Aula 8 - Anticoagulantes e Antiplaquetários

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Aula 19/10/2017 – Farmacologia – Anticoagulantes e Antiplaquetários
Os anticoagulantes vão ser fármacos que retardam a coagulação sanguínea.
Pra que serve a coagulação?
O objetivo da coagulação sanguínea é para manter a homeostasia do corpo. A homeostasia é o processo fisiológico que consiste na intensão da perda de sangue dos vasos sanguíneo lesados, ela ocorre em várias etapas e elas vão acontecer simultaneamente (no livro mostra as etapas separadas, de adesão, agregação, hemostasia primário, secundário). Então quando temos uma lesão, a primeira coisa que acontece é a vasoconstrição, a parte do tecido que é liberada, as células epiteliais que são liberadas estimulam a vasoconstrição. Além disso, quando lesa a pele fica moléculas de colágeno soltas. 
Essas moléculas de colágeno soltas é onde vai haver a adesão das plaquetas. E as plaquetas vão fazer com que uma vez que elas estão ali ligadas ao colágeno, vai haver a ativação plaquetária, essas plaquetas vão liberar diversas substâncias e junto com as plaquetas, vai haver o que chamamos de fator de Von willebrand (FW), que vai permitir que as plaquetas se liguem ao colágeno e que uma plaqueta se ligue a outra também.
Durante a ativação plaquetária, temos a liberação de glutamina, tromboxano Lp que também vão levar a vasoconstrição. Então porque não acontece só a vasoconstrição? Essa vasoconstrição é curta, é por pouco tempo, geralmente temos a liberação de endotelina na lesão, mas esse efeito é curto é somente o tempo de formar o tampão que vai amadurecer, então você vai ter a agregação plaquetária junto com um tampão primário, depois um tampão secundário e isso vai gerar um estímulo que chamamos de cascata de coagulação. 
Hemostasia
Então eu tenho a lesão vascular que estimula a vasoconstrição, inicialmente eu formo um “plug plaquetário” que são só as plaquetas e as células brancas e depois temos a formação da rede de fibrina que vai fazer com que eu tenha meu tampão secundário. Uma vez que eu tenho todas as plaquetas associadas ali e a rede de fibrina formada, (formada pela cascata de coagulação) que vai fazer com que eu tenha o tampão homeostático completo e ai eu tenho o coágulo. No caso se esse coágulo ocupar só a região lesada a gente considera um coágulo saudável e geralmente existem fatores endoteliais que vão restringir esse crescimento do coágulo. Mas se acontecer alguma lesão no endotélio e ocorrer alguma disfunção esse tampão e esse coágulo pode ser formado de forma exagerada ou se soltar desse local sem se dissolver, aí teremos os problemas de coagulação.
Trombogênese
É a formação patológica de tampão hemostático no interior do vaso, na ausência de sangramento. É o que chamamos de processo fisiopatológico da trombogênese, ou seja formação de trombos.
Trombos são coágulos de forma patogênica. Eu posso ter um trombo arterial que vai se forma nas artérias, onde tenho aderência e agregação plaquetária, é o chamado tampão primário ou trombo branco, mais a rede fibrina que pode levar à aterosclerose e isquemia oclusiva local.
E o trombo venoso que eu vou ter o trombo formado na região das veias e geralmente é um pouquinho diferente, pois pode ter eritrócitos contidos nele o que gera o trombo vermelho, e isso pode causar êmbolos pulmonares e trombose venosa profunda (TVP).
Acidentes decorrentes de doenças tromboembólicas
Embolia pulmonar
Obstrução periférica das veias
Acidente vascular cerebral-que acontece se a gente tiver um trombo formado na parte esquerda do coração.
E o que determina se a pessoa pode ter ou não doenças tromboembólicas?
