Aula 4 - Padrões de herança monogênica - parte I

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PADRÕES DE HERANÇA NA ESPÉCIE HUMANA
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Padrões de herança na espécie humana
Podemos dividir os distúrbios genéticos em: 
Distúrbios monogênicos; 
Distúrbios cromossômicos;
Distúrbios multifatoriais;
Distúrbios mitocondriais. 
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Padrões de herança na espécie humana
Distúrbios monogênicos:
Causados por genes mutantes individuais;
Padrões de heredograma costumam ser óbvios e característicos;
Baixa freqüência dos alelos na população. 
Ex: Anemia falciforme
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Padrões de herança na espécie humana
Distúrbios cromossômicos:
O defeito observado se deve ao excesso ou deficiência de genes normais, contidos num cromossomo ou em parte dele;
Mais comum que os distúrbios monogênicos  7 casos em 1000 habitantes;
Contribui também com metade dos abortos espontâneos até o 3º mês de gestação; 
Ex: Síndrome de Down 
3 cromossomos 21, 
ao invés dos dois;
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Padrões de herança na espécie humana
Herança multifatorial:
Soma de condições particulares de muitos genes, que resulta em predisposição aumentada para doença ou diretamente na doença;
Muitas vezes estes distúrbios se manifestam
por alterações no desenvolvimento do indivíduo, 
levando a malformações congênitas e 
inúmeros distúrbios na vida adulta.
 Freqüências  5% na faixa pediátrica
 mais de 60% na população toda.
 Ex: Fenda labial
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Padrões de herança na espécie humana
Distúrbios mitocondriais:
Alterações no cromossomo mitocondrial
Raras.
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Padrões de herança monogênica
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Objetivos da aula
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Padrões de herança monogênica
Também denominada herança mendeliana;
Distúrbios da faixa de idade pediátrica;
< 10% manifestam-se após a puberdade;
< 1% manifesta-se após o período reprodutivo. 
Distúrbios caracterizados por seu padrão de transmissão nas famílias.
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História familiar
1ª atitude para com cada paciente (consulente = pessoa encaminhada para aconselhamento genético)
Mesmo quando a correspondência de encaminhamento fornece a história familiar, o geneticista deve elaborar uma própria.
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História familiar
Nome do consulente
Data nascimento
Aspectos clínicos relevantes
Casos de abortos ou problemas reprodutivos
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História familiar
Heredograma contendo dados de:
Genitores (pais) com parceiros e filhos
Filhos com parceiros e filhos
Irmãos com cônjuges e filhos
Avós
Relacionamento extraconjugal
Para cada individuo anotar: nome, data de nascimento, se falecida a causa da morte e informações clínicas importantes
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Caso 1
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Caso 1
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Caso 1
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Nancy Wexler
Mãe, avô e 3 tios mortos
Neuropsicológa (PH.d.)
Lago Maracaibo – Venezuela
El mal de San Vito
http://www.dailymotion.com/video/x739ee_corea-de-huntington-en-busca-del-ge_school 
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Caso 1
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Caso 2
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Caso 2
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Caso 2
Questionamento materno: como minha filha tem essa doença se ninguém da família jamais teve?????
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Caso 2
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Padrões de herança monogênica
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Padrões de herança monogênica
Dominante X recessivo:
Dominante: alelo em dose simples ou dupla causa a doença.
Recessivo: apenas o alelo em dose dupla causa a doença.
P/ simplificar:
Fenótipo expresso em heterozigotos é DOMINANTE.
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Padrões de herança monogênica
Padrões de herança monogênica
 
Autossômica Ligada ao sexo
   
Dom Recess Dom Recess
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Padrões de herança monogênica
O padrão de herança mostrado por um heredograma pode não ser o real.

