APRESENTAÇÃO IMUNOLOGIA DOENÇAS AUTO IMUNES

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Diagnóstico das doenças autoimunes
Professora: Cristiane Nascimento
Alexandre Janeu
Camila Magarão
 Fábio Araújo
 Juliana Costa
Paulo Paim
AUTO-IMUNIDADE 
Ação do sistema imune voltada contra os componentes do próprio indivíduo.
DOENÇAS AUTO-IMUNES
As doenças autoimunes são um tipo de desordem imunológica caracterizadas por uma diminuição da tolerância aos componentes do próprio organismo, devido a uma alteração no processo de diferenciação de antígenos externos (bactérias, vírus, parasitas ou fungos) e do próprio organismo do indivíduo.
Se originam da ação de múltiplos fatores.
Para que haja destruição dos componentes próprios , é necessário que ocorra um profundo desvio nos procedimentos envolvidos na proteção do organismos contra auto-imunidade agressiva. 
 
AUTO-ANTICORPOS NATURAIS E AUTO-ANTÍGENOS
Auto-anticorpos naturais presentes no soro humano normal de indivíduos de qualquer faixa etária tipicamente se ligam aos seguintes componentes: proteínas de citoesqueleto e DNA, proteínas de membranas, proteínas séricas tais como IgG, linfocinas e hormônios, incluindo insulina. 
O estudo e a identificação de auto-antígenos relacionados com a doença auto-imune poderão revelar como os linfócitos T e B se esquivam da tolerância imunológica, além de contribuírem para os avanços no diagnóstico e tratamento e prevenção das doeças auto-imunes.
 
Linfócitos T Auto-reativos
Essas células por si só não causam danos ao organismo, mas podem ter potencial para ativar auto-imunização com processos lesivos ao organismo na ausência de elementos controladores da ativação ou na presença de sinais ativadores.
As células T auto-reativas têm restrição a moléculas autólogas do CPH de classe II e parecem ter participação nas doenças auto-imunes.
Complexo Principal de Histocompatibilidade: É o único sistema genético que está convincentemente ligado à suscetibilidade a doenças auto-imunes.
Rede Idiotípica: As células B e os linfócitos T possuem estruturas idiotípicas que podem participar tanto da regulação das respostas imunes a antígenos exógenos quanto a regulação das respostas imunes de auto-antígenos. 
Distribuição tissular e imunomediação presumida em doenças auto-imunes características
DOENÇA
MEDIAÇÃO PRESUMIDA
ENVOLVIMENTO TISSULAR
Sistêmica
Artritereumatóide
Lúpus eritematoso sistêmico (LES)
Órgão ou tecido específica
Síndrome deSjögren
Encefalomielite disseminada aguda
Síndrome deGuillain-Barré
Esclerose múltipla
Miasteniagrave
Tireóidede Hashimoto
H
H
H
T
T
T
H
H, T
Articulações e leitovascular
Rim, pele, sistema nervoso central, sistema cardiovascular.
Glândulas lacrimais e salivares
Sistemanervoso
Sistema nervoso
Sistema nervoso
Sistema nervoso
Sistema nervoso
Tireóide
TESTES DIAGNÓSTICOS DAS DOENÇAS AUTO-IMUNES
São designados para detectar anticorpos específicos ao antígeno em particular envolvido na doença auto-imune.
Os diferentes métodos utilizados para a detecção de auto-anticorpos variam bastante em relação a especificidade e sensibilidade.
Método de Imunofluorescência Indireta (IFI)
A padronização desse método de triagem para auto-anticorpos tem sido bastante difícil, uma vez que muitos fatores influenciam o desenvolvimento do teste, dentre eles:
O tipo de substrato;
As variações de fixação;
O tipo de microscópio;
Os métodos de quantificação do resultado. 
Técnicas de Precipitação
As análises por imunodifusão dupla (ID) são usadas para determinação da especificidade de auto-anticorpos. Elas dependem da qualidade de soros controles utilizados no processo e da pureza de preparação do antígeno.
Alguns auto-anticorpos como anti-SSA/RO são difíceis de detectar por esse método, sem que ainda se tenha uma boa explicação para tal fato.
Técnicas de Precipitação
O método de contra-imunoeletroforese (CIE) é similar ao de ID, mas aproximadamente 10 vezes mais sensível se a agarose e as condições de pH forem ideais tanto para o anticorpo quanto para o antígeno a serem concentrados por eletroforese.
Técnicas de Precipitação
O método de immunoblotting (IB) é sensível e útil na caracterização da natureza específica dos antígenos e dos isotipos dos auto-anticorpos, contudo, o grau de detecção de auto-anticorpos é muito menor do que na CIE.
Uma vantagem importante do IB é que um anticorpo específico pode ser detectado com o uso de preparações de extrato bruto de antígenos celulares, ou seja a combinação da eletroforese por zona em gel, separando misturas de proteínas de tamanho, fornece uma dimensão extra para a identificação de bandas de preciptinas formadas pela superposição com soros testes.
Técnicas Imunoenzimáticas
Um número crescente de testes de ELISA tem sido desenvolvido a partir de antígenos nucleares purificados ou recombinantes.
Muitos desses testes têm-se mostrado mais sensíveis do que os testes de ID e, por essa razão, é extremamente necessária a determinação cuidadosa da variação dos valores adequados dos limites de exclusão (cut off).
Tipos de Doenças Auto-imunes
As doenças auto-imunes podem afetar as células do sangue, pele, articulações, rins, pulmões, sistema nervoso.
Existem inúmeras doenças auto-imunes:
Diabetes do tipo 1;
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES);
Artrite reumatóide;
 
Tipos de Doenças Autoimunes
Doença de Crohn (inflamação intestinal),
 Esclerose Múltipla (destruição da bainha de mielina),
Miastenia Gravis (doença neuromuscular),
Espondilite Anquilosante (doença inflamatória crônica que afeta as articulações da coluna vertebral),
 Vitiligo (despigmentação da pele),
 Tireoidite de Hashimoto (anticorpos atacam as células da tireoide, resultando no Hipotireoidismo),
 Doença de Graves (anticorpos atacam os receptores do TSH, resultando no Hipertireoidismo),
 
Tipos de Doenças Autoimunes
Esclerodermia (alterações nas articulações),
 Doença Celíaca (condição crônica que afeta o intestino delgado e causa uma intolerância permanente ao glúten),
 Hepatite Autoimune (anticorpos atacam as células do fígado),
Psoríase (doença dermatológica crônica caracterizada por inflamação e hiperproliferação das células da camada mais superficial da pele),
 Síndrome de Guillain Barré (lesão da bainha de mielina),
 Anemia Hemolítica (anticorpos reagem contra os eritrócitos),
 Granulomatose de Wegener (inflamação difusa dos vasos sanguíneos).
 
Relação entre MHC e doenças
Variações nas sequências protéicas do MHC estão ligadas à suscetibilidade a doenças. 
Podemos dividir estas doenças nas seguintes categorias:
 
 Doenças inflamatórias,
 Erros inatos do metabolismo,
 Doenças autoimunes.
O sistema MHC possui ainda diversos genes que contribuem para muitas outras doenças de caráter hereditário.
Tabela 2: Associação entre MHC e doenças
Doença
Alelo do HLA
Risco Relativo
Narcolepsiaesporádica
DR2, DQ6
130
Hemocromatosehereditária
A3,B14
90
Espondiliteanquilosante
B27
87,4
Síndrome deReiter
B27
40,1
Doença celíaca
DR3
DQ2
10 – 13
> 250
Síndrome deGoodpasture
DR2
19,8
Pênfigo vulgar
DR4
DR8
14 – 21
5 - 8
Dermatite herpetiforme
DR3
18,2
Deficiência de21-hidroxilase
BW47
15,0
Uveíte anterior aguda
B27
14,6
Diabetes insulino-dependente
DR3,DR4
DR3, DQ8
14,3
35 - 100
Hepatite crônica ativa
DR3
13,9
Síndrome de Sjögren primária
DR3
9,7
Artritereumatoide
DR4
5,8
Miastenia gravis
B8
3,3
Lúpus eritematoso sistêmico
DR3
2,7
Esclerose múltipla
DR2
2,8
Obs.: O risco relativo refere-se a quantas vezes é maior a chance de um indivíduo portador do gene desenvolver uma doença em relação àqueles que não possuem a codificação genética.
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
É feito através de critérios laboratoriais e clínicos;
Os autoanticorpos são detectados usando tecido do paciente e técnicas de Imunofluorescência ou Elisa.
Diagnosticar o polimorfismo das especificidades HLA pode ser considerado uma alternativa eficaz na luta contra essas doenças. A detecção é feita
por métodos celulares ou de biologia molecular. Mas muitas vezes, apenas esses exames genéticos não são suficientes para um diagnóstico preciso.
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
Fator Reumatoide (FR) 
 
