Padrões de Herança Genética

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Padrões de Herança Genética
· Distúrbios Monogênicos (ou Mendelianos) 
· Padrões de Herança Monogênica
- Tipo de Herança determinada por apenas um gene
- Gregor Mendel – 1865
 1900 - O trabalho de Mendel foi redescoberto por Hugo de Vries LEIS DE MENDEL
· Lei da Segregação (1° Lei de Mendel) 
- “Cada caráter é condicionado por um par de fatores (Y e y) que se separam na formação dos gametas”
- Proporção 3:1
· Lei da Segregação Independente (2° Lei de Mendel)
- “Características definidas por fatores diferentes segregam
independentemente na formação dos gametas”
· Conceitos
· GENE – sequência de DNA que produz uma função biológica– proteínas, RNAs, etc.
· LOCUS – posição que um gene ocupa no cromossomo
· ALELOS – os genes que ocupam o mesmo lócus no par de cromossomos homólogos
 Homozigoto – os dois membros do par de alelos são IGUAIS
 Heterozigoto–os dois membros do par de alelos são DIFERENTES
· GENÓTIPO – conjunto de genes de um indivíduo - CONSTITUIÇÃO GENÉTICA
· FENÓTIPO – conjunto de CARACTERÍSTICAS físicas, bioquímicas e fisiológicas de um indivíduo determinada pelos genes – MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DO GENÓTIPO.
· CARACTERISTICAS
· DOMINANTES – Manifestação da característica mesmo quando o gene que a determina se encontra em DOSE SIMPLES (INDIVÍDUO HETEROZIGOTO)
· RECESSIVAS – Manifestação da característica apenas quando o gene que a determina se encontra em DOSE DUPLA (INDIVÍDUO HOMOZIGOTO)
O QUE SÃO?
São heranças que são controladas e transmitidas por
apenas um gene.
· Padrões de Herança Monogênica 
- Autossômica Gene Autossômico Cromossomos Autossômicos 1 a 22 (Humanos) 
- Ligada Ao Sexo Gene Ligado ao Sexo Cromossomos Sexuais X e Y (Humanos)
 15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS HUMANOS
· Símbolos Utilizados Para a Construção de Um Heredograma 
· OBJETIVOS DA CONSTRUÇÃO DO HEREDOGRAMA
- Permitir a identificação do tipo de herança da característica em estudo
- Auxiliar na determinação do diagnóstico/prognóstico correto
- Adquirir as informações exatas da história familiar em relação à característica em estudo
· VANTAGENS DA CONSTRUÇÃO DO HEREDOGRAMA
-Compreensão das relações de parentesco na família
- Identificação de casos esporádicos ou recorrente
- Detecção da ocorrência de casamentos consanguíneos
- Reconhecimento do padrão de herança da anomalia estudada
· Coleta de dados deve ser cuidadosa abrangendo maior número de gerações e de membros da família
· Heranças Autossômicas 
· Dois tipos:
 - Dominante
 - Recessiva
· Herança Autossômica Dominante 
- Características Básicas do Heredograma 
1. Afetados em todas as gerações
2. Homens e mulheres igualmente afetados
3. Indivíduo afetado tem pelo menos um genitor afetado
4. Genitores afetados podem ter filhos não afetados
5. Raro aparecimento de filhos afetados de genitores não afetados
Acondroplasia Distúrbio esquelético de nanismo de membros curtos inteligência e vida normal
- Incidência 1/10.000
- Gene do fator de crescimento fibroblástico 3 (FGFR3 ) - 4p16
- Casamento entre acondroplásicos - prole gravemente afetada – MORTE
Doença de Huntington
- Incidência 1/20.000
- Gene da huntingnina (HD) – repetição de trinca CAG – 4p16.3
- Neuro degeneração progressiva
- Manifestação após 40 anos – transmissão para a prole
-Teste genético para os filhos de pais que desenvolveram a doença
Distrofia Miotônica
- Incidência 1/8.000
- Gene da DM Proteína Kinase (DMPK) – repetição de trinca CTG – 19q13.3