Fatores de risco para doença tromboembólica
Os fatores de risco para o desenvolvimento de doenças da coagulação seriam: 
1) obesidade,
2) idade; 
3) uso de anticoncepcionais orais (hoje em dia o uso de anticoncepcionais orais estão altamente ligados ao aumento de acidentes cardiovasculares e doenças tromboembólicas. Anticoncepcionais como o “Yaz” por exemplo, que tem grande correlação do uso desse anticoncepcional com o desenvolvimento de doenças; 
4) gravidez, depende, pode alterar mas não tem muita relação;
5) fumo, está muito ligado a problemas na coagulação
6) varizes, porque já é um indício de problemas de coagulação, então você pode piorar o quadro
Situações de risco
Outras situações que vão gerar riscos para o desenvolvimento de trombos seria por exemplo:
Se você sofre um traumatismo você pode levar a formação de um coágulo em um local não esperado, em geral o trombo. Trombos em cirurgias longas, porque você precisa utilizar o sangue em contato com o ambiente mais aberto, com o ar, vai levar ao desenvolvimento de trombos, ai tem que ter um cuidado para o não desenvolvimento de trombos. Imobilizações por longos períodos, exatamente por que você altera a circulação e pode causar o desenvolvimento de trombos. Hospitalização prolongada, exatamente pelo mesmo motivo. E alguns exames também vão facilitar a possibilidade do desenvolvimento de trombos, como por exemplo o cateterismo, quando se faz ele para ver se tem alguma alteração cardiovascular, é necessário que o paciente fique em repouso depois, e pode acontecer que quando se coloca uma cânula dentro da veia do paciente, a possibilidade de formar um coágulo é muito grande. Então existem alguns procedimentos que você pode fazer que também têm o risco de gerar formação de coágulos.
Anticoagulantes Endógenos
Existem algumas substâncias que são anticoagulantes endógenos e vão ajudar na homeostasia, no controle da coagulação. Elas seriam as:
Prostaciclinas que são anti-agregantes
Óxido nítrico que é vasodilatador 
Via fibrinolítica que eu tenho o ativador de plasminogênio tecidual
E a via antitrombótica. 
Eu posso ter a trombomodulina e a trombina que vão ativar a proteina C. E a proteina C e a proteina S vão inativar os fatores Va e VIIIa (os fatores de coagulação) e inibidores de plasminogênio. Quando chegar mais a frente, eu vou mostrar para vocês a cascata de coagulação, e aí vocês vão ver aonde essas substâncias se encaixam.
Entre esses anticoagulantes endógenos e tenho a antitrombina III que vai inibir a trombina. E o inibidor da via do fator tecidual (TFPI) que vai inibir os fatores Xa e VIIIa. Então a importância desses fatores na minha via a aspecto de coagulação servem para que? Temos então a Cascata de coagulação.
Coagulação Sanguínea
Eu tenho a via intrínseca e a via extrínseca, que são duas vias de coagulação. Quando o sangue entra em contato com uma superfície de contato, por exemplo, isto vai estimular a coagulação. Por exemplo, se eu coloco sangue num vidro, vai estimular a coagulação. Para o sangue coagular sempre é necessário ter uma superfície. Então eu posso ter uma via de coagulação que é a via natural (que acontece dentro do organismo) ou a via que fazemos in vitro.
Na via extrínseca então se eu for fazer um teste para coagulação, a superfície da coagulação é o vidro e a gente coloca alguma substância que estimule a coagulação para teste de coagulação. Existem duas vias, a extrínseca e intrínseca e os fatores de cada uma serão diferentes. Normalmente, ocorre um trauma tecidual com corte ou batida que vai fazer com que se libere o fator tecidual esse vai ter capacidade de ativar o fator 7A e esse ativado vai ativar o fator 10 e esse ativado vai ativar fosfolipídios plaquetários que vão ativar a formação de protrombina e trombina. A trombina também é chamada de fator 2A tem capacidade de transformar fibrinogênio em fibrina e essa vai formar o tampão hemostático com uma rede em cima das plaquetas e fazer com que tampão seja estável.
Na via intrínseca, se tem uma superfície de contato como vidro ou outra superfície qualquer e se coloca Calicreína que vai ter capacidade de transformar o fator 12 em 12A, o 11 em 11A , o 9 em 9A e esse vai ativar o fator 10A e se entra na mesma cascata que formou a fibrina. Não precisa saber todos os nomes bizarros, o que é importante égravar a ordem a partir do fator 10ª e as diferenças entre fatores de cada via. Por exemplo, o fator 8A e 5A não tem função enzimática, mas vão agir como cofatores possibilitando ativação de outros fatores tais como 9A que ativa 10 e 10A com participação do fator 8 e Ca. Afinal, sempre precisa-se ter Ca, pois ele possibilita algumas dessas reações, sendo sua presença extremamente necessária. É importante saber fisiologicamente como funciona, mas as partes importantes serão pontuadas ao longo da aula.