O teste de fator reumatoide (FR) é o mais útil dos testes imunológicos para confirmação de artrite reumatoide.
 As técnicas para detecção de FR incluem o teste de aglutinação de célula de ovelha (Waaler-Rose), o teste de fixação de látex e a nefelometria.  
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
Fator Reumatoide (FR) 
Método: Waaler-Rose
 
Kit para a pesquisa de Fator Reumatoide em amostras de soro, usando hemácias de carneiro sensibilizadas com IgG de soro de coelho anti-hemácias de carneiro, por Aglutinação Direta. 
Princípio: Quando a suspensão de hemácias é misturada em uma área do cartão-teste com soro contendo níveis aumentados de Fator Reumatoide, observa-se uma aglutinação nítida no período máximo de 2 minutos. 
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
Fator Reumatoide (FR) 
Método: Fixação de Látex
 
Kit para a determinação de Fator Reumatoide (FR) em amostra de soro, usando-se partículas de látex revestidas com IgG humana por Aglutinação Direta.
Princípio: Quando a suspensão de látex é misturada, em uma área do cartão-teste, com soro contendo níveis aumentados de fator reumatoide, observa-se uma aglutinação nítida no período máximo de 2 minutos. 
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
Fator Reumatoide (FR) 
Método: Nefelometria
 
A nefelometria tornou-se o método de referência para a pesquisa de fator reumatoide por fornecer resultado quantitativo em UI/mL, em vez dos resultados em títulos obtidos pela diluição do soro, fornecidos pelas técnicas do látex e Waller-Rose, permitindo uma melhor reprodutibilidade e fornecendo resultados mais precisos. 
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
Fator Antinuclear (FAN) 
O FAN é um grupo de autoanticorpos contra diferentes estruturas das células, descobertos na década de 1940 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. 
Existem vários tipos de FAN, cada um deles associado a um tipo de doença autoimune diferente.
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
Fator Antinuclear (FAN) 
FAN-HEp-2
Kit para a determinação Qualitativa e Semi-Quantitativa de anticorpos Antinucleares (ANA) no soro humano, por Imunofluorescência Indireta .
Princípio: Anticorpos Antinucleares presentes no soro se ligam ao substrato antigênico (células HEp-2) e são revelados por uma antigamaglobulina específica marcada com Isotiocianato de Fluoresceína.
O uso das células HEp-2 (linhagem de células tumorais derivadas de carcinoma laríngeo humano) como substrato para a reação do FAN, pela técnica de imunofluorescência indireta, permite a pesquisa de anticorpos contra todos os constituintes celulares (antígenos do núcleo, membrana nuclear, nucléolo, citoplasma e aparelho mitótico), e não apenas anticorpos antinucleares como a denominação do teste sugere.
Diagnóstico das Doenças Autoimunes
Fator Antinuclear (FAN) 
Perfis distintos de autoanticorpos são observados nas diferentes doenças e o FAN é considerado um método de triagem para detecção dos mesmos. 
A positividade do FAN é variável de acordo com a doença em questão: 
98% dos pacientes com LES, 
50% dos pacientes com AR, 
20% dos pacientes com Síndrome CREST, 
80% dos pacientes com esclerodermia sistêmica, 
40 a 80% dos pacientes com dermatopolimiosite,
50% dos pacientes com Síndrome de Sjögren.
Como realizar o FAN
O exame é feito com amostras de sangue do paciente com suspeita de doença autoimune. 
1° Passo: Com amostra de sangue no laboratório tenta-se identificar todos os anticorpos circulantes neste sangue;
 2° Passo: Com um corante fluorescente marca-se cada um destes anticorpos;
3° Passo: Depois, mistura-se este sangue em um recipiente com uma cultura de células humanas (Hep2).
Resultados do FAN
 Se houver anticorpos contra estruturas das células humanas, estes irão 
 se fixar às mesmas, tornando-as fluorescentes; 
 Se o autoanticorpo for contra o núcleo das células, a imagem no microscópio será de vários núcleos fluorescentes.
 Se autoanticorpo for contra o citoplasma das células, vários citoplasmas ficarão brilhando, e assim por diante;
 Se não houver autoanticorpos, nenhuma parte das células ficará fluorescente, caracterizando um FAN não-reativo.
FAN reagente
Resultados do FAN
Nuclear pontilhado Centromérico = Esclerodermia ou Cirrose biliar primária.
Nuclear homogêneo = Lúpus, Artrite Reumatoide, Artrite Idiopática Juvenil, Síndrome de Felty ou Cirrose Biliar Primária. 
Nuclear tipo membrana nuclear contínua = Lúpus ou Hepatite autoimune.
Nuclear pontilhado fino = Síndrome de Sjögren Primária ou Lúpus.
Nuclear pontilhado fino Denso = Inespecífico, pode estar presente em várias doenças autoimunes e também na Cistite Intersticial, Dermatite Atópica, Psoríase ou Asma.
Nuclear pontilhado grosso = Doença Mista do Tecido Conjuntivo, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Esclerose Sistêmica ou Artrite Reumatoide.
Nucleolar pontilhado = Esclerose Sistêmica.
Citoplasmático pontilhado reticulado = Cirrose Biliar Primária ou Esclerose Sistêmica.
Citoplasmático pontilhado fino = Polimiosite ou Dermatomiosite.
Resultados do FAN
Padrão nuclear homogêneo (A),
Nuclear pontilhado grosso (B), 
Centromérico (C),
Nucleolar (D),
Citoplasmático (E), 
Misto citoplasmático pontilhado fino e nucleolar (F),
Fuso mitótico (G).
Resultados do FAN
Os resultados são repetidos após várias diluições do sangue, até a fluorescência desaparecer. Resultados positivos são aqueles que permanecem brilhando mesmo após 40 diluições. Portanto, um FAN reagente 1/40 significa que o autoanticorpo foi identificado mesmo após diluirmos o sangue 40 vezes.
As diluições são normalmente feitas na seguinte ordem: (1/40), (1/80), (1/160), (1/320), (1/640), (1/1280).
Resultados do FAN
É preciso saber interpretar os resultados do fator antinuclear. Um mesmo padrão pode significar várias doenças autoimunes diferentes ou não significar nada;
É importante salientar que 10% a 15% da população sadia pode ter FAN reagente em valores baixos, sem que isso indique qualquer problema de saúde.
Um FAN positivo não é suficiente para o diagnóstico de nenhuma doença.
Resultados do FAN
FAN falso positivo
Algumas doenças ou medicamentos também podem causar um FAN reagente, sem que isso signifique a presença de uma doença autoimune. 
Entre as doenças, as mais comuns são: HIV, mononucleose, linfoma e tuberculose. 
Entre os medicamentos, os mais comuns são: hidralazina, isoniazida e procainamida.
Exemplos de doenças autoimunes
Diabetes tipo 1
No Diabetes tipo 1 ocorre uma produção inapropriada de anticorpos contra as células Beta do pâncreas que produzem insulina, levando à sua destruição e ao aparecimento do diabetes.
É também conhecido como diabetes insulinodependente, diabetes infanto-juvenil e diabetes imunomediado. 
Sintomas do Diabetes tipo 1
sede excessiva;
fome excessiva (especialmente após as alimentações);
boca seca;
náuseas e vômitos;
dor abdominal;
necessidade de urinar muitas vezes e em grandes quantidades;
Os sinais mais urgentes são (atendimento imediato):
tremores e confusão;
respiração pesada, difícil, acelerada;
mau hálito (cheiro de “maçãs podres”);
dor abdominal intensa;
perda de consciência (incomum).
Diagnóstico Laboratorial no Diabetes Tipo 1
O diabetes é diagnosticado através 
dos seguintes exames de sangue:
Normal: glicemia de jejum entre 70 mg/dl e 99mg/dl e inferior a 140mg/dl 2 horas após sobrecarga de glicose.
Intolerância à glicose: glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dl.
Diabetes: 2 amostras colhidas em dias diferentes com resultado igual ou acima de 126mg/dl. ou quando a glicemia aleatória (feita a qualquer hora) estiver igual ou acima de 200mg/dl na presença de sintomas. 
Teste de tolerância à glicose: aos 120 minutos igual ou acima
de 200mg/dl.
Diagnóstico Laboratorial no Diabetes Tipo 1
O teste de cetonas é realizado usando uma amostra de urina ou sangue. O teste de cetonas pode ser realizado: 
Quando o nível de açúcar no sangue for maior do que 240 mg/dL.
Durante uma enfermidade como pneumonia, ataque cardíaco ou derrame.
Quando ocorrerem episódios de náusea ou vômito.
Durante a gravidez.
 Os seguintes testes ou exames ajudarão o médico a monitorar o diabetes e prevenir suas complicações 
Verificar a pele e os ossos nos pés e pernas.
Verificar se os pés estão ficando dormentes
Verificar a pressão arterial pelo menos uma vez por ano
Fazer o teste de hemoglobina glicada pelo menos a cada 6 meses.
Fazer os exames de colesterol e triglicerídeos anualmente
Fazer exames anuais para verificar a função renal
Consultar o oftalmologista pelo menos uma vez ao ano
Consultar o dentista a cada 6 meses para um exame e limpeza gerais. Informar o dentista que é diabético.
Exames de autoanticorpos – Diabetes tipo 1
ANTI-ILHOTA ou ICA (Islet-Cell Antibody)
	O ICA é realizado pela técnica da fluorescência indireta.
	A presença desse anticorpo é sinal da atividade da doença.
 
ANTI-INSULINA ou IAA (Anti-Insulin Auto-Antibody) 
	O IAA pode ocorrer de forma espontânea ou após uso de insulina. Nestes casos os ensaios de laboratório podem ajudar. O radioimunoensaio é mais importante para o diagnóstico precoce de DM Tipo I (autoanticorpos) e o ELISA é mais importante para avaliar os anticorpos produzidos contra a insulina exógena (insulina aplicada pelo paciente). 
ANTI-GAD
	Detectado principalmente através de imunoprecipitação.
	São anticorpos contra a enzima descarboxilase do ácido glutâmico (GAD). Esta enzima participa da biossíntese de um neurotransmissor inibidor (GABA). 
	Essa enzima se concentra seletivamente em terminações nervosas GABA-érgicas e fora do sistema nervoso central, nas células beta pancreáticas.
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
O Lúpus eritematoso Sistêmico (LES) representa o protótipo de uma doença autoimune humana.
Maior incidência em mulheres em idade fértil.
Os sinais clínicos no LES são extremamente diversos e, frequentemente, os primeiros sintomas a aparecerem são bastante inespecíficos, tais como fadiga, perda de peso, mal-estar, febre e anorexia, o que torna o diagnóstico clínico mais difícil na fase inicial da doença.
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
Os sintomas mais frequentes são: febre, manchas na pele, vermelhidão no nariz e nas faces em forma de asa de borboleta, fotossensibilidade, feridinhas recorrentes na boca e no nariz, dores articulares, fadiga, falta de ar, taquicardia, tosse seca, dor de cabeça, convulsões, anemia, problemas hematológicos, renais, cardíacos e pulmonares.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL NO LES
Existem associações bem estabelecidas em relação ao padrão de fluorescência obtido no teste FAN-HEp-2.
Anticorpos Anti-dsDNA
 	Autoanticorpo relacionado ao padrão de fluorescência nuclear homogêneo no teste FAN-HEp-2 é considerado um marcador diagnóstico para LES.
Anticorpos Anti-histona
 São de grande valor diagnóstico, principalmente, no lúpus induzido por medicamentos. Altos títulos desses autoanticorpos tendem a ser associados com formas mais severas do LES. Os autoanticorpos anti-histona são menos específicos que os autoanticorpos anti-dsDNA, podendo apresentar resultados positivos em indivíduos com AR, esclerose sistêmica e cirrose biliar primária.
Anticorpos Anti-Sm
 Também são considerados marcadores de diagnóstico de LES. São anticorpos de alta especificidade (99%), porém com baixa sensibilidade (5 a 15%).
ARTRITE REUMATOIDE
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica, caracterizada por inflamação das articulações, erosões progressivas e destruição da cartilagem. 
Doença de caráter autoimune mais frequente (1% da população). 
Diagnóstico principalmente clínico.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL NA AR
Os dois mais importantes sistemas de autoanticorpos descritos para o diagnóstico laboratorial da AR são o Fator Reumatoide (FR) e os Anticorpos Anti-Peptídeos Cíclicos Citrulinados (anti-CPP).
O FR é positivo em apenas 60 a 80% dos pacientes acometidos por AR e sua falta de especificidade fornece resultados positivos para portadores de outras doenças, incluindo LES e até mesmo em indivíduos saudáveis, especialmente em idosos.
Anticorpos anti-CPP
	São anticorpos direcionados a várias proteínas/peptídeos contendo resíduos de arginina modificados (citrulinas), potencializando o sítio de ligação aos anticorpos. Diferentes substratos têm sido desenvolvidos para detectar anticorpos anti-CPP e o mais conhecido e utilizado é o Peptídeo Cíclico Citrulinado (CPP).
	
