro de radiofármacos no país visando garantir a qualidade, segurança e eficácia destes medicamentos.
RESOLUÇÃO Nº 486 de 23/09/2008 (CFF) – Dispõe sobre as atribuições do farmacêutico na área de
Radiofarmácia.
Nota de aula elaborada a partir das seguintes REFERÊNCIAS: 
Oliveira, R e cols. Preparações radiofarmacêuticas e suas aplicações. Rev. Bras. Ciên.Farm.42 (2) 2006.
Boletim do CIM. Importância terapêutica dos radiofármacos. Mar/Abr 2003.
Aplicações da Energia Nuclear- CNEN
Radiações Ionizantese a vida – CNEN
Radioproteção-CNEN
Radiopharmaceutical- http://www.drugs.com/cons/radiopharmaceutical.html
Resolução RDC nº 64, de 18 de dezembro de 2009
Santos‑Oliveira, R. e cols., Radiofármacos, Radiofarmácia e Medicina Nuclear, Infarma, v.21, nº9/10,2009.
Nascimento, CCSV, Costa, WB. O impacto do uso de radiofármacos na sociedade. 
Tavares,JAL, Santos,MAP,Lira,RF. Avaliação do controle de qualidade de radiofármacos em serviço de medicina nuclear. BJRS, 2015.
APOSTILA DE MEDICINA NUCLEAR Desenvolvida pelo Professor Isaac Wallace, 2014.
Farmacopeia Brasileira
Andrade, N.J.S., Projeto de Licenciatura “Desenvolvimento de Aplicação para Dosagem de Radiofármacos”, Instituto Politécnico de Bragança, 2010.