Função do Coagulantes
A cascata tem vários pontos possíveis de controle com milhões de reações, então, se tem algumas substâncias que tem capacidade de interagir com esses fatores tanto da coagulação como com trombina, protrombina ou mesmo fibrinogênio ou fibrina. 
Anticoagulantes Injetáveis: São as heparinas que podem ser separadas em Heparinas de alto peso molecular (HMWH) ou de baixo peso molecular (LMWH). A heparina é produzida normalmente pelo organismo, é molécula bem complexa e grande e as de HMWH são as produzidas no organismo enquanto as LMWH são sintéticas separadas por cromatografia em moléculas menores. Afinal, a heparina detém um centro e várias cadeias viradas e ela não é produzida de forma uniforme com produção de várias moléculas de pesos diferentes, com clivagem em vários locais diferentes. Assim, a heparina natural produzida pelo organismo é de alto peso molecular e se tem vários pesos moleculares diferentes com moléculas diferentes. Atualmente, tanto HMWH e LMWH são produzidas industrialmente. Tem-se a Enoxaparina, Dalteparina, Lepirudina e Danaparoide. Todos esses vão ser administrados de forma injetável porque essas moléculas são sensíveis as enzimas do trato gastrointestinal sendo destruídas por elas, por isso, só terão funcionalidade com administração injetável.
A estrutura química da heparina, como já foi dito, é heterogênea e é medida sua capacidade por unidade em USP de heparina e USP é quantidade que impede a coagulação de 1,0 ml de plasma durante 1 hora.
Mecanismo de Ação Heparinas
A Protrombina vira trombina, trombina possibilita que fibrinogênio vire fibrina, importante para cascata de coagulação. Existe uma substância no nosso organismo, que é a Antitrombina 3 que tem capacidade de inibir o efeito da Trombina, endógena também. A heparina HMWH por ser molécula longa, possibilita que facilite a ligação da Antitrombina 3 com a Trombina ligando-se às duas. Contudo, apenas a heparina HMWH que detém essa capacidade, a heparina de LMWH não tem muita dessa capacidade, pois funciona inibindo outros fatores de coagulação. (IMPORTANTE PARA MECANISMO DA HEPARINA)
Classificação:
Heparinas de alto peso molecular (HMWH)
Heparina de baixo peso molecular (LMWH)
 Enoxaparina / Dalteparina
Lepirudina
Importante mecanismo de ação das heparinas. Saber!! A heparina (molécula longa – Figura 1) vai facilitar a ligação da trombina com a antitrombina III, vai atuar inibindo o fator de coagulação II (denominada trombina). Ela vai possibilitar que a antitrombina se ligue a trombina, e assim ocorrerá a inibição da atividade da trombina. 
As heparinas de alto peso molecular vão realizar a inibição da atividade da trombina. As heparinas de baixo peso molecular (LMHW) não tem essa capacidade de inibição de trombina. Por quê? Porque é preciso de uma molécula longa, a de LMHW tem uma molécula mais curtinha, por isso não consegue fazer isso. 
Então, a heparina, além do fator II (trombina), as heparinas de alto peso molecular (HMWH) tem capacidade de inibir os fatores II, IX, X, XI, XII. As heparinas de baixo peso molecular (LMWH) no geral, só conseguem inibir fator X e vai possibilitar que a protrombina vire trombina e a trombina ative o fibrinogênio e fibrina.
Portanto, a HMWH vai ter um bom e alto efeito anticoagulante, então porque é usado o LMWH se HMWH vai inibir vários fatores de coagulação? Porque com HMWH é muito mais difícil controlar esse tipo de efeito. Além disso, as HMWH vão ter mais efeitos colaterais. Antigamente, a heparina utilizada provinha basicamente de animais. Era recolhida de órgãos de animais, como boi e porco. Hoje em dia a heparina é sintetizado, e acontecia muito de as pessoas terem reações a esse tipo de heparina exatamente porque provinha de outros animais. 
Heparina
Vias de administração: é Intravenosa e pode ser subcutânea. Pela via venosa, o início de ação é imediato. Na subcutânea, de 1 – 2 hrs
Meia vida (T1/2): 40 a 90 minutos. Essa substância não tem capacidade de atravessar placenta, por exemplo.