	Os anticorpos anti-CPP, além de serem altamente específicos para o diagnóstico laboratorial da AR, também têm a vantagem de aparecer precocemente durante a evolução da doença, justo quando o diagnóstico é mais difícil e a intervenção médica é mais eficaz.
Outros ensaios laboratoriais: anticorpos anti-queratina (AKA) e anticorpos anti-vimetidina citrulinada modificada (anti-MCV).
SÍNDROME DE SJÖGREN
A síndrome de Sjögren é uma doença autoimune inflamatória crônica, marcada pelo ressecamento progressivo dos olhos e da boca. A doença pode evoluir, a partir das glândulas exócrinas, para uma doença sistêmica ou para um distúrbio linfoproliferativo de linfócitos B.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL NA SÍNDROME DE SJÖGREN
Anticorpos Anti-SS-A/Ro e Anti-SS-B/La
	Os anticorpos anti SS-A/Ro refletem a extensão da doença na síndrome de Sjögren e estão associados, em particular, às manifestações extraglandulares e aos resultados sorológicos da síndrome. 
	Os anticorpos anti SS-A/Ro são encontrados em 60 – 75% dos pacientes com a Síndrome de Sjögren e em 40 – 50% dos pacientes com LES. 
	Os anticorpos anti-SS-B/La estão quase sempre associados aos anticorpos anti SS-A/Ro.
Tratamento
O tratamento mais comum para estas doenças consiste na inibição do sistema imune através de drogas imunossupressoras como corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, entre outros.
Como ainda não é possível a realização de uma imunossupressão seletiva dos anticorpos indesejáveis, acaba-se por criar um estado de imunossupressão geral que predispõe os pacientes a infecções por bactérias, vírus, fungos e parasitas.
A Importância do Descanso e do Exercício Físico
Nas doenças autoimunes é aconselhado e de extrema importância o descanso e o exercício físico adaptado. Em alguns casos, os sintomas desaparecem ou atenuam-se com o tempo, mas não existe cura para a autoimunidade. 
Medicamentos e outros tratamentos ajudam a diminuir o mal-estar e a prevenir a deterioração dos órgãos.
A dieta equilibrada contribui para manter o sistema imunológico o mais saudável possível.
Descansar e dormir bem favorece a recuperação dos tecidos e das articulações do corpo.
Referências 
http://www.mdsaude.com/2008/10/doena-auto-imune.html;
http://www.infopedia.pt/$doenca-auto-imune;
http://www.emforma.net/saude/doencas-auto-imunes/
http://www.csvlab.com.br/main.asp?link=amateria&id=12
http://geneticanosertao.blogspot.com.br/2010/06/doenca-auto-imune-uma-complexidade-ser.html
http://www.portalendocrino.com.br/diabetes_perguntas_tipo1.shtml
http://www.diabetes.org.br/diabetes-tipo-1
http://boasaude.uol.com.br/realce/emailorprint.cfm?id=15956&type=lib
www.drscope.com/.../reumatologia/labreum.htm
http://www.csvlab.com.br/main.asp?link=amateria&id=12