Aula 7 - Farmacologia da Angina do Peito

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Aula 05/10/2017 – Farmacologia – Farmacologia da Angina de Peito
Angina pectoris: Definição e Epidemiologia
Hoje vai ser falado sobre os fármacos utilizados para tratamento da Angina do peito que está associada com doença arterial coronariana. Esse termo ‘angina’ não significa apenas a dor no peito, do grego significa estrangular o que define a característica mais típica da dor de origem coronariana que é a famosa dor no peito que paciente descreve como dor apontada com mão à frente do peito que muitas vezes tem irradiação para membro superior esquerdo ou mandíbula, é a forma mais comum de dor coronariana descrita na literatura. A prevalência é muito grande no nosso meio de forma que as estimativas no Brasil são bem subdiagnosticadas e estima-se que a cada 30 classificados com angina, 1 desses pacientes esteja enfartando. Afinal, nem toda dor no peito significa que está enfartando, mas toda dor no peito será grave se for de origem coronariana e merece ser investigada. 
Tipos de Angina
Existem diversos tipos de angina e várias formas de classificação das mesmas. Vamos ver algumas delas agora. 
Angina Típica – É conhecida como dor precordial típica que é aquela dor no peito que irradia para membro superior ou mandíbula, ou costas. Tem relação com esforço físico. Isso significa que o paciente ao realizar uma atividade física como subir escadas ou andar 1 ou 2 quarteirões ele começa a sentir dor no peito. Esse tipo de dor melhora com Nitrato que é um dos medicamentos que faz uso sublingual e melhora dor. A Angina Típica pode ser dividida em Angina Estável e Angina Instável.
Angina Estável – O paciente sabe exatamente o que vai fazer para parar a dor. Por exemplo, se paciente subir três lances de escadas, sente dor, então, para não sentir dor, basta parar com o exercício anterior. Quando para exercício, pára a dor. São comuns episódios de curta duração e dificilmente passa o tempo de 10 minutos.
Angina Instável – O paciente começa a sentir dor em repouso em mínimos esforços como pentear cabelo, falar e entre outros. Isso classifica gravidade da doença se tem esse tipo de sintoma/ manifestação, sendo mais grave, normalmente, que a Angina Estável, pois o Estável pode ser acompanhado sem grandes problemas. No Instável, o paciente está ou enfartando ou em vias de enfartar. Isso é igual a uma placa de ateroma bastante instável que pode ocorrer a qualquer momento e formar coágulo e obstruir algum vaso.
Angina Atípica – São quadros de dores mal definidas com irradiações diferentes da normal/esperado ou sem dor. As irradiações diferentes podem ser dor irradiada para pescoço, costas, sem dor com faltar de ar, náuseas, sudorese, mas nem toda dor que sentirmos significa enfarto. Ou seja, algumas manifestações atípicas podem significar enfarto em associação a fatores de risco, alimentação, genética e outras mais ferramentas que auxiliam na identificação da doença. 
Diagnóstico
Como se fazer o diagnóstico do paciente com angina ou problemas de circulação coronariana? Existem uma série de exames que podem ser pedidos para investigar como testes bioquímicos (de sangue, colesterol, fatores de riscos, diabetes), eletrocardiograma de repouso (exame rápido que não necessariamente se pegam alterações nele, sendo comum pacientes com angina apresentaram ECG comum, assim é preciso utilizar outros testes para investigação que são os testes provocativos).
Obs: Qual a fisiopatologia da doença coronariana da angina do peito? É dada pelo desequilíbrio entre a oferta e a demanda de oxigênio no miocárdio. Se cliente tem um miocárdio que precisa de uma quantidade maior de oxigênio e as respectivas coronárias não conseguem fornecer essa quantidade de oxigênio que o miocárdio precisa, esse miocárdio vai entrar em anaerobiose e produzir uma série de substâncias incluindo ácido lático e isso vai gerar dor. Ao doer, se tem a angina do peito. Assim, o desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio, que vão levar ao quadro de angina pectoris.
Obs 2: Se a pessoa está quieta, sem dor e se faz o ECG, existe uma grande chance de ele estar normal. Se faz-se um ECO há chance de estar normal, assim como, uma cintilografia (com marcador radioativo que vai captar a passagem do sangue) vão estar normais, mas se esse paciente é submetido a uma carga que aumente a força de contração e frequência cardíaca, esse coração vai começar a demandar mais oxigênio. Se ele tiver alguma obstrução na coronária vai chegar menos oxigênio ao coração, desequilibrando a balança de demanda e oxigênio. Assim, surgem as manifestações de isquemia. Submete o coração a um stresse e vê o comportamento do mesmo.
Teste bioquímico
ECG de Repouso: É um procedimento não invasivo que registra a atividade elétrica do coração quando o paciente está em repouso. O eletrocardiograma é capaz de definir o número de batimentos por minuto, além do ritmo do coração, identificando problemas como arritmias (alteração do ritmo normal), distúrbios de condução elétrica e eventuais sobrecarga das cavidades cardíacas.
Teste ergométrico: No teste ergométrico (teste de esforço), tem o objetivo de analisar se o paciente tem alguma alteração eletrocardiográfica. Ele é indicado para detectar Hipertensão Arterial, Doença Arterial Coronária e também para arritmias, manifestação eletrocardiográfica de isquemia miocárdica e análise da capacidade física aeróbica.
Técnicas de Cardiologia nuclear
Eco cardiografia- submete o pct a um estresse farmacológico (aumentar a atividade do coração de forma química) –injeta Dobutamina (fármaco β1, agonista adrenérgico) OU Dipiridramol (vasodilatador).