Os usos clínicos da heparina: Profilaxia e tratamento do tromboembolismo venoso, angina estável, infarto agudo do miocárdio (IAM), embolia pulmonar e hemodiálise. A heparina sempre é usada na hemodiálise, pois passa o sangue da pessoa dentro de uma máquina, a tendência é que aquele sangue coagule. Para que isso não aconteça, é usado a heparina. 
Os efeitos adversos:
Hemorragia - O mais comum efeito de qualquer anticoagulante – Ocorre em 1 – 33% dos casos
Trombocitopenia - produção de IGG principalmente com heparina animais
Lesões cutâneas
Osteoporose 
Hipoaldosteronismo – alterações de concentração no nível de aldosterona
Hipocalemia - baixos níveis de potássio no sangue 
Ambos são alterações da produção de aldosterona e de potássio.
Se tiver problema de intoxicação e superdosagem de muita heparina, para evitar essa hemorragia pode ser usado sulfato de protamina a 1%. 
E como faz a monitorização? Como é muito comum ter hemorragia, as pessoas que fazem tratamento com anticoagulante, no geral tem que acompanhar como anda o tempo de coagulação, certo? O teste laboratorial para avaliar se a pessoa está com tempo de coagulação bom é o tempo de tromboplastina parcial ativado. Pega o plasma, adiciona citrato e mais fosfolipídeos e em contato com sílica e cloreto de cálcio o sangue irá coagular. O tempo que o sangue irá coagular deve ser 1,5x a 2,5x o tempo normal. Nesse caso, vai considerar que a heparina vai fazer o efeito ideal no sangue da pessoa. Se for mais do que isso, você deve baixar a dose da heparina, pois a pessoa pode ter sangramento e hemorragia. 
Além das HMWH (alto peso), há a LMWH (baixo peso) como é a enoxoparina e dalteparina. 
Essas substâncias têm melhor biodisponibilidade e são melhores absorvidas, tem o efeito obviamente mais previsível pois não atua em vários fatores. São moléculas que tem o mesmo tamanho, pode ser auto administrado (similar a insulina). Baixo índice de trombocitopenia, ou seja, menor resposta imune e baixo risco de sangramento. Não pode ser usado em grávidas, nem anticoagulantes orais (pois a maioria são teratogênicos), somente heparina normal, pois ela não atravessa a placenta (alto peso molecular).
Danaparóide
É um glicosaminoglicano e é uma substância que tem um corpo diferente da heparina, tem uma proporção diferente. E para formar sob a heparina, você tem heparan sulfato, dermatan sulfato e condroitina sulfato. E nessa molécula essa substância vai inibir principalmente fator Xa. 
Farmacocinética: Permite que seja administrado tanto SC quanto IV
Usos clínicos: profilaxia da trombose venosa, pacientes com trombocitopenia causada por heparina.
Efeitos adversos: Hemorragia /Um efeito adverso sempre vai ser hemorragia. Alguns fármacos causam mais trombocitopenia, outros menos, mas sempre causam hemorragia. 
 Lepirudina
Inibe diretamente a trombina (derivado recombinante de hirudina, que é uma molécula já conhecida que é um inibidor direto da trombina) vai causar um bloqueio irreversível da trombina. E uma inativação direta da trombina que vai ativar o fibrinogênio e que irá polimerizar (formar) a fibrina. 
Farmacocinética: Somente via intravenosa (IV)
Uso clínico: Geralmente é em paciente com trombocitopenia induzida pela heparina. Após o uso da heparina, pode ocorrer uma reação imunológica e desenvolver a trombocitopenia. O que deve ser feito se precisar continuar o uso do anticoagulante? Uma das substâncias que pode ser utilizadoé a lepirudina. 
Efeitos adversos: Alto risco de hemorragia e anticorpos anti-hirudina, podendo fazer uma reação imune contra a própria lepirudina. 
Pode acontecer reação cruzada? Por exemplo, desenvolver uma resposta de uma heparina entre as outras? Pode também. 
Além dos injetáveis, terá os anticoagulantes orais. 
Anticoagulantes orais
O anticoagulante oral mais conhecido é a Varfarina que é amplamente utilizada e em grande concentração, grande quantidade. Mas também temos o Dicumarol e o Dabigatran. 
Qual é o mecanismo de ação dos anticoagulantes orais? 
