1 ANTIFÚNGICOS 2017

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ANTIFÚNGICOS (ANTIMICÓTICOS)
Os agentes antifúngicos são drogas usadas para tratar infecções causadas por fungos;
- Uso sistêmico e tópico 
OBS 1: Apesar de existirem fármacos específicos, muitos ANTB além de matar bactérias são antifúngicos. Ex: polimixina B, anfotericina B. 
- Existem poucas opões, com resistência nova. 
- Menos estudados que os antb 
- Maior frequência de doenças bacterianas 
- Gravidade das doenças bacterianas 
- Aparente maior diversidade de subtâncias antbacterianas 
- Os modelos de estudo de resistência bacteriana estão melhor padronizados 
Os fungos causam mais infecções oportunistas
- Também são conhecidos como antimicóticos, grande e diverso grupo de microorganismos; 
- Transformam-se em fermentos e mofos. Vários tipos: bolores, leveduras, dimorficos (causam doenças); 
FERMENTOS 
- Célula simples 
- Reproduzem por brotamento
- Organismos muito utilizados
Cozinha
Bebidas Alcoólicas
Gorgonzola
- Hifa: unidade reprodutiva do fungo
MOFOS
- Multicelular
- Caracterizado por longos, filamentos e ramificações – hifa
- Umidade e afins
INFECÇÕES MICÓTICAS 
Quatro tipos Gerais
Cutâneas - dermatofitoses
Subcutaneas
Superficial
Sistemica*
*todas elas podem ser tratada
*Usualmente ocorre em hospedeiro imunocomprometido 
Candida albicans
- Devido terapia antibiótica, antineoplásicos, ou imunossuprimidos
- Pode resultar em supercrescimento e infecções sistêmicas
Blacas queratinizadas, aspecto verrugoso em mucosas; animais ANTB acima de 7 dias; comum acontecer em jovens, suínos, bezerros; 
Na boca:
- Candidíase ou tordo
- Infantes recém-nascidos e imunocomprometidos.
Vaginal “Yeast infection”
- Prenhez, diabetes melitus, hormônios e contraceptivos orais 
Uso Sistêmico
Exemplos: amfotericina B, fluconazole, cetoconazole, itraconazole
Uso Tópico
Exemplos: clotrimazole, miconazole, nistatina
Fungistáticos indiretos:
Sais de metais pesados: mercúrio, prata,zinco e cobre
Substs com íons oxidantes: permanganato de K+, H2O2 e cromatos.
Derivados do anel benzênico (unguento de Whitfield)
Sais quaternários de amônio
Ács graxos orgânicos : ác.propiônico, undecilênico (AndriodermolÒ), butírico, lático e caprílico
Todos de uso tópico
- Violeta de genciana 1%
- Tintura de Castellani (fuccina e cloroiodohidróxiquinoleína) 
- Tolnaftato 1% (QuadridermÒe tolciclato) – fungos em cresc.
- Compostos sulfurados
- Halogenados : iodo 1%, bromo
- Iodeto de K+ - 22 a 44 mg/kg 8/8 hs IM ou VO – esporotricose (infecções fungicas sistêmicas IM)
- Captan: antifúngico das lavouras que podem ser usado via tópica;
Quatro grupos principais baseados na sua estrutura química:
1) Poliênicos: anfotericina B e nistatina
2) Flucitosina
3) Imidazoles: cetoconazole, miconazole, clotrimazole, fluconazole
4) Griseofulvina
*Todos são considerados potentes (pauer)
AGENTES ANTIFÚNGICOS: Mecanismo de ação
Inibidores do ergosterol ele é um fosfolipídio da membrana análogo ao colesterol em mamíferos. Ele temorigem na acetil-coa oriunda do Ciclo de Krebs que por ação enzimática se transforma em escaleno que é um metabólito intermediário inativo chamado escaleno. Ele sofre ação da escaleno epoxidase e se transforma no fosfolipídeo tronco chamado lanoesterol que por sua vez se transforma em m-metilase em ergosterol da MB.
Alguns grupos importantes: 
Fungiostáticos: ácidos nucleicos. 
Griseofulvina**: interfere na formação de microtúbulos, inibindo a síntese do ac nucleico fungico. Se não ocorre divisão de microtúbulos, não há formação de novo dna. 
Flucitosina: Converte o 5-fluoracil no citoplasma do fungo, inibindo a síntese de RNA
Metabolinmo da parede fungica ou de ácidos nucleicos. 
***Pq os cientistas temem o desenvolvimento da resistência fúngica muito mais que do que a resistência bacteriana? VIDE MECANISMO DE AÇÃO 
	Os fungos desenvolvem mais lentidão na sua resistência, comparado cm as bactérias. 
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDEOS POLIÊNICOS: anfotericina B (S. nodosus) e nistatina (S. norsei)
NISTATINA: Liga-se a esteróides (ergosterol) na membrana celular (alteração da permeabilidade da MB)
Segue o extravasamento de K+ e Mg++, nucleotídeos e proteínas para fora da célula, alterando completamente o seu o metabolismo. Efeito ‘’CIDA’’> FUNGICIDA;
Resultado: morte celular
Não absorvido, só na pele e mucosas; não é absorvido adequadamente pela via digestiva
Candida albicans, Eimeria e Microsporum, queratomicose, blastomicose, criptococose, histoplasmose, esporotricose.