Cateterismo (após detecção): é simplesmente jogar um contraste nas artérias e ver se tem alguma obstrução daqueles vasos. O cateterismo é um procedimento médico considerado invasivo (ou seja, que invade os tecidos) para diagnóstico de algumas condições cardíacas. O cateter, composto por um tubo longo e flexível, é colocado dentro de um vaso sanguíneo através de uma pequena incisão e guiado até o coração. Um pigmento especial é colocado no cateter para fazer com que o interior do coração e vasos sanguíneos apareçam no Raio-X. O pigmento pode mostrar se placas estreitaram ou bloquearam as artérias coronárias. As placas são feitas de gordura, colesterol, cálcio e outras substâncias encontradas no sangue. Este acúmulo causado pela sedimentação destas substâncias acaba por estreitar o interior das artérias e pode restringir o fluxo de sangue ao coração. Quando isso acontece é chamado de doença da artéria coronária. 
Cintilografia: procedimento que permite assinalar num tecido ou órgão interno a presença de um radiofármaco e acompanhar seu percurso graças à emissão de radiações gama que fazem aparecer na tela uma série de pontos brilhantes (cintilação); cintigrafia, gamagrafia.
Obs 3.: Isquemia= suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição.
Exames com estresse farmacológico: Sendo assim, é dito para o paciente, que seu coração irá ser submetido a um estresse, para analisar a sua reação. Portanto, no teste ergométrico eu vou analisar a circulação sanguínea coronariana, no ECO vou analisar os movimentos das paredes dos vasos e na cintilografia eu vou ver a captação e o marcador radioativo.
Obs 4.: No exame com estresse farmacológico injeta-se no paciente medicação que vai submetê-lo a um estresse em que se aumentará de forma química a atividade do seu coração, aumentando a frequência e a força de contração.
Atualmente nós temos 2 fármacos que são usados para fazer esse tipo de exame:
Dobutamina - Um fármaco beta 1 agonista adrenérgico que chega no coração que aumenta a frequência cardíaca e aumenta a força de contração com efeito inotrópico e cronotrópico positivo.
Dipiridamol - Ele é um vasodilatador.
Com isso eu desequilíbrio a balança da oferta de demanda de oxigênio e se houver algum problema vai se conseguir detectar não tendo que se submeter o paciente ao esforço.
 
Anatomia das artérias coronárias
As nossas artériascoronárias são artérias que irrigam o coração e se originam da raiz da aorta, tem dois grupamentos principais das artérias coronárias que são as coronárias esquerda e direita. E elas abraçam o coração saindo da aorta e segue pelo epicárdico e manda uns ramos mais internos que vão chegar lá dentro do endocárdio e consequentemente irrigar o coração.
Características Do Fluxo Sanguíneo Coronário
4-5% do debito cardíaco e ocorre durante a diástole. É regulada pela vasodilatação arterial local em resposta a demanda de oxigênio.
A Circulação Coronariana 
É uma circulação que mantém a autorregulação de todos os órgãos do nosso organismo e estes possuem uma regulação da microcirculação autônoma. Então, por exemplo, o sistema nervoso central, a microcirculação dele independe de circulação sistêmica. O Rim é microcirculação dele independe da circulação sistêmica e eu vou ter a circulação de substâncias locais que vão modular, ou seja, contrair ou dilatar.
O sistema de micro circulação serve para fazer com que esses órgãos funcionem mesmo em condições adversas. Então, às vezes, eu tenho o organismo todo, vaso contraído, pois o indivíduo (que está todo debilitado) em caso de SEPSE, os órgãos não estão funcionando, ou seja, não está chegando sangue a eles. É claro que esses mecanismos de regulação da circulação não conseguem segurar por muito tempo, mas são mecanismos protetores que fazem esses órgãos funcionem mesmo em condições adversas. E se nós não tivéssemos esses mecanismos protetores nós morreríamos muito mais rapidamente e mais facilmente com determinadas doenças.
Outra característica da circulação coronária, que é específica dela, diferente de todas as células do nosso organismo, é que o fluxo sanguíneo coronariano vai acontecer durante a diástole do coração. Todas nossas outras células são ser per fundidos durante a sístole. Quando o coração se contrai e injeta o sangue para frente vai oxigenar o cérebro, o músculo, as vísceras, o pulmão enfim, todos os outros órgãos vão ser irrigados durante a sístole. No coração isso é dificultado, pq? Pq o coração durante a sístole se contrai e quando ele se contrai o músculo fecha o vaso. Então, não tem como ter oxigenação no período da sístole (tem até alguns vasos que são mais periféricos e acabam recebendo o sangue durante a sístole) logo a maior parte da oxigenação do miocárdio vai acontecer no período da diástole que é o período do enchimento dos vasos coronarianos.
Alguns fármacos são utilizados como Antianginosos e seu efeito é aumentar o tempo da diástole e com isso aumentar o tempo de oxigenação dos tecidos do miocárdio e melhorar a desempenho do coração quanto à oferta de oxigênio e nutrientes. Isso é uma característica do tecido miocárdico, portanto só vai acontecer nele.
Angina é na verdade um desequilíbrio entre oferta e a demanda de oxigênio do miocárdio. Tem alguns fatores que vão regular tanto a oferta quanto de demanda de oxigênio no miocárdio.
Fatores envolvidos no equilíbrio da oferta e da demanda de oxigênio no miocárdio
Em relação a demanda:
Frequência cardíaca: Quanto maior a minha frequência cardíaca ,maior a minha demanda de oxigênio (quanto mais rápido ele se contrai, maior o esforço e maior a demanda de oxigênio).
Contratilidade (força de contração): Se ele se contrai mais para ejetar o sangue para frente ele vai exercer uma força maior, logo o trabalho cardíaco é maior, a quantidade de energia gasta é maior e também é maior a demanda de oxigênio.
Tensão parietal (pré e pós-carga): É a tensão na parede, é a força exercida pelos líquidos que vão entrar na minha cavidade, do meu coração e também da espessura das paredes do coração (quantidade de líquidos).
Fluxo coronário diastólico
Resistência
Pré-carga: Quanto mais líquido chega no meu coração pelo ventrículo direito, que vai chegar pelo meu retorno venoso que é quem dá a minha pré-carga, maior vai ser o trabalho que esse coração vai ter que fazer para injetar esse sangue para a frente. Então quanto maior o retorno venoso, maior a minha pré-carga, maior o trabalho do coração e maior o gasto energético desse coração.
Pós-carga: é a resistência vascular periférica, e quanto maior for, maior a força que o coração terá que fazer para vencer essa resistência vascular periférica e injetar esse sangue para frente. Ex: É como quando você segura uma mangueira e a bomba ligada a ela fica injetando água, e se você tampa a saída de água dessa mangueira, a bomba terá que fazer mais força para o líquido sair lá na frente. Ás vezes a bomba até pifa de tanta força. É o mesmo esquema, se eu tenho uma resistência vascular periférica maior eu terei que fazer mais força para colocar esse sangue para frente. Ex: indivíduos com HAS, o coração precisa fazer mais força para vencer essa pressão arterial periférica aumentada e jogar esse sangue para frente. Então quanto maior sua resistência vascular periférica, maior a demanda de oxigênio no meu coração.
Oferta de oxigênio: Temos o fluxo coronariano diastólico, que é aquilo, quanto maior o meu tempo de diástole maior o meu tempo de enchimento, melhor a perfusão no meu coração e Resistência vasos coronarianos, onde posso ter vasodilatação ou vasoconstrição dos vasos coronarianos. A vasoconstrição limita o fluxo de chegada de sangue no meu coração. Enquanto que a vasodilatação aumenta o aporte de sangue e melhora a oxigenação do meu coração. Com isso podemos ver que todos os fármacos que vamos falar hoje vão influenciar alguns desses fatores. Ou eu vou diminuir a demanda de oxigênio ou eu vou aumentar o aporte de oxigênio de alguma forma para o meu miocárdio. Então, entendendo como esses mecanismos funcionam, a gente sabe como o remédio vai funcionar e melhorar a angina do doente. 
A doença coronariana na maior parte das vezes é causada por placas de ateroma que vão se formando nas paredes dos vasos, através da eliminação de colesterol oxidado, migração de células inflamatórias, principalmente macrófagos que vão lá fagocitam isso e viram células espumosas e formam assim aquelas placas de ateroma que vão crescendo e obstruindo, limitando a passagem de sangue pelo meu vaso, pela minha coronária e consequentemente vai limitando a chegada de sangue à determinadas regiões do miocárdio. A partir do momento que isso aqui vira uma lesão em que limita muito a passagem de sangue por ela, o miocárdio começa a sofrer. E a gente tem hiperemia, porque essa lesão pode evoluir, essa placa romper e esse paciente pode vir a enfartar de uma hora para outra, por isso precisa realmente tratar. 
Cateterismo
Esse aqui é um exemplo do cateterismo, está aqui a pontinha do cateter, você joga o contraste, marca a artéria coronária e tem a falha de enchimento, está tudo pretinho e do nada não se vê mais nada e daqui a pouco ele volta de novo. Ainda tem a passagem de contraste aqui, se não isso não estava nem enchendo, se tem ainda uma pequena passagem de contraste. Aqui eu tenho uma lesão muito grave, mas depois da angioplastia, reverteu e tudo se encheu.
Eventualmente essas placas podem se romper, e quando elas se rompem tem a exposição da matriz subendotelial e eu vou ter ativação de plaquetas e de fatores de coagulação e eu vou ter a formação de um trombo, que pode eventualmente, literalmente ocluir a luz desse vaso, o que pode gerar a interrupção do aporte de oxigênio e nutrientes para uma área do miocárdio e esse paciente enfarta.
Resumindo: Essa placa ela pode se romper, e quando eu tenho ruptura dessa placa eu tenho a exposição de algumas substâncias da matriz subendotelial, como colágeno e outras moléculas que não deveriam estar em contato com o sangue, quando elas estão em contato com ele, elas ativam plaquetas e a cascata de coagulação, isso forma o coágulo, é o mecanismo normal de coagulação, quando a gente se machuca ocorre a mesma coisa eu formo um coágulo. Só que esse coágulo estará se formando num vaso pequeno, com uma luz que já está sendo obstruída, o que vai fechar/ obstruir. Parando a passagem do sangue por uma pequena área e àsvezes grande do meu miocárdio e ai eu vou ter esse fluxo de sangue praticamente zerado. E aquela área do miocárdio que estava isquêmico pode morrer, sofrer necrose, levando a um infarto agudo do miocárdio.
 
 
Endotélio
A nossa microciculação da coronariana é capaz de produzir substâncias que vão modular a circulação coronariana de forma independente da circulação sistêmica. E grande parte acontece por causa do meu endotélio vascular da microcirculação coronariana, que é bastante diferente do endotélio da circulação sistêmica, o mecanismo de regulação é bastante diferente. 
A gente tem a produção de mediadores vasodilatadores, principalmente óxido nítrico (NO) e prostaciclina, que são vasodilatadores. Temos os mediadores vasoconstritores, principalmente a endotelina 1, tromboxano A2, e angiotensina II.
E moduladores, TNF alfa, IL-1 e IL-6. Hoje já esta mais que comprovado que existe carga inflamatória muito grande nas doenças coronarianas e na insuficiência cardíaca também, e principalmente em relação a resolução dessas lesões. A isquemia leva a alterações também de regeneração e cicatrias com substituição de tecidos, depósito de colágenos, enfim várias alterações da estrutura do coração que são desencadeados pela isquemia. Isso aqui é muito importante e hoje em dia é objeto de estudo, bem intensivo. existem alguns relatos de uso de inflamatórios pós infarto agudo do miocárdio e alterações cardíacas para tentar diminuir o dano causado pela doença coronariana.
Fora que no geral, o paciente que é coronariopata, ele é um paciente inflamado crônicamente. A gente vê por exemplo um aumento de TCR 26:18, depois que o paciente enfarta, o que a gente geralmente vê em processos inflamatórios, doenças autoimunes equadros inflamatórios.