Varfarina: Os fatores de anticoagulação, muito deles são dependentes da vitamina K, ela tem a capacidade de se oxidar e reduzir. E nesse processo que se reduz e oxida, possibilita que os fatores de coagulação sejam produzidos. Então, é necessário pra que esses fatores sejam produzidos, você tenha a vitamina K em quantidades significativa no organismo
A vitamina K: Se tem a vitam. K redutase, pode estar em forma de hidroquinona ou epóxido, ai você tem uma enzima chamada vitamina K redutase que vai fazer com que a minha vitamina K seja recuperada, porque a vitamina k normalmente é usada no ciclo ácido carboxiglutâmico, ai quando entra nesse ciclo é, então, oxidada. Esse ácido carboxiglutâmico vai participar da formação dos meus fatores da via de coagulação.
Resumindo: eu tenho a vitamina K, que vai se oxidar e vai ceder elétrons pra formação do ácido glutâmico, assim, possibilita que esse ácido seja transformado em ácido carboxiglutâmico. Então, ela q esta na forma de vitamina k, vai ser oxidada pra que possa se produzir o ácido carboxiglutamico, no qual, faz parte da formação dos fatores da via de coagulação. Ai a vitamina k vai ser oxidada, mas para eu poder usar ela de novo, precisa ser reduzida, e eu conseguir usar ela novamente.
Então, a Varfarina vai inibir a enzima que tem a capacidade de reduzir/recuperar a minha vitamina K. Se não recuperar a vitamina K, eu vou conseguir formar o ácido gama-carboxiglutâmico? Não. Eu vou conseguir fazer o meu fator de coagulação?Eu consigo produzir o meu fator de coagulação? Não. Então eu vou ter um efeito anticoagulante.
Dificuldade de se fazer o tratamento com Heparina é o número de interações, pois muitas coisas alteram as concentrações da vitamina k, por exemplo, o refrigerante. Essa substância não vai ter um efeito anticoagulante rápido, porque os fatores de coagulação, que já foram produzidos, vão continuar na corrente sanguínea e eles tem tempos de meia vida (de horas) muito diferentes. Por exemplo, o fator VII tem uma média de 6h, o fator X tem uma média de meia vida de 36h, mas a protrombina tem uma média de 50 horas, então até você diminuir significativamente todos os fatores de coagulação, demora. 
Então, normalmente, se faz tratamento com outro medicamento. Um exemplo, quando você tem um acidente tromboembólico, vai para o hospital e faz o tratamento com a heparina, porque a heparina faz um efeito rápido, ai você não vai pra casa tomando heparina (é mais perigoso, difícil de controlar), vai pra casa e começa a tomar um anticoagulante oral, até esse anticoagulante oral começar a fazer efeito, essa pessoa vai estar com efeito da heparina e a heparina vai sendo retirada e o anticoagulante oral vai começando a funcionar. 
A Varfarina tem uma boa biodisponibilidade de 80 a 100%. É ligada a albumina plasmática. Então, se você tem a alteração, por exemplo, da albumina você vai alterar a farmacocinética do fármaco? Ele tem 99% de ligação as proteínas plasmática, se pessoa está desnutrida isso vai alterar o efeito da Heparina, vai ter mais efeito ou menos efeito, por quê? Mais efeito. Pq você vai ter mais Varfarina livre e se ela está livre, ela se liga ao receptor, no sítio de ação (nesse caso é uma enzima).No caso da Varfarina é importante saber a dieta da pessoa (saber se come direitinho), se ela não é subnutrida, se ela tem alguma anomalia, tudo isso é importante.
A Varfarina é um fármaco difícil de tratar/utilizar porque tem muitos fatores que vão influenciar na ação dele, ai o paciente tem que fica sendo observado e monitorado todo o tempo porque você pode ter efeitos adversos bem graves.
Ela é metabolizada no fígado, pelo citocromo na fase 1, pode ter variação na metabolização (em pessoas caucasianas por que pode sofrer alteração dessa C(?42:37)). Na fase 2 acontece glicuronidação e excreção
renal dessa substância. Então, você precisa tanto de um rim quanto de um fígado que funcione relativamente bem. 