OBS: por possuírem pronunciados efeitos colaterais não são usualmente utilizados pela via sistêmica e como possui péssima absorção (por serem grandes moléculas) TGI são limitados ao uso sobre pele e mucosas. 
EX: Fungos mais patogênicos, o que limita é a ação sistêmica. 
Candida albicans, Eimeria e Microsporum> prozoários e eimeria
 IMPORTANTE
GRUPO FLUSITOSINA
Mecanismo: Ao passar pelo fígado, gera um antimetabólito chamado 5-fluorocitosina que e captato pelas células fúngicas e posteriormente irá interferir na síntese do DNA e RNA, e adicionalmente nos microtúbulos, e consequentemente morte celular. 
- Criptococcus, candida e cromoblastose. 
- Anemia, leucopenia, trombocitopenia>limitante>ultima barreira>casos de difícil cura ou em associações
Síntese química: inventada pelo homem. Mesmo molde da sulfa. (comparar os efeitos metabólicos, ou quem é)
- Túbulo contorcido proximal 
GRUPO IMIDAZOLES
Mecanismo: Inibem a enzima citocromo P450 e lanosterol desmetilase, essencial para síntese do ergosterol da MB celular, importante para integridade e função da MC, resultando em aumento da permeabilidade da membrana, e como consequência, morte da célula fúngica.
- Malassezia, dermatomicoses, blastomicose, criptococose, histoplasmose
- Cetoconazole, miconazole, clotrimazole, fluconazole, itraconazole, isoconazole
Droga protótipo: cetoconazol; isoconazole ainda não é utilizado na medicina veterinária;
Reprodução>estático; fora>fungicida
Os dois mecanismos: se não for por um, ira pelo outro. 
Sufixo ‘’OL’’ 
OBS: É comum o desenvolvimento de resistência para um composto porém não acontece cm os outros compostos. EX: resistência ao cetoconazol é diferente do clotrimazol. Só ocorre cm este grupo de fármacos, não ocorrendo resistência cruzada entre estes compostos. Miconazol é um dos primeiros. 
Outros irmãos do grupo. Fluconazol é o representante com a maior meia vida plasmática bastando protocolos de adm semanalmente (mantendo sua ação eficaz) 
Comparação entre dois do grupo: 
NOVA GERAÇÃO: Enilconazol, Voriconazol, Lufenurona
GRUPO GRISEOFULVINA (BENZOFURANO)
Mecanismo: Impede a divisão celular (fungistático) e inibe a parede celular (fungicida)
Resultado: inibe a mitose fúngica (reprodução) - microtúbulos
Microsporum, Trichophyton e Epidermophytum
Impedindo a divisão celular, mitose fúngica. EX: fungos corriqueiros encontrados na pele dos animais. 
GRUPO TOLCICLATO 
- Impede a divisão celular (fungistático) e inibe a parede celular (fungicida)
- Otites produzidas ou agravadas por Malassezia pachydermis
GRUPO Terbinafina
- Alilamínico
- Mínimo de efeitos tóxicos
- Inibe a escalenoepoxidase – síntese de ergosterol
- Fungicida
Scedosporium, Fusarium, Scopulariopsis Microsporum, etc
Tópico, raramente ação injetável: duplo alvo farmacológico. 
Primeira escolha para otite (peq animais); 
Terbinafina
OBS 1: geralmente é usada em associação reforçadora com grupo dos emidazólicos (potencializa imidazólicos, mas só existe sobre a forma tópica). Sendo fungicida. 
EFEITOS COLATERAIS
ANFOTERICINA B
- Febre, esfriamento, dor de cabeça, anorexia, náusea, hipotensão, taquicardia, dor muscular e articular.
- Redução dos níveis de K+ e magnesio++ 
*toxicidade renal, *neurotoxicidade: ataques e parestesias
- o pré-tratamento com um antipirético (acetaminofeno), antihistaminicos e antieméticos pode ser dado.
- Uma dose teste 1mg/ 20 mL 5% dextrose 
- Uso de infusão IV o mais distal possível.
- Anfotericina B + antipirético (dipirona IV) =SEMPRE 
- Acetaminofeno: somente ação antipirético por excelência. Uso em UTI e emergência dentro do ambiente hospitalar
FLUCONAZOLE
- Náusea, vômito, diarréia, dor abdominal,
- Provas de função hepática aumentadas
FLUCITOSINA
- náusea, vomito, anorexia
GRISEOFULVINA
- rash, urticária, dor de cabeça, náusea, vomito, anorexia, ototoxicidade e nefrotóxico
Provas de função hepática aumentadas
OBS 1: Os imidazólicos estão contra indicados em hepatopatias pq causam degeneração centro lobular de hepatócitos ao inibirem a citocromo P450 de mamíferos.