- Neuromuscular hereditária progressiva de maior prevalência em adultos
- Fraqueza e perda muscular lenta e progressiva
· Antecipação – a doença se manifesta cada vez mais cedo quando transmitida em uma família 
· Adaptabilidade - Capacidade de um portador de uma mutação sobreviver até a idade reprodutiva
- Maioria das doenças autossômicas dominantes as mutações são esporádicas – de novo
- Adaptabilidade Zero Mutação Não é Herdada
- Adaptabilidade Normal Mutação é Herdada
· Herança Autossômica Recessiva 
-Características do Heredograma
1. Genitores não afetados podem possuir filhos afetados
2. Número aproximadamente igual de homens e mulheres afetados
3. Toda a prole afetada quando ambos os genitores são afetados
4. Geralmente ocorre salto entre as gerações
Fibrose Cística 
- Doença pulmonar crônica e Insuficiência pancreática
-Incidência 1/3.000
-70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (DF508) no
cromossomo 7q31
- Morte antes dos 2 anos
- Diagnóstico: Triagem neonatal
- Achados Pulmonares e Pancreáticos
- Teste Genético para deleção DF508
Fenilcetonúria
- Incidência: 1/10.000 – 1/2.900
- Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) – acúmulo de fenilalanina no sangue
- Lesão sistema nervoso central – retardo mental severo
- Dieta pobre em fenilalanina
- Triagem neonatal – testes genéticos
CONSANGUINIDADE
· Aumento substancial na probabilidade dos genitores, sendo parentes, terem herdado um alelo mutante de um ancestral comum
· 8 a 10 alelos mutantes para distúrbios autossômicos recessivos bem conhecidos e facilmente reconhecíveis dentro das famílias
· XERODERMA PIGMENTOSO - 20% dos casos são devido a casamentos de primos de 1o grau
ENDOGAMIA
· ISOLADOS GENÉTICOS - grupos pequenos populacionais nos quais a frequência de alguns genes recessivos raros é bem diferente da população geral
· Motivos: barreiras geográficas, religiosas ou de língua nativa.
· PROBABILIDADE DE DOIS PORTADORES DE UMA DETERMINADA CONDIÇÃO RECESSIVA SE REPRODUZIR É TÃO ALTA QUANTO A DE PRIMOS EM 1O GRAU.
DOENÇA DE TAY SACHS
- Judeus Ashkenazi (EUA)
- Distúrbio neurológico progressivo - cegueira e retardo físico e
mental
- 6 meses de vida - fatal na infância
- Gene GM2 (gangliosidose)
- 100 vezes mais alta nos judeus (1/3.600) que na população geral (1/360.000)
· Heranças Ligadas Ao Sexo
· Dois Tipos:
 - Ligada ao X (Dominante ou recessiva) 
 - Ligada ao Y 
· Herança Dominante Ligada ao X
Mulher tem dois “Xs” = X.X
Homem tem um “X” = X
Basta ter um “X” com alelo dominante = doença (afetado)
Então:
Nos humanos teremos mais mulheres afetadas que homens
POR QUE?
 Entretanto, nenhum homem é afetado
 Letal em Algumas Doenças- pela ausência de um alelo normal daquele gene
- Características do Heredograma
1. Não ocorre salto em gerações
2. Filhas de homens afetados são sempre afetadas
3. Nenhum filho homem de pai afetado é afetado
4. Padrão de herança entre mulheres é semelhante ao autossômico
Síndrome de Rett
- Incidência: 1/10.000
- Mutação no gene MECP2 - Xq28
- Manifestação a partir dos dois anos
- Regressão das habilidades adquiridas
- Letal em meninos
Incontinência Pigmentar
- Lesões de pele eritematosas inflamatórias em meninas
- Perda de cabelos, problemas visuais, anomalias dentárias e convulsões
- Letal em meninos
- Mutação no gene no cromossomo Xq28
· Herança Recessiva Ligada ao X
Mulher tem dois “Xs” = X.X
Homem tem um “X” = X
Dois “Xs” com alelo recessivos = doença
(afetado)
um “X” com alelo recessivo = doença
(afetado)
Então:
Nos humanos teremos mais homens
afetados que mulheres
POR QUE? 
