Eicosanoides e fator ativador plaquetário

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Autacoides Derivados 
dos Lipídios 
Autacoides Derivados 
dos Lipídios 
Eicosanoides e Fator 
Ativador Plaquetário 
Profa. Dra. Bagnólia Araújo da Silva 
João Pessoa 
2013 
Eicosanoides 
Ácido araquidônico 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
 Introdução 
 Histórico 
 Biossíntese e Metabolismo 
 Ciclo-oxigenases: COX-1 e COX-2 
 Lipoxigenases 
 Biossíntese dos Leucotrienos 
 Inibidores da Biossíntese dos Eicosanoides 
 Receptores e Mecanismo de Ação 
 Propriedades Farmacológicas 
 Usos Terapêuticos 
Sumário 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 São formados a partir de alguns ácidos graxos 
poli-insaturados (principalmente ácido 
araquidônico - AA)  prostaglandinas, 
tromboxano A2, leucotrienos e lipoxinas 
Introdução 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Processos Fisiopatológicos 
 
 Moduladores mais importantes da reação 
inflamatória 
 Asma 
 Tônus do músculo liso 
 Hemostasia 
Introdução 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Processos Fisiopatológicos 
 
 Trombose 
 Parto 
 Secreção gastrointestinal 
 Febre e dor 
Introdução 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 1930 (Kurzrok e Lieb)  sêmen humano  
substância?  contração ou relaxamento de 
fatias de útero humano  origem na próstata 
 
 Mais tarde (Goldblatt - Inglaterra) e (von Euler 
- Suécia)  atividades contráteis da 
musculatura lisa e vasodepressora do líquido 
seminal e das glândulas reprodutoras acessórias 
Histórico 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 1935 (von Euler)  identificou o material 
ativo como um ácido lipossolúvel  
prostaglandina 
 
 Mais tarde  viu-se que era uma família de 
compostos singulares produzidos na maioria dos 
tecidos, derivando-se do ácido araquidônico 
(AA)  eicosanoides 
 
 1962  as estruturas de duas delas, 
prostaglandina E1 (PGE1) e F1 
Histórico 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 1964 (Bergströn e cols.; Van Dorp e cols.)  
biossíntese da PGE2 a partir do AA, usando 
homogenatos de vesícula seminal de carneiro 
 
 1971 (Vane, Smith e Willis)  descobrem 
que o AAS e compostos correlacionados 
inibem a biossíntese das PGs 
 
 Obs.: O AAS entrou na terapêutica em 
1899 
Histórico 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 1975 (Hamberg e cols.)  TxA2 
 
 1976 (Moncada e cols.)  PGI2 
 
 1982 (Bergstron, Samuelson e Vane)  
prêmio Nobel da Fisiologia e Medicina 
 
 1983 (Samuelson)  leucotrienos 
Histórico 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Ativação da Fosfolipase A2 (PLA2) citosólica 
(Tipo IV) 
 
 Ação da trombina nas plaquetas 
 Ação do C5a nos neutrófilos 
 Bradicinina nos fibroblastos 
 Reação antígeno-anticorpo nos mastócitos 
 Lesão celular em geral 
Biossíntese e Metabolismo 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Obs.: hormônios, autacoides e outras 
substâncias   biossíntese dos eicosanoides 
interagindo com GPCRs  (+) direta de PLC 
e/ou PLA2 ou [Ca
2+]i, que também pode 
ativar a PLC ou PLA2 
Biossíntese e Metabolismo 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 A PLA2 hidrolisa a ligação éster, sn-2 da 
fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina  
liberação do AA 
 
 A PLC hidrolisa o fosfatidilinositol 
4,5-bisfosfato (PIP2)  DAG que sofre ação das 
lipases diglicerídicas  AA 
Biossíntese e Metabolismo 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Estrutura dos fosfolipídios e local de ação das 
fosfolipases 
Biossíntese e Metabolismo 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Vias de liberação do araquidonato a partir de 
fosfolipídios através de processos em duas 
etapas 
Biossíntese e Metabolismo 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Vias enzimáticas de conversão do AA 
 
 Ciclo-oxigenases (COXs) ou prostaglandina 
G/H sintase (PGHs) 
 
 Lipoxigenases (LOXs) 
 
 Monoxigenases microssômicas do 
citocromo P450 (Epoxigenase P450)  
ácidos EETs (epoxieicosatrienoico) 
Biossíntese e Metabolismo 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2012 G
o
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m
a
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 G
ilm
a
n
, 
2
0
1
1
 
Como Agem os Fármacos: Aspectos Moleculares 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2012 Goodman & Gilman, 2011 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 É constitutiva 
 
 Localização  com função de citoproteção 
 
 Vasos sanguíneos 
 Estômago 
 Plaquetas 
 Rins 
 
 Obs.: Não existe COX nas hemácias 
Ciclo-oxigenases: COX-1 (PGH2S-1) 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 É induzida pelo estado inflamatório e por 
citocinas em leucócitos 
 
 É expressa fisiologicamente 
 
 Células endoteliais 
 Útero 
 Rins 
 Ovários 
 Cérebro 
 Medula espinal 
Ciclo-oxigenases: COX-2 (PGH2S-2) 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 É expressa fisiologicamente 
 
 Plaquetas 
 
 Pulmões 
 
 Leucócitos 
 
 Mastócitos 
Lipoxigenase 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
www.dfarmacia.com 
Biossíntese dos Leucotrienos 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Biossíntese dos Leucