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* * * EICOSANÓIDES * * * Características Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais; Compostos potentes – desencadeiam ampla respostas fisiológicas; Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades); Comparados a hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos; São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico); São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias. * * * Aspirin + Ibuprofen block enzyme Eicosanoides * * * * * * Ácido Linoléico Ácido Araquidônico Fosfolipídio de Membrana (principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2) origina é armazenado como O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. Precursores dos Eicosanóides * * * Fosfatidilcolina PLA2 Ácido Araquidônico + Lisofosfocolina Fosfolipase A2 ácido araquidônico Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio * * * PIP2 IP3 DAG o Fosfolipase C fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) DAG e IP3 DAG lipases ácido araquidônico. Lipases Ácido Araquidônico Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio * * * Aspirin acetila a enzima Inibe a enzima por inibição competitiva * * * * * * A nomenclatura das prostaglandinas PGF1a Tipo de anel (família) Número de ligações duplas na cadeia linear (série) Posição de OH em C9 Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * * * O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral). Moléculas Precursoras Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas * * * O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral). * * * O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico (18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral). * * * Isoformas: COX-1 ou PGS-1: Forma constitutiva; Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins. COX-2 ou PGS-2: Forma induzida, gerada em resposta à inflamação; Presente macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio, epitélio e neurônios; A enzima cicloxigenase (COX) membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear * * * MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular PROSTANOIDES Estímulo fisiológico COX-1 (constitutiva) Estímulo inflamatório COX-2 (induzida) PGE2 INFLAMAÇÃO TXA2 PGI2 PGE2 Plaquetas Endotélio Rim Estômago PGI2 Macrófagos Endotélio Mastócitos PGD2 * * * Fosfolipídeos da membrana celular Origem celular Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Fosfolipase A2 Tromboxano sintase peroxidase TXB2 Prostaciclina- sintase Isomerases * * * Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico Formação das Prostaglandinas da Série 2 * * * A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX * * * A PGH2 originará outras prostaglandinas da série 2 ou a prostaciclina PGI2 pela ação de sintases específicas, dependendo do tipo de célula ou tecido. Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas Endotélio vascular Coração Rim Baço Coração Rim Baço Endotélio vascular Coração * * * Tromboxana sintase está presente nas plaquetas e pulmão. OBS.: A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica. Síntese de Tromboxanas * * * Fosfolipídeos da membrana celular Origem celular Ácido araquidônico 5-Lipoxigenase 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 Fosfolipase A2 LTA-sintase LTA-hidrolase LTC4-sintase LTF4 5-HETE * * * 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células glomerulares) 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação. Isoformas da Lipoxigenase Síntese de Leucotrienos A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol. * * * A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5-lipoxigenase Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas * * * O leucotrieno LTC4 dará origem aos leucotrienos LTD4 e LTE4 * * * Principais Funções dos Eicosanóides Prostaglandinas Controle da pressão arterial; Estimulo da contração da musculatura lisa; Indução da resposta inflamatória; Inibição da agregação plaquetária; Tromboxanas Estimulação da contração da musculatura lisa; Indução da agregação plaquetária; Leucotrienos Estimulação da contração da musculatura lisa; Indução da resposta alérgica; Indução da resposta inflamatória. * * * Tromboxanas A2 (TXA2) Produzido primariamente pela Plaqueta; Diminui a formação de AMPc Mobiliza o cálcio intracelular Promove agregação plaquetária Vasoconstricção Contração do Músculo Liso Prostaglandinas (PGE2) Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim; Relaxamento da musculatura lisa; Vasodilatação; Usada para induzir o trabalho de parto; * * * Prostaglandina F2α (PGF2α) Produzida pela maioria dos tecidos; Estimula as contrações uterinas Vasoconstricção Contração do Músculo Liso Importante papel – hormônio luteolítico Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos Inibe a agregação plaquetária; Vasodilatação; Aumenta a formação de AMPc. * * * Leucotrieno A4 (LTA4) Produzido: Leucócitos; Plaquetas; Mastócitos; Tecidos do coração e do pulmão. Leucotrieno B4 (LTB4) Liberação das enzimas lisossômicas; Adesão