- Caracteristicas do Heredograma
1. Mulheres portadoras (raramente são afetadas)
2. Incidência maior em homens – filhos homens de mães portadoras podem ser afetados
3. Homens afetados transmitem alelo para filhas (mulheres portadoras)
Distrofias Musculares
- Doença degenerativa
-Incidência - 1/10.000 DMD
- 1/20.000 DMB
-Idade início - 3/5 anos DMD - 11 anos
DMB
• DMD letal em homens
• Gene DMD no Xp21
• Proteína distrofina
• Deleções 2,3 Mb - 1% cromossomo X
Deleções DMB alteram a sequência de aa de apenas uma parte da proteína
Daltonismo
- Distúrbio envolvendo os cones que são um dos principais tipos de célula da retina
- 4% a 5% dos homens
- Genes no cromossomo Xq28 
Hemofilia A
- Episódios recorrentes de sangramento espontâneos ou devido a traumas
- Atividade deficientedo fator VIII de coagulação sanguínea
- 1/5.000 homens e 1/2.500 mulheres portadoras (50% nível fator VIII)
Deleção – 5% casos – ausência total fator VIII
Mutações ponto e Inserções
Inversões – raros - casos mais graves
- Mutações gene fator VIII – Xq28 
Adrenoleucodistrofia
- 1/10.000
- Mutações gene– Xq28
- Destruição do SNC + Glândulas Suprarrenais
-Neonatal – normal 
-Infantil – manifestação dos 4 anos - 10 anos
- Após o desenvolvimento da doença – sobrevida de 2 a 3 anos
- Terapia – Óleo de Lorenzo - ácido erúcico e ácido oleico – antes do início dos sintomas. 
· Herança Holândrica 
 - Cromossomo Y
- Hemizigose
- Homens transmitem para 100% dos filhos
- Características básicas do heredograma
1. Incidência somente em homens
2. Homens afetados transmitem alelo para todos os filhos homens que também serão afetados
HERANÇA MITOCONDRIAL (MATERNA) 
PENETRÂNCIA
- Probabilidade de expressão fenotípica de um gene < 100% - penetrância é reduzida
- Doenças autossômicas dominantes
- O indivíduo heterozigoto para uma condição dominante, não manifesta a doença, o que o exclui do grupo de afetados do heredograma
EXPRESSIVIDADE
- É a gravidade da expressão do fenótipo – mais brando a mais grave
- Expressividade variável – gravidade da doença difere entre pessoas com o mesmo genótipo, podendo ser mesmo dentro de uma família
· NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 – autossômica dominante com penetrância reduzida e expressividade variável
- Incidência 1/3.000 a 1/5.000
- Gene da neurofibromina (NF1) – 100 diferentes mutações -17q11.2
- 50% casos são mutações novas
FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA
1. Idade de início da doença – doenças se desenvolvem desde nascimento até idade pós-reprodutiva
2. Heterogeneidade alélica – mutações diferentes em um mesmo lócus – doenças clinicamente diferentes
3. Heterogeneidade de locus – mutações m loci diferentes – mesma doença
RETINITE PIGMENTOSA: Distrofia progressiva da retina - destruição das células da retina – perda
gradual da visão
- Cegueira incurável
- Progressão diferente em cada caso – em torno 40 anos/ 50 anos – transmissão prole
- Infância – cegueira precoce
- Herança: - distúrbios ligados ao X
- Autossômicas dominantes ou recessiva
 4. Imprinting Genômico e Dissomia Uniparental
CO-DOMINÂNCIA
PADRÃO ATÍPICO DE HERANÇA
- Heterozigoto manifesta um quadro intermediário em relação aos homozigotos
Anemia Falciforme
- Distúrbio da hemoglobina – alelo da β globina
- Hemácias: HbA (normal) e HbS (falcêmico)
- Heterozigotos (HbA/HbS) tem hemácias falcêmicas e normais – anemia mais branda que o homozigoto
(HbS/HbS)