Tratamento da Angina
Existem várias formas de tratar a angina, uma delas e talvez hoje em dia a mais corriqueira são as angioplastias, em que a gente coloca um catéter, depois do cateterismo você identifica a lesão, coloca o catéter com uma molinha na ponta, você infla esse balãozinho e essa molinha meio que esgarça a placa de ateroma, empurra ela contra o vaso e eu restauro o meu fluxo de sangue(essas molinhas vão permanecer lá restaurando o fluxo) = Stente coronariano. Outra forma de tratar são as Cirurgias de ponte, ponte safema (pega um vaso e liga da aorta até depois da obstrução, lesão permanece, só vou levar sangue até depois dela). Mesmo assim o tratamento farmacológico estará sempre presente. Recaptulando... Restaura o fluxo de sangue e essa bolinha fica lá, na grande maioria das vezes ela fica lá acerca do endotélio e vão permanecer restaurando o fluxo. Outra forma de tratar são as famosas cirurgias de ponte, como Ponte de Safena, Que consiste em: você pegar o vaso, liga na aorta e vai ate depois da lesão/obstrução, fazendo com que o sangue passe através da parte que esta obstruída. Tratamento farmacológico sempre presente 
Fármacos Antianginosos
Fármacos com efeito antianginoso retirar a dor, mas usa-se muitos mais fármacos no caso de um doente cardiopata, ele precisa de um anti-agregante plaquetário, um conversos de angiotensina, etc; estes melhoram a sobrevida do cliente, as complicações que o pct pode ter. Mas em termos de rediuzir a dor, são os antianginosos que entram em ação.
Os nitratos
Foram sintetizados em 1847, mas ficaram mais conhecidos após Alfred Nobel em 1863, quando foi descobrir a dinamite. No fim de sua vida, Nobel teve angina pectoris e para si foi descrito TNG. A nitroglicerina utilizada no hospital não explode; pode manipular com tranquilidade.
A gente tem atualmente no mercado três tipos de nitrato que podem ser utilizados no tratamento da angina: Nitroglicerina (Tridil -IV), Dinitrato de issorbida (Isordil -Sublingual) e Mononitrato de issorbida (Monocordil – IV e VO), muito utilizados como antianginosos.
Mecanismo de ação: como funcionam os nitratos? Reagem com grupamento sulfidrila, presentes na membrana das minhas células endoteliais, e produzem Nitrosotiol que vai, no músculo liso vascular, liberar oxido nítrico, que vai fazer vasodilatação ** PROVA?(o oxido nítrico dentro da minha cél muscular lisa ele vai ativar uma enzima, a Guanilatociclase, que produz GMPcíclico ,que ativa a enzima Proteína quinase (fosforilam coisas) G, quando ativada fecha canais de cálcio. Faz com que a célula relaxe, fique em repouso, e, consequentemente, se presente no vaso, vai levar à vasodilatação). A vasodilatação dilata tudo? Tecnicamente os nitratos fazem vasodilatação de sistema venoso, sistema de artéria de constância e arteriolar.
A princípio, nitratos são capazes de fazer uma vasodilatação de sistema venoso (doses menores), sistema artérias de condutância e sistema arteriolar, artérias de resistência. Isso ocorre de acordo com a dose; quanto maior for à dose, haverá um efeito cumulativo. Não é que deixe de dilatar veias para dilatar artérias. O efeito é cumulativo: Ocorre a dilatação de acordo com a dose. Inicialmente durante as menores doses há vasodilatação do sistema venoso. 
Porque dilatar sistema venoso será benéfico para o paciente com angina? Um dos mecanismos de aumentar a demanda de oxigênio é aumentar a pressão da parede, e uma das formas é aumentar a pré-carga, ou seja, retorno venoso. Se diminuir a pré-carga, diminui a força de contração que o coração tem que fazer, com diminuição do trabalho cardíaco. Com a vênulodilatação, chegará menos sangue no lado direito do coração com diminuição do retorno venoso, e consequentemente diminui o trabalho que o coração deve exercer e diminui a demanda de oxigênio. Aumentando a dose, há vasodilatação de grandes artérias, denominadas artérias de condutância que levam aporte de sangue.
Porque isso é importante para o paciente com angina? Vai dilatar artérias coronárias (que levam sangue para o coração). Quando dilato artéria coronária, aumenta a quantidade de sangue que chega naquela região. Portanto, há aumento do aporte do oxigênio no coração. Isso diminui a demanda e aumenta o aporte de sangue para a região isquêmica.
Aumentou a dose? Ocorre dilatação arteriolar com diminuição da Resistência Vascular Periférica com diminuição da pós-carga. Quando há diminuição da pós-carga, qual é o efeito benéfico para paciente com angina? Menor trabalho do coração para realizar a sístole, diminuindo a demanda de oxigênio. 
Assim, os nitratos conseguem diminuir muito a dor do paciente. Quando administra nitrato, rapidamente faz efeito e diminui a dor do paciente. Nitrato não trata as doenças coronarianas, não irá deter a doença coronariana, porém diminui a dor do paciente e melhora da sua qualidade de vida.
PS: Quando há uma quantidade grande de sangue que chega no coração (diástole pelo ventrículo direito), fará uma força maior para ejetar o sangue pelo ventrículo esquerdo. Se diminuir a quantidade de sangue da diástole, diminui a força que o coração necessitará exercer.
Existem várias formas de diminuir o retorno venoso. E quais são as formas de diminuição do retorno venoso?
Com a excreção da urina, há a diminuição do volume de sangue
Dilatação do retorno venoso. Quando há uma dilatação do sistema venoso, chega menos sangue desoxigenado no coração e fica retido nos vasos sanguíneos, dessa forma melhorando a performance do coração.
→ Para angina, não é utilizado nitrato como antianginoso, somente em casos de infarto. Isso será explicado melhor adiante.
→ Nem todo paciente que está com angina está hipertenso. Também não é todo anti-hipertensivo que realiza efeitos benéficos na angina.
Os efeitos farmacológicos relacionados com nitrato e angina são:
Redução da pré-carga, ocasionado pela diminuição do retorno venoso. 
Vasodilatação das artérias coronárias, com maior aporte de oxigênio
Diminuição da pós-carga com redução da resistência vascular periférica
Figura 1Uma característica importantíssima dos nitratos é seu efeito sobre a microcirculação coronariana. A circulação coronariana possui um mecanismo, característica, regulação própria para respostaa demanda de oxigênio e aporte de oxigênio. Por exemplo, no caso de uma lesão na coronária causada por uma obstrução por placa de ateroma, a artéria coronária enviará fluxo sanguíneo para região normal e para região isquêmica, que está assim devido a obstrução (Figura 1). Existe nessa circulação vasos colaterais. 
O que são vasos colaterais? Já nascemos com vasos colaterais (Figura 1), mas a maioria deles são produzidas a resposta a isquemia através da liberação de substâncias pró-angiogênicas, com a formação de vasos colaterais durante a vida. Eles ligam os sistemas arteriais, formando como uma rede de vasos e permitem uma melhor perfusão daquele coração. Quanto mais velho(idade), quanto mais isquemia, maior será a produção de vasos colaterais. Por isso o infarto é considerado pior no jovem do que no idoso, pois o idoso teve tempo suficiente durante a vida para a formação de vasos colaterais. O jovem não, por isso o infarto no jovem pode ser infarto fulminante devido não possuir vasos colaterais suficiente.
O que acontece em relação a situação? O cardio isquêmico nota a diminuição do volume de sangue, que não é suficiente, e isso ocasiona a vasodilatação do endotélio vascular para puxar a maior quantidade de sangue que puder para oxigenar. Nesse caso, levará sangue para o colega do lado que está sofrendo (região isquêmica). O que vai acontecer? Vou produzir substâncias, levando a vasoconstrição, emprestando (desvio) sangue para o vaso para o do lado que está em isquemia. É denominado “efeito Robin Hood”, oferecendo dos ricos para os pobres. Essa é uma forma fácil de guardar essa informação.
Figura 2Quando é administrado fármaco dilatador que dilata (tudo) todas as artérias, será dilatada a artéria coronária, levando mais sangue, vai dilatar a artéria colateral, que vai levar mais sangue, vou dilatar o miocárdio isquêmico (Figura 1) que já está dilatado ao seu máximo, e vai dilatar o miocárdio normal que já está contraído (Figura 1). Isso é bom? Não, isso é péssimo porque é um mecanismo fisiológico nosso para tentar melhorar a desempenho de meu coração isquêmico. Esse processo atrapalha tudo e “joga fora” o vasodilatador, com a diferença do fluxo sanguíneo entre a região normal e isquêmica, e novamente o paciente terá angina. Ao invés de curar, será pior para os vasos colaterais.
No Dipiridamol, utilizados em testes provocativos. O que ele faz? esse fármaco dilata tudo, e quando isso acontece, o paciente relata dor devido a diminuição da perfusão, com detecção de alterações isquêmicas. Já o nitrato respeita o controle da microcirculação do coração, não tendo interferência do nitrato na microcirculação, o que é excelente. Quando oferece nitrato, a microcirculação continua normalmente, o que é excelente, levando a dilatação, chegando mais sangue, o miocárdio normal (Figura 1) vai continuar contraído e continuará levando sangue para o resto do miocárdio isquêmico. Essa característica do nitrato de preservar o controle da microcirculação constitui um ótimo fármaco para o controle da angina. Isso é uma característica importantíssima dos nitratos (que aliás, pode cair na prova).
Dentre os efeitos farmacológicos (Figura 2) que temos dos nitratos é o aumento do fluxo coronário através da vasodilatação das artérias coronárias, distribuindo o fluxo para as áreas de isquemia através dos vasos colaterais com a preservação do sistema de microcirculação. Previne e reverte o espasmo coronário na angina- em algumas situações de baixa de oxigenação, o vaso simplesmente, chega e fecha- Ex: usuários de cocaína, o vaso não tem ateroma,mas ele simplesmente fecha, faz uma vasoconstrição, podendo até enfartar por conta disso.
OBS.: O dipiridamol é usado como parte de um exame médico que mostra como o sangue flui através do coração. Este teste indica aos médicos se uma das artérias que levam sangue para o coração está bloqueada ou se estiver em perigo de ser bloqueada.
Nitrato - É um vasodilatador, contudo ele “respeita” o controle da microcirculação que continua agindo propriamente. Portanto, não tem interferência do nitrato no controle da circulação. O que é excelente porque eu vou dilatar os ramos, que vai continuar contraindo e mandando sangue. Continuando toda a ação e mandando sangue para o miocárdio isquêmico. E preserva o controle da microcirculação, o que faz dele um fármaco muito bom para o tratamento da angina. o que é uma característica muito importante dos nitratos.
O que já não acontece com outros vasodilatadores que passam por cima do controle da microcirculação.
Efeitos farmacológicos (do nitrato)
Aumenta o fluxo coronariano através da vasodilatação das artérias coronárias.
Redistribuição do fluxo coronariano para áreas de isquemia através dos vasos colaterais. (Preservando os mecanismos)
Prevenção e reversão do espasmo coronário na angina. (Em algumas situações de baixa oxigenação, o vaso simplesmente chega e fecham, alguns pacientes até fazem isso espontaneamente, por exemplo, num usuário de cocaína, o vaso não tem ateroma, mas ele pega e fecha, faz uma vasoconstrição e a pessoa pode até enfartar com conta disso e o nitrato pode ser usado também para reverter esse quadro)
Relaxamento na musculatura lisa do esôfago e trato biliar. (Ele pode agir na musculatura lisa, não só na vascular mas pode agir na musculatura lisa do esôfago. Como no espasmo esofagiano, que é uma “Câimbra” no esôfago, em que este faz uma contração e a dor simula, muito, uma dor de origem anginosa. O esôfago está imediatamente atrás do coração, portanto, quando ele se contrai, essa dor é muito semelhante a dor anginosa e, curiosamente, ela é revertida por nitrato. [Então você chega numa emergência como uma dor intensa, no peito, ai faz-se o nitrato e ocorre uma melhora. Você vai jurar que a dor é de origem coronariana. E muitas vezes esse paciente é faz um cateterismo e não apresenta nada, continua com dor, faz-se exames e descobre que é espasmo coronariano, cujo tratamento também é nitrato, é uma doença que não tem gravidade, apenas dói e incomoda bastante])
Atividade antiplaquetária e antitrombica. (Por causa da produção do oxido nítrico ele tem uma mínima atividade antiplaquetária e parece melhorar o endotélio, melhora a dor , mas não aumenta a sobrevida do pct)
Melhora de função endotelial.
Podem ser administrados por várias vias:
Oral
Sublingual
Transdérmica
Pariental-intravenosa
Esses são os principais nitratos que nós temos disponíveis no mercado:
A Nitroglicerina que é o “TRIDIL”, que no nosso meio, ela é mais utilizada por via endovenosa, contudo o paciente tem que estar sempre monitorizado (UTI), pois pode cair muito a pressão do paciente de forma que se possa agir rápido quando precisar.
Nessa via o efeito é imediato, o paciente melhora rápido da dor.
 O Dinitrato de Isossorbida é administrado por via sublingual, na maior parte das vezes, e nessa via o efeito ocorre de 1 a 2 minutos. Contudo sua meia vida é curta.
 O Monocordil já é utilizado no nosso meio por via oral, com o objetivo de droga de manutenção (o paciente que tem dores recorrentes pode tomar várias vezes por dia a fim de evitar um quadro alto).
Propatilnitrato- que é aquele que vai fazer o ............(?) também posso utiliza-lo por via sublingual ou por via oral como forma de manutenção.
Efeitos adversos dos nitratos
Cefaleia (o principal e mais comum deles, como é uma vaso dilatador ele causa essa irritação)
Hipotensão postural (vasodilatação periférica)
Tontura (também geralmente devido à hipotensão postural)
Palpitações (por causa da baixa resistência vascular periférica e redução da pressão arterial porque se tem a atuação da atividade simpática reflexa devido ao aumento da frequência arterial)
Alterações dermatológicas
Meta-hemoglobinemia ( Intoxicação por Nitrato que é a metahemoglobinemia que vai reagir com a hemoglobina e alterar a oxigenação do sangue)
Uma das características dos Nitratos farmacológicos importante é a tolerância. Eles sofrem com esse mecanismo. Porém, O que é tolerância? Cada vez setem que aumentar a dose do meu fármaco para se obter os mesmos efeitos farmacológicos que eu tinha antes. Isso ocorre mais com nitratos de uso de longo prazo. Existem várias teorias que justificam essa tolerância nos nitratos, entretanto apesar de existirem diversas teorias os farmacêuticos tentaram reverter esses problemas, porém se comprovou que não se revertia a tolerância. Até hoje não se sabe o motivo de acontecer à tolerância dos nitratos. Mas os farmacêuticos sabem burlar essa tolerância. O que se faz para burlar essa tolerância dos nitratos? Faz-se a administração intermitente, ou seja, é o chamado intervalo noturno. O “Monocordil “ é a droga que se costuma ver tolerância porque é considerada uma droga de uso mais crônico, pois o paciente vai para a casa usando. Ele deveria ser ministrado de 8 em 8h, ou seja, três vezes ao dia. Mas vimos que quando administrávamos o fármaco de 8 em 8h se tinha tolerância e necessitava aumentar a dose. Aí “Alguém” não se sabe como foi descoberto resolveu parar a dose durante a noite e no dia seguinte via que com as mesmas doses permanecia o efeito antianginoso tornou-se assim preconizado. Administra-se a dose da manhã e a da tarde, sendo que a da noite o paciente não irá tomar. Geralmente, as pessoas tendem a dormir de noite diminuindo a demanda de oxigênio e as chances de ter dor. No dia seguinte o fármaco volta a funcionar como antes, mas Por que isso acontece? Não se sabe explicar, mas se sabe q	ue funciona (é preconizado)! Ex: Se o paciente fica a noite acordado deve-se tirar a dose do horário que estiver acordado/dormindo. Dá então 2 doses ao longo do dia , sendo suficiente para o corpo se recuperar e no dia seguinte o medicamento fazer o mesmo efeito. Isso vai da individualidade de cada paciente!
Interações medicamentosas importantes com o Nitrato
Sildenafil, Tadalafil e Verdenafil são fármacos utilizados para o tratamento da disfunção erétil como, por exemplo, Viagra, Cialis e...... São contraindicados para com o uso de fármacos de Nitrato. Não posso associar de forma nenhuma nitratos com fármacos inibidores Fosfodiesterase tipo 5 e farmacos para o tratamento da disfunção erétil! PQ? Porque os fármacos utilizados para o tratamento da disfunção erétil como, por exemplo, o Viagra são inibidores dessa enzima fosfodiesterase tipo 5. 
O que a fosfodiesterase tipo 5 faz? Ela degrada GMPc , retira GMPc da circulação, e quando se inibe essa enzima ,se tem mais GMPc que leva a vasodilatação, e o pênis a ereção. Os Nitratos também vão agir aumentando GMPc através de estímulos a adenilatociclase. Se eu dou os dois ao mesmo tempo teremos uma droga que estará aumentando a quantidade de GMPc e outra inibindo a ação da enzima fosfodiesterase tipo 5. 
O que acontece com a GMPc? Esta irá aumentar MUITO e isso promove uma vasodilatação muito grande, ou seja, o vaso desse paciente praticamente não irá se contrair e isso pode levar ao quadro de hipotensão arterial, pode chocar e vir a morrer. Essa associação deve ser proibida! E deve ser feita uma entrevista eficiente abordando ao paciente se este teve uso de medicamentos para a disfunção erétil nas últimas 24/48h, se fez não posso usar de forma nenhuma. Isso porque muitos pacientes não consideram como remédio, assim como anticoncepcional e tylenol. 
Já foi falado de uma lista de fármacos antianginosos. Agora irá ser falado de outros fármacos que tem efeito também antianginoso. (Agora, é mais rápido porque muitos deles já foram falados sobre ele). Começa assim a falar sobre os β bloqueadores. Os β bloqueadores de cálcio serão falados bastante nas aulas que abordam tais bloqueadores. Foram inicialmente utilizados como revisor de contratilidade do coração e hoje se tem sabido que apresentam efeito antianginoso. Foi falado que existem dois tipos de classes de bloqueadores de cálcio: os Diidropiridínicos (nifedipina e amlodipina) e os Não Diidropiridínicos (verapamil e diltiazem). Todos terão algum efeito como antianginoso? Sim, todos terão. Mas assim como vimos na aula de hipertensivos esses efeitos são diferentes. Se tem consciência que apesar de todos eles bloquearem os canais de cálcio os Diidropiridínicos e os Não Diidropiridínicos terão efeitos diferentes. 
O Verapamil e o Dilitiazem que são os Não Diidropiridínicos, tem preferência pelo sistema cardíaco e um pequeno efeito pelo vascular, mas eles agem muito no miocárdio diminuindo a força de contração e reduzindo a frequência cardíaca no meu coração. Diminuindo a força de contração do miocárdio e a frequência cardíaca. Quando há redução desses dois parâmetros, eu diminuo também a demanda de oxigênio, tende a melhorar o equilíbrio, assim o paciente vai melhorar em relação à angina.
Não Diidropiridínicos: também fazem uma pequena vasodilatação periférica e, com isso, diminuem a resistência vascular periférica e melhoram o aporte de oxigênio por vasodilatação coronariana. Agem em tudo (redução do pós carga, aumento do fluxo colateral, vasodilatação da FC e da força de contração) – óbvio que mais efeito cardíaco do que vascular.
Diidropiridínicos : vão se ater apenas aos vasos,então eu vou ter apenas redução do pós carga,vasodilatação e aumento do fluxo colateral,não tenho bradicardia, redução da força de contração do miocárdio.
Não são tão comuns como antianginosos como os Não-ditopilidilicos, mas tem algum efeito no momento que fazem a vasodilatação, diminuindo a resistência vascular periférica e também aumentar o aporte de oxigênio por vasodilatação dos vasos coronarianos= Efeitos antianginosos dos bloqueadores dos Canais de Cálcio. Vão agir apenas nos vasos (redução do pós-carga, aumento do fluxo colateral, vasodilatação. Mantem a FC e a força de contração.) – efeito vascular.
Os efeitos antianginosos são diferentes dos efeitos dos anti-hipertensivos.
Resumindo: Temos então a redução do volume de oxigênio, através da redução da FC e da forca de contração do miocárdio, redução da minha pós-carga e da resistência vascular periférica; e aumento da oferta de oxigênio através da vasodilatação. Não Diidropiridínicos vão fazer tudo isso.
Bloqueadores β-adrenérgicos
Usamos em praticamente tudo na cardiologia, efeitos sensacionais. Temos diversos tipos deles e vamos diferenciar em relação a sua seletividade.
β1 (mais importante): efeito cardíaco, benefício no paciente com angina/infartado. A ativação beta aumenta a entrada de cálcio e a FC e, com o bloqueio beta, há o fechamento desses canais de cálcio com a sua diminuição, diminuindo também a FC e a força de contração do miocárdio e, consequentemente, há a diminuição da demanda de oxigênio.
O efeito anti-isquêmico do beta bloqueador não se dá apenas por isso, óbvio que vai se dá por essa diminuição da FC, por diminuição de pós- carga e contratilidade. Ele também diminui arritmias, o que é muito bom para pacientes com angina. Uma das formas de aumentar o consumo de oxigênio é quando o coração bate “errado”, que é exatamente o que acontece nas arritmias; as vezes vemos os infartos por consumo de um paciente que faz arritmia, pois a frequência aumenta de tal forma que gasta muita energia do coração e a pessoa enfarta sem ter lesão construtiva, sem lesar a coronária. O beta-bloqueador trata a arritmia melhorando esse controle dos batimentos.
Aumenta a perfusão diastólica, pois ao diminuir a FC, aumenta o tempo da diástole (condução), melhorando a chegada de sangue nas coronárias, no coração. É um fármaco excelente para tratamento de doenças coronarianas e hoje em dia ele deve ser iniciado nas fases mais precoces da angina e também do infarto agudo do miocárdio. 
A vantagem da seletividade β1 vai dar para a gente menos efeitos adversos, principalmente os metabólicos, periféricos e os pulmonares, em termos de bronco espasmo. Então sempre que pudermos iremos utilizar os β1-adrenérgicos para diminuir os efeitos adversos dos fármacos.
Próximo fármaco usado como antianginoso é chamado de Nicorandil. Também é um vasodilatador, entretanto usa de outro mecanismo: ativa canais de potássio sensíveis ao ATP, comisso há uma hiperpolarização da célula muscular lisa, fazendo com que os canais de cálcio fiquem inativos, deixando a célula em repouso. Quando estiver em repouso, sendo uma célula muscular de um vaso, vai levar à vasodilatação. 
Além disso, em sua molécula tem uma “porçãozinha” (radical) que tem efeitos semelhantes aos nitratos orgânicos, semelhante à hipoglicerina, vai reagir num complexo por fibrila, liberando nitrosotiol (?), óxido nítrico, fazendo todos os efeitos do óxido nítrico.