A monitorização laboratorial dessa substancia é feito por meio do que a gente chama de tempo de protrombina (TP), ai é um exame semelhante ao que mostrei anteriormente, você usa plasma citratado, fator tecidual, cloreto de cálcio e mede o tempo de coagulação. O tempo de coagulação normal é de 12 a 14 segundos. Quando a pessoa toma o anticoagulante oral, o ideal é que seja dentro desse tempo, mas é muito difícil você acertar, o nível com um anticoagulante oral, porque têm muitos fatores que alteram o nível de vitamina K, os efeitos da Varfarina.
Usos clínicos do anticoagulante oral 
Profilaxias e tratamento do tromboembolismo venoso, Valvopatias e próteses valvares, infarto agudo do miocárdio, fibrilação atrial não-valvar, cardiomiopatia dilatada não-isquêmica.
Os efeitos adversos
Hemorragias. A Varfarina pode causar distúrbios no trato gastrointestinal, necrose cutânea, pode causar uma doença que é mais especifica da Varfarina que é a púrpura (doença de pele), alopécia (perda de cabelo), e é teratogênica (pode levar alterar a formação dos ossos nos fetos), então gravida não pode chegar perto de Varfarina. 
Interações medicamentosas 
A Varfarina tem muitas interações. Tem interações com tudo que altera a vitamina K, tudo que altera o metabolismo hepático (porque ela é metabolizada pelo fígado), então, todos esses fármacos que alteram o metabolismo hepático vão inibir o metabolismo da Varfarina.
Substâncias que descolocam a varfarina do sítio de ação: Porque substâncias que tem alta ligação com a albumina irão deslocar ou podem competir com a Varfarina pela ligação com a albumina como, por exemplo, AINES e Fenilbutazona. Se a pessoa faz tratamento com a Varfarina o ideal é que ela não use esses medicamentos.
Substâncias que inibem a redução da vitamina K:Como por exemplo, a cefalesporina e a dieta alimentar é também muito importante para as pessoas que inibem Varfarina. 
Reduz os efeitos da varfarina: tudo que é rico em vitamina K
Substâncias que reduzem sua absorção: Colestiramina 
Substâncias que induzem enzimas hepáticas: Rifampicina, Carbamazepina e fármacos Barbitúricos.
Além da Varfarina que é mais utilizada, se tem alguns outros fármacos q são possíveis como, por exemplo, a Dabigatran que foi aprovado em 2008. Pode ser usado para profilaxia do tromboembolismo venoso (aí que apresenta eficácia farmacêutica parecida com a da Varfarina) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica; fibrilação atrial. Apresenta eficácia terapêutica comparável a Varfarina, dose fixa, não necessita monitorização, não foi observado interação com outros fármacos ou alimentos. Maravilha, vamos parar de usar varfarina e vamos utilizar o Dabigatran? NÃO, este saiu em 2008 e não é barato. Por isso a varfarina continua sendo usada e funciona muito bem. Ela funciona como bloqueador direto da trombina, o mecanismo de ação é diferente da varfarina, pois essa(Varfarina) inibe a vitamina K, enquanto o Dabigatran é oral também mas o mecanismo de ação é diferente. 
Antiplaquetários
Diferença entre anticoagulante e antiplaquetário: Os anticoagulantes irão inibir a cascata de coagulação enquanto os antiplaquetários irão inibir a agregação das plaquetas que é um momento anterior da homeostasia. Lembrando, primeiro se tem vasoconstrição, depois agregação plaquetária e em seguida a cascata de coagulação. Tudo isso ocorre ao mesmo tempo, porém ao se pensar em uma ordem é necessário que se tenha as plaquetas agregadas para formar rede de fibrina. Então, os anticoagulantes irão inibir estaformação da rede de fibrina e os antiplaquetários irão inibir a agregação plaquetária.
Os antiplaquetários irão inibir a ativação plaquetária. De que forma ocorre a ativação plaquetária? As plaquetas são ativadas por fatores teciduais que irão estimular a formação de substâncias endoteliais como, por exemplo, colágeno. O que acontece quando a plaqueta é ativada? Quando as plaquetas são ativadas, elas começam a produzir ácido araquidônico, esses irão ser estimulados a produzir endoperóxidos cíclicos. AINES (ainda não tivemos essa aula) são substâncias que inibem a formação de prostaglandina, prostaciclina e tromboxano.