Há fatores que podem obscurecer o verdadeiro tipo de herança. Ex:
 Idade de início da manifestação da doença;
 Pequeno tamanho das famílias.
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 Ligada ao Sexo


Padrões de herança monogênica
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante (alelo raro)
Dentre os + de 6000 tipos de herança monogênica, mais da metade são autossômicas dominantes.
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante (características)
Afetado é HOMOZIGOTO DOMINANTE (AA) ou HETEROZIGOTO (Aa).
Indivíduos afetados são filhos de pai ou mãe afetados, que também tem um de seus genitores afetados.........
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante (características)
Indivíduos normais (aa) gerados por um afetado não transmitem a anomalia.
Aa X aa → tipo de reprodução + comum que gera filhos com esse distúrbio.
Afeta ambos os sexos igualmente.
Ocorre transmissão homem → homem.
Homozigotos são muito raros.
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante – Neurofibromatose tipo 1
Manchas café com leite na pele e tumores neurofibromatosos.
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante – Neurofibromatose tipo 1
NF1 ou doença de von Recklinghausen
Gene NF1 cromossomo 17
1/3500
Manchas café com leite
Tumores de Lisch
Neurofibromas cutâneos
Tumores benignos ou malignos  sistema nervoso
Dificuldade de aprendizagem, baixa estatura, convulsões
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante – Neurofibromatose tipo 1
50% casos  nova mutação
Importância do aconselhamento genético?
Filhos afetados
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Heterozigoto → apenas distúrbio esquelético. Inteligência normal.
Homozigoto → muito grave, não sobrevivem ao início da lactância.
Padrão de herança monogênica autossômica dominante - Acondroplasia
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante – Doença de Huntington
Neurodegenerativa.
Demência progressiva e movimentos anormais.
AA ou Aa com o mesmo fenótipo.
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante – Doença de Huntington
Caso 1
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Padrão de herança monogênica autossômica dominante – Doença de Huntington
Repetições CAG em 4p16.3
Proteína huntingtina
Consultores genéticos respeitam a decisão do paciente em não saber o resultado do exame
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
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva - Características
O afetado é HOMOZIGOTO RECESSIVO (aa).
Herdou um alelo de cada genitor.
Genitores são na maior parte das vezes heterozigotos (Aa = portadores = não manifestam a anomalia) ou raramente homozigotos.
A maior parte dos alelos recessivos estão nos portadores.
A anomalia afeta indivíduos de ambos os sexos na mesma proporção.
Os genitores heterozigotos de um afetado têm probabilidade de 25% de gerar outro filho afetado.
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva - Características
A consangüinidade dos genitores de um afetado é uma forte evidência de herança autossômica recessiva.
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva
Temos ao menos de 8 a 10 alelos mutantes para distúrbios autossômicos recessivos.
Alelos mutantes recessivos podem ser transmitidos nas famílias por várias gerações sem manifestar-se na forma homozigota.
A presença só é revelada quando o portador casa-se com outro portador do mesmo alelo.
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva
Casamentos consangüíneos → + freqüente a ocorrência de homozigotos recessivos na prole = manifestação de distúrbios recessivos.
Mesmo quando os genitores consideram-se não aparentados → importante verificar sua origem → podem ter um ancestral comum nas últimas gerações.
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva
Tipos de reproduções consangüíneas com risco aumentado:
Casamentos entre primos de 3º grau ou parentesco mais remoto
não são considerados geneticamente significativos.
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva
Isolados genéticos: grupos pequenos, separados do restante da população por barreiras geográficas, religiosas ou lingüística.
 freqüência de distúrbios autossômicos recessivos →  freqüência do alelo recessivo.
Ex: doença de Tay-Sachs 
→ 100x mais freqüente entre judeus 
Ashkenazi que em outras populações. 
Endogamia.