Então basicamente o Nicorandil é um vasodilatador. Ele é uma droga de segunda linha, é uma droga que a gente utiliza como alternativa aos pacientes que não melhoram mas com as drogas usuais. Ele vasodilata a coronária, faz dilatação periférica também tanto arterial quanto venosa, diminuindo pré e pós carga.
Efeitos farmacológicos dos Bloqueadores β-adrenérgicos:
Vasodilatação coronária e periférica (arterial e venosa)
Aumenta capacitância venosa, reduz o volume ventricular e o consumo de O2
Reduz a resistência periférica e a pressão arterial media, e leva a um aumento discreto da frequência cardíaca.
Farmacocinética do Nicorandil
Ele é dado por via oral, pouco ligado a albumina, tem início de ação rápido em torno de 30 min, uma meia vida de 8 horas e ele pode sim e é utilizado crônicamente para o tratamento da dor no paciente com angina, mais uma vez é uma droga acessória, o nitrato responde super bem então a gente acaba preferindo utilizar o nitrato.
Rapidamente absorvido por via oral
Biodisponibilidade > 75%
Ligação a albumina 19%
Início da ação: 30 min
Tempo de meia vida: 8h
Eliminação renal 
Efeitos colaterais do Nicorandil (semelhantes ao Nitrato, até pq eles funcionam como nitratos. A diferença é que não ocorre efeito de tolerância, PQ isso acontece? Não sabemos característica do fármaco).
Cefaleia 
Hipotensão postural
Tontura
Náusea
Estomatite
São semelhantes ao nitrato até porque funcionam também como nitrato. A grande diferença é que a gente não vê efeitos de tolerância do Nicorandil como acontece com o nitrato. Por que isso acontece? Não faço ideia, mas é uma característica do fármaco. 
Trimetazidina (chamado de Vastarel)
A partir de agora vamos falar de dois fármacos que não vão alterar nem o aporte de oxigênio nem a demanda de oxigênio. Eles vão agir na célula ou tratando as consequências da isquemia ou melhorando a performance dessa célula de alguma forma. São drogas que são utilizados em segunda/terceira linha para paciente que já está com a medicação totalmente otimizada, permanece sentindo dor e ainda tem algum grau de lesão que não foi tratado de alguma forma ou porque não pode ser submetido mais a uma cirurgia ou já fez tudo que foi possível e aí vai para o tratamento clínico. Então a gente não tem mais o que fazer e você otimiza a medicação dele ao máximo. 
A gente pode utilizar a trimetazidina que é o Vastarel. O que faz o Vastarel? Quando a célula cardiomiócito ele sofre isquemia, de uma forma um tanto burra ele desvia a geração de ATP dele para beta oxidação de ácidos graxos livres. É uma forma que produz quantidade grande de ATP porém para produzir essa quantidade ele vai precisar de oxigênio, ele vai precisar de menos quantidade de oxigênio. 
O que faz a Trimetazidina? Ela bloqueia a beta oxidação de ácidos graxos livres e faz com que a célula produza ATP a partir de glicose. Age de forma anaeróbia? Sim. Só que ela vai conseguir gerar ATP com uma demanda menor de oxigênio. Ela vai ser uma célula mais otimizada em termos de produção de energia por molécula de oxigênio.
 Então mais uma vez, eu não to melhorando a demanda de oxigênio, eu to tornando essa célula mais produtiva digamos assim, mais eficiente necessitando um pouco menos de oxigênio para gerar energia. Então é um fármaco para doente que em geral já está otimizado com toda medicação, mas continua sentindo dor. Existem estudos recentes sobre esses fármacos e talvez sua indicação mude um pouco, seus efeitos são muito bons a gente tem efeitos em outras vias, outros mecanismos que ainda não estão completamente oxidados então pode ser que essa indicação até chegue a mudar. 
Ele atualmente é indicado para angina estável (infarto) num paciente que já tá otimizado pela terapêutica convencional. Tem alguns efeitos colaterais............................................ principalmente em relação aos efeitos musculares porque ele também vai alterar o gasto energético da musculatura esquelética também e o paciente principalmente pode desenvolver astenia que é um cansaço, uma fraqueza muscular e sintomas de parkisonismo como tremores periféricos. 
Efeitos colaterais Trimetazidina
Astenia
Náusea
Tontura
Constipação
Parkinsonismo 
Ranolazina
Quando a gente tem isquemia, a célula sofre isquemia surge uma serie de instabilidades elétricas principalmente a formação de ácido lático, que leva a acidose, isso tudo leva a um distúrbio eletrolítico acidobásico e normalmente o que a gente vê na célula isquêmica é o aumento da quantidade de cálcio e o aumento da quantidade de sódio. Uma corrente de fluxo de sódio que vai entrar nessa célula e vai alterar o funcionamento dessa célula através de uma instabilidade elétrica. Isso pode ser tão ruim em termos de “ah essa célula vai deixar de funcionar” como essa célula está tão instável eletricamente que ela pode desencadear a formação de arritmias. que podem em pacientes isquêmico ser infartado, às vezes  extra-sístole (?) outras só uma fibrilação ventricular, essa instabilidade elétrica pode levar a isso aqui. 
O que faz a Ranolazina? Ela inibe a corrente tardia de sódio, ou seja, vai tentar diminuir essa instabilidade elétrica da célula, tornar essa célula menos deficiente em relação à isquemia, ou seja, vou diminuir as consequências da isquemia. 
A célula continua isquêmica? Sim, mas o dano da isquemia não vai ser tão grande de quando eu não to utilizando essa droga. Mais uma vez, ela nunca vai ser usada isoladamente, ela sempre vai estar associada ao uso de outras medicações. Então é um paciente que vai estar otimizado utilizando um beta bloqueador, nitrato, IECA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina), antiagregante, nistatina tudo isso, mas eu posso usar a Ranolazina para diminuir a consequência dessa isquemia, tornando a célula mais estável eletricamente. São fármacos de segunda/terceira linha de tratamento (última).