 Em outros lugares no organismo há a produção de prostaglandina, prostaciclinas e tromboxanos. No caso das plaquetas o tromboxano vai ser especialmente importante. porque o tromboxano estimula a agregação, ou seja, ele é pró-agregante. As plaquetas uma vez ativadas irão começar a estimular a produção de tromboxanos. Há a produção de ácido araquidônico, pois uma vez que ocorre a lesão tecidual, o ácido araquidônico vai produzir a partir de fosfolipídeos de membrana e esse será metabolizado pela COX que irá estimular a produção de endoperóxidos cíclicos, ou seja, as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano. 
PS: (não é necessário decorar essa cascata para essa aula, apenas para a aula de AINES).
 O tromboxano virá junto com a expressão de receptores GPIIb/GPIIIa. Esse receptor irá ser expresso na plaqueta. A plaqueta tem uma ligação complexa. Como a plaqueta agrega? A plaqueta agrega com a molécula GPIb, o fator de Von willebrand (FW) que vai impossibilitar que uma proteína se ligue a outra. Tem o colágeno que é pra ligar ao tecido e o colágeno fica ligado ao GP. A plaqueta expressará outros receptores como GPIIb/GPIIIa. Estes receptores possibilitam que uma plaqueta se ligue na outra. Vai haver várias moléculas que vão se ligar as plaquetas para produzir o tampão.
PS: (no livro tem explicando isso direitinho como acontece essa ligação). 
Então, vc tem a expressão desses receptores, eles permitem a ligação das plaquetas adjacentes. Se tem a ligação do fibrinogênio, as plaquetas se expressam em IIb/IIIa. O fibrinogênio irá se ligar a uma plaqueta e a outra, e a plaqueta se liga ao tecido por essa ligação dita anteriormente.
Obs.: Então aqui eu tenho receptor que eu falei para vcs, ai eu vou ter o fibrinogênio, e ai eu tenho outro receptor, outra plaquetinha e aí tudo isso de novo, colágeno, colágeno está no tecido. Entenderam???? Plaqueta, colágeno no tecido, fator Von willebrand (FW) que permite que a plaqueta se ligue no colágeno. Plaqueta receptor GPIIb/GPIIIa, fibrinogênio outra plaqueta. Então aqui o tecido, e aqui uma plaquetinha em cima da outra. Colágeno ta no tecido. Plaqueta e colágeno no tecido, fator Von willebrand (FW) que permite que a plaqueta se ligue ao colágeno. Receptor GPIIb/GPIIIa (Plaqueta), fibrinogênio, outra plaqueta. Temos o tecido e aqui as plaquetas uma encima da outra. [desenho no quadro]
Pergunta: o fibrinogênio e a fibrina se condensam? Não, o fibrinogênio é um fator tretarulina. Quando ele esta aqui (no esquema) já esta em forma de fibrina no final, e depois essa fibrina pode ser degradada por fármacos fibrinolíticos, ou substancias fibrinolíticas endógenas.
As ligações de plaquetas adjacentes vão ser através da ligação de fibrinogênio ao receptor GPIIb/GPIIIa, e isso vai possibilitar a agregação plaquetária,entendido? Durante a ativação plaquetária, também vai haver a liberação de ADP, e aí nas plaquetas a gente vai ter um receptor importante, que é o receptor P2Y(receptor purinérgico).
Tanto a síntese de Tromboxano, quanto os receptores GPIIb/GPIIIa, quanto o receptor purinérgico vão ser mecanismos de ação possíveis para os antiplaquetários. PS: em vermelho na imagem acima, são os antiplaquetários.
AAS – Acído Acetil Salicílico
Mecanismo de ação:
O q o AAS faz? Inibidor irreversível da Ciclooxigenase(COX)
 AAS infantil: idosos tomam todo dia, pessoas já enfartadas, pq infantil? Devido ao fato de sua dose q inibe a coagulação é menor que a dose do tratamento da dor, uma vez que o AAS é antiinflamatório, que é o suficiente. Preventivo no geral e, se a pessoa já teve um acidente hemorrágico ela vai tomar sempre, e se tiver predisposição, será indicado logo pelo médico.
Aonde o AAS vai atuar? Vai inibir que o ácido araquidônico seja transformado em tromboxano, prostanglandinas e prostaciclinas. As plaquetas são ricas em tromboxano e produzem o tromboxano(q são agregantes), ao diminuir a COX, vc diminui os níveis de tromboxano produzidos e, inibindo-o, você diminui a agregação plaquetária. Além disso, no endotélio vascular, você diminui a formação de prostaciclina, que é antiagregante, tendo efeito antiagregante plaquetario.
A dose recomendada para o efeito é de 100 à 320mg por dia em Via Oral.
Usos Clínicos:
Após um acidente vascular cerebral (AVC) pode ser usado de forma preventiva tbm
Pós-cirurgia de derivação coronariana Nova estenose após angioplastia ou trombólise
Infarto do miocárdio Crise isquêmica transitória
 Efeitos adversos:
 Irritação do trato gastrointestinal – pq? Devido às prostagladinas serem importantes para a produção do muco (protege o estômago), ao bloquear a produção de prostaglandinas, deixando que o ácido gástrico destrua as paredes do estômago. Causa dor. 
Antibióticos: destrói a flora 
 Hipersensibilidade – existem várias pessoas, principalmente crianças.
 Clopidogrel e Ticlopidina
Eles vão ter a capacidade de atuar bloqueando os receptores purinéricos(P2Y), impedindo a ligação do ADP,reduzindo a agregação plaquetária. Ao se ativar plaquetas, estimula-se a liberação de ADP que vai se ligar ao receptor colinérgico que está na membrana da plaqueta que estimulará a agregação plaquetária. Caso, não se ative o tal receptor, diminui-se a agregação.
Mecanismo de ação: Bloqueiam os receptores purinéricos (P2Y), impedindo a ligação do ADP, reduzindo a agregação plaquetária. 
Quando eu ativo a plaqueta, quando eu tenho a cascata de coagulação vou estimular a liberação de ADP e esse ADP vai se ligar no receptor que está lá na minha membrana da plaqueta, esse receptor purinérico está na plaqueta. 
Quando eu ativo esse receptor, esse receptor vai ter a capacidade de estimular a agregação plaquetária e se eu não ativo o receptor, eu diminuo a agregação plaquetária. A Ticlopidina ela vai ter uma dose de ataque 500mg, depois você muda para 270mg/dia e Clopidogrel você usa inicialmente 300mg e depois faz uma dose de manutenção de 75mg/dia.
Usos clínicos: - Prevenção de trombose cerebral e coronariana -Angioplastia -Angina -Prevenção de re-infarto
Efeitos adversos: -Neutropenia reversível (relativo a resposta imune) -Trombocitopenia (relativo a resposta imune)
 -Náuseas/Vômitos/Diarréia -Hemorragias -Rashes cutâneos
ABCIXIMAB, Tirofiban: inibidores do receptor de glicoproteína IIB/IIIA. 
Mecanismo de ação: Inibe toda a via de ativação das plaquetas (todas as vias convergem para ativação dos receptores: IIB/ IIIA) tais receptores, possibilitam que uma plaqueta se una a outra, tendo a agregação plaquetária. Então se eu não tenho a ativação desses receptores, eu não consigo agregar as plaquetas.
Mecanismo de formação do trombo e hemostase
Então aqui é só para vocês terem uma ideia da formação de trombo. Eu tenho aderência de plaquetas, agregação e liberação e a produção de trombina e formação de fibrila que forma um trombo normal, eu tenho a formação do coágulo e paro a hemorragia quando isso é um processo natural. Quando não, eu vou ter a formação do trombo que pode causar a oclusão local ou embólica e levar a isquemia ou infarto. O coágulo normal vai ter a produção de plasmina e a fibrinólise. A plasmina ela é responsável por degradar a rede de fibrina. Então eu tenho trombina, fibrina e plasmina.
No trombo normal eu vou ter produçãode plasmina e a fibrinólise e vou diminuir o coágulo. No caso da formação de um trombo às vezes você pode ter a recuperação normal também e a degradação da dissolução desse trombo. Agora se eu não tenho a dissolução desse trombo e isso causa a oclusão de algum local eu posso ter a isquemia ou infarto. Na isquemia, dependendo do tecido eu preciso diminuir a (?) no sangue e a oxigenação ou infarto quando acontece no coração e isso causa o acidente, o infarto.
PS: Então eu tenho trombina, fibrina e plasmina. A trombina é q estimula a formação da fibrina e a plasmina vai degradar a fibrina. Atençãoo!!!!
Farmacocinética
Via de administração: intravenosa
Indicações: Angioplastia, angina, prevenção do re-infarto do miocárdio.
Efeitos adversos: Hemorragia, trombocitopenia, neutropenia grave.