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva – Fibrose cística
Caso 2
Infecção torácica + evacuações volumosas
Questionamento materno: como minha filha tem essa doença se ninguém da família jamais teve?????
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva – Fibrose cística
Mutação gene CFTR cromossomo 7
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva – Fenilcetonúria (PKU)
ff → fenilalanina hidroxilase (PAH) defeituosa ou ausente (aa).
Gene cromossomo 12
 Fenilalanina Tirosina
Fenilalanina se acumula = dano SN
Tirosina não produzida = ausência de melanina
1/10 000
PAH
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva – Fenilcetonúria (PKU)
Atraso no desenvolvimento psicomotor
Convulsões
Retardo mental
Início antes de 1 ano
Tratamento: dieta pobre em fenilalanina
Expectativa de vida sem tratamento: 30 anos
Triagem neonatal
Ratulagem
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva – Fenilcetonúria (PKU)
Alimentos proibidos: carne, peixe, aves, mariscos, moluscos e crustáceos (polvo, lulas, conquilha, amêijoa, camarão, gamba, lagosta), fiambre, presunto, produtos de salsicharia (salsicha, chouriço, patês), caldos de carne concentrados, ovos, leite, queijo, gelados de leite ou nata, iogurte, suissinho, natas, sobremesas lácteas, farinha, pão, massas, leguminosas secas (feijão, grão, favas, ervilhas, lentilhas), soja, biscoitos, bolachas, bolos e produtos de pastelaria, farinhas infantis excepto as prescritas, chocolate, cacau, bombons, caramelos de leite ou de chocolate, gelatina animal, frutos secos ou oleaginosos (castanha, noz, amêndoa, amendoim, avelã, cajú, pistacho, pinhão), manteiga de amendoim, adoçantes artificiais (canderel, aspartame)*. 
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva – Fenilcetonúria (PKU)
Permitidos mas controlados: vegetais, sucos de vegetais, batata, fruta, sucos de fruta, arroz, farinhas infantis (Nutribén 1ª Papa), farinha de mandioca, fécula de batata, Maizena, tapioca, pipocas. 
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Padrão de herança monogênica autossômica recessiva – Fenilcetonúria (PKU)
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Armadilhas na interpretação e consultoria
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Variabilidade de expressões fenotípicas
 Penetrância: tem ou não tem.
Porcentagem de indivíduos com alelo e fenótipo referente ao alelo. 
Penetrância incompleta: indivíduo tem o genótipo e não o fenótipo.
Ex: Deformidade da mão dividida.
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Variabilidade de expressões fenotípicas
III-11 Não penetrância
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Variabilidade de expressões fenotípicas
Expressividade: em que grau tem o fenótipo.
Expressividade variável: diferentes graus de gravidade da doença.
Ex: Neurofibromatose → todos portadores do genótipo possuem o fenótipo, em graus diferentes.
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Variabilidade de expressões fenotípicas
Pleiotropia: um gene anormal induz diversos fenótipos.
Ex: Fenilcetonúria (PKU).
Par de alelos recessivos → fenilalanina hidroxilase (PAH) defeituosa ou ausente.
 Fenilalanina Tirosina
Fenilalanina se acumula = dano SN
Tirosina não produzida = ausência de melanina.
PAH
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Um casal, ambos polidáctilos e de visão normal, tem uma criança normal para polidactilia, mas míope. Considerando-se que ambas as anomalias são autossômicas e os respectivos genes estão em cromossomos diferentes, responda:
♂ Polid. Visão normal X ♀ Polid. Visão normal
Dedos normais e miope
✓ Polidactilia  dominante
✓ Miopia  recessiva
Pais duplos heterozigotos
Filho duplo recessivo
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Qual a probabilidade do casal ter outra criança normal para polidactilia e míope?
Polidactilia Miopia
Aa X Aa Rr X Rr
AA, Aa, Aa, aa RR, Rr, Rr, rr
 ¼ ¼ 
R: ¼ X ¼ = 1/16 
Qual a probabilidade do casal ter outra criança normal para polidactilia ou míope?
R: ¼ + ¼ = 1/2
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Qual a probabilidade do casal ter outra criança normal para as duas características?
Normal e normal
Normal p/ polidactilia = ¼
Normal para visão = ¾ 
R: ¼ X ¾ = 3/16
Um alelo normal seria capaz de compensar o efeito do alelo mutante e evitar a ocorrência da doença.
Tumor maligno da baínha de nervos periféricos ou neurofibrossarcoma.