15 Neoplasia Oncogenese

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NEOPLASIA
Oncogenese
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Bases moleculares do câncer
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Bases moleculares do câncer
Mutação ou dano genético: pode ser adquirido pela ação dos agentes ambientais como substâncias químicas, radiação, vírus ou pode ser herdado na linhagem germinativa.
Expansão clonal de uma única célula clonal percursora que sofreu lesão genética (os tumores são monoclonais).
A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto a nível fenotipico quanto a nível genético, resultante do acúmulo de múltiplas mutações.
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Alterações essenciais para a transformação maligna
Autossuficiência nos sinais de crescimento (capacidade de proliferação sem estímulo externo)
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento (os tumores podem não responder ás moléculas que são inibidoras da proliferação de células normais)
Evasão da apoptose (os tumores podem ser resistentes a morte ceclular programada, como consequência da inativação do p53 ou activação de genes antiapoptótico)
Potencial de replicação ilimitado (evitando a senescência celular e a mitose)
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Alterações essenciais para a transformação maligna
Angiogênese mantida (induzem a angiogênese)
Capacidade de invadir e metastizar
Defeito no reparo do DNA (causado por carcinógenos ou durante a proliferação celular desregulada, levando a instabilidade genômica e a mutações em proto-oncogenes ou genes supressores de tumor)
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Autossuficiência nos sinais de crescimento: oncogeneses
Oncogeneses: os geneses que promovem o crescimento celular atônomo nas células cancerosas
Proto-oncogeneses: contraparte celulares não mutada
Os oncogeneses são crados por mutações nos proto-oncogenes e se caracterizam pela capacidade de promever o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento normais.
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0ncogenese
Bases moleculares do cancro
 Principios fundamentais:
 1 – A lesão não letal constitui o cerne da carcinogenese: a mutação pode ser adquirida por agentes ambientais ( quimicos,radiações,virus, etc. ), ou pode ser herdada na linha germinativa.
 2 – Quatro classes de genes reguladores normais – proto-oncogenes (genes promotores do crescimento), anti-oncogenes ( genes supressores, que inibem o crescimento), os genes que regulam a morte celular programada (apoptose) e os genes envolvidos no reparo do DNA (principais alvos do dano genético).
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Oncogenese
Oncogenese e cancro
Proto-oncogenes---»oncogenes ( causadores de cancro).
Varmus e Bishop ( prémio Nobel) ------- passageiros dentro do genoma de retrovirus de transformação aguda.
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Proto-oncogeneses, oncogenese e oncoproteínas
Os proto-oncogeneses apresentam múltiplas funções, participando das funções celulares relacionadas ao crescimento e a proliferação.
As oncoproteínas codificadas por oncogenes celulares geralmente apresentam funções similares as de suas contrapartes normais.
As mutações convertem proto-oncogenes em oncogenes celulares ativos, envolvidos no desenvolvimento do tumor, pois as oncoproteínas por eles codificadas capacitam a célula com autossuficiência no crescimento.
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Oncogenese
Os protooncogenes podem tornar-se oncogénicos por transdução viral (v-oncs)
ou por influências que alteram o seu comportamento in situ , convertendo-os em oncogenes celulares (c-oncs)
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Oncogenese
Designação dos oncogenes:
 Para fins de nomeclatura os oncogenes são denominados com 3 letras em itálico, relacionado onde os vírus foram inicialmente identificado.
 v-onc (oncogenes virais)
 v-fes (oncogene do virus do sarcoma felino )
 v-sis ( oncogene do virus do sarcoma simio-macaco)
 c-onc ( oncogenes celulares )
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Oncogenese
Produtos proteicos dos oncogenes
As oncoproteinas, são semelhantes aos produtos dos protooncogenes, excepto:
1 – São destituidas de elementos reguladores
2 – A sua produção nas células transformadas não depende de factores de crescimento ou outros sinais externos.
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Oncogenese
Proliferação celular normal:
1—Ligação de um factor de crescimento ao seu receptor especifico
2- Activação transitória e limitada do receptor do factor de crescimento, que activa várias proteínas transdutoras de sinais na parte interna da membrana plasmática
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Oncogenese
3 – Activação do sinal transduzido através do citosol para os núcleos através de segundos mensageiros
4 – Indição e activação de factores reguladores nucleares que iniciam a transcrição do ADN 
5 – Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultando em ultima analise , em divisão celular.
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Oncogenese
Activação dos oncogenes 
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Oncogenese
Activação dos oncogenes
Protooncogenes-----» Oncogenes
1 – Alterações na estrutura do gene, resultando na sintese de um produto génico anormal (oncoproteina), que exerce uma função aberrante.
2 – Alteração na expressão génica, resultando numa produção aumentada ou inapropriada da proteina de promoção do crescimento estrutural normal.
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Oncogenese
Lesões que levam a alterações estruturais dos proto-oncogenes:
Mutações punctiformes: oncogene ras em muitos tipos de tumores e o gene c-fms em alguns casos de leucemia mieloide aguda.
Rearranjos cromossómicos: (translocações e inversões ), em tumores hematopoiéticos e linfomas.
Amplificação génica: N-myc no neuroblastoma e o c-erb B2 nos cancros da mama ( 30 a 40 %),L-myc e N-myc no cancro do pulmão e c-myc nos cancros da mama, ovário e pulmão.
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O gene p3 “Guardiã do genoma” localizado no cromossoma 17p13.1
Um pouco mais de 50% dos tumores humanos contém mutacoes nesse gene
A p53 frusta a transformação neoplasica por meio de 3 mecanismos integrados:
Activação da interrupção temporaria do ciclo celular (quiescência)
Indução da interrupção permanente do ciclo celular (senescência)
Activação da morte celular programada (apoptose)
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A interrupcão no ciclo celular mediada por p53 pode ser considerada a resposta primordial ao dano ao DNA
A senescência induzida por p53 significa uma interrupcão permanente no ciclo celular, caracterizada por alteracões específicas na morfologia e na expressão genica que a diferenciam da quiescência
A apotose induzida por p53 das células com dano irreversivel do DNA e o ultimo mecanismo protector contra a transformação neoplasica
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Em resumo, o p53 conecta o dano celular ao reparo ao DNA, a interrupção do ciclo celular e a apoptose
A p53 auxilia no reparo do DNA por meio da interrupção em G1 e indução de genes de reparo do DNA
Uma célula com DNA danificado que não pode ser reparada e colocada pela p53 para sofrer apoptose
O p53 tem sido chamada de guardiã do genoma
Com perda de função da p53 o dano ao DNA segue sem ser reparado, as mutações se acumulam em células em divisão e a célula caminha para transformação maligna
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