dos Leucócitos; Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares. * * * * * * AÇÕES INFLAMATÓRIAS DOS EICOSANOIDES AÇÃO METABÓLITO Vasoconstricção Vasodilatação Permeabilidade vascular Quimiotaxia TXA2, LT [ C4, D4, E4 ] PGI2, PG [ E1, E2, D2 ] LT [ C4, D4, E4 ] LTB4, HETE * * * Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS Ácido araquidônico COX FLA2 PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Tromboxano sintase peroxidase TXB2 Prostaciclina- sintase Isomerases AINES _ Fosfolipídeos da membrana celular INIBIÇÃO DA COX Inativação irreversível Inibição competitiva reversível Inibição não competitiva reversível rápida * * * AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANTIPIRÉTICO Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo Infecção Macrófagos EFEITO ANTIPIRÉTICO Hipotálamo PGEs ponto de ajuste da temperatura corporal COX AINES Endotélio IL-1 IL-6 TNF IFN- IL-8 _ * * * AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO COX Histamina Leucotrienos Bradicinina Complemento PGs + * * * EFEITOS INDESEJADOS COMUNS EFEITOS COLATERAIS Gastrointestinais Dispepsia, náuseas e vômitos Diarréia/constipação Doença ulcerativa (usuários crônicos) Erosões e petéquias Distúrbios gastrointestinais Hemorragia grave/perfurações Razões Efeito irritante direto sobre a mucosa Efeito farmacológico * * * EFEITOS COLATERAIS Reações cutâneas Erupções leves Urticária Reações de fotossensibilidade Efeitos renais adversos Insuficiência renal aguda Nefropatia analgésica Nefrite crônica Necrose papilar renal * * * Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível); Anti-inflamatórios não – esteróidais impedem a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos; Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides; AAS – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo Diferentemente da histamina os eicosanoides não são encontrados préformado nos tecidos, eles são sintetizados integramente atravé de fosfolipídeos São apontados como responsáveis pelo controle de muitos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória Foram erroneamente denominados de prostaglandinas por pensar-se que era originária da próstata e na decada de 30 chamou a atencão por promover a contração do músculo uterino. Em 70 vane e colaboradore descobriram que o mecanosmo de ação da aspirinadevia-seá inibição da síntese de prostaglandinas. Posteriormente foramisoladas e indentificadas substâncias intermediárias na via de síntese: os endoperóxidos cíclicos instáveis e dois compostos diferentes O TXA2 e as PGIs Mais adiante a decoberta de uma via diferente de metabolização do ácido araquidônico levando a produção dos leucotrieno levou ao conhecimento do papel dos metabólitos do ácido araquidônico em processos fisiológicos e patológicos em 1982 Bergstrom, samuelson e vane receberam o premio nobel de medicina por seus trabalhos nessa área. Diferentemente da histamina os eicosanoides não são encontrados préformado nos tecidos, eles são sintetizados integramente atravé de fosfolipídeos São apontados como responsáveis pelo controle de muitos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória Foram erroneamente denominados de prostaglandinas por pensar-se que era originária da próstata e na decada de 30 chamou a atencão por promover a contração do músculo uterino. Em 70 vane e colaboradore descobriram que o mecanosmo de ação da aspirinadevia-seá inibição da síntese de prostaglandinas. Posteriormente foramisoladas e indentificadas substâncias intermediárias na via de síntese: os endoperóxidos cíclicos instáveis e dois compostos diferentes O TXA2 e as PGIs Mais adiante a decoberta de uma via diferente de metabolização do ácido araquidônico levando a produção dos leucotrieno levou ao conhecimento do papel dos metabólitos do ácido araquidônico em processos fisiológicos e patológicos em 1982 Bergstrom, samuelson e vane receberam o premio nobel de medicina por seus trabalhos nessa área. Diferentemente da histamina os eicosanoides não são encontrados préformado nos tecidos, eles são sintetizados integramente atravé de fosfolipídeos São apontados como responsáveis pelo controle de muitos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória Foram erroneamente denominados de prostaglandinas por pensar-se que era originária da próstata e na decada de 30 chamou a atencão por promover a contração do músculo uterino. Em 70 vane e colaboradore descobriram que o mecanosmo de ação da aspirinadevia-seá inibição da síntese de prostaglandinas. Posteriormente foramisoladas e indentificadas substâncias intermediárias na via de síntese: os endoperóxidos cíclicos instáveis e dois compostos diferentes O TXA2 e as PGIs Mais adiante a decoberta de uma via diferente de metabolização do ácido araquidônico levando a produção dos leucotrieno levou ao conhecimento do papel dos metabólitos do ácido araquidônico em processos fisiológicos e patológicos em 1982 Bergstrom, samuelson e vane receberam o premio nobel de medicina por seus trabalhos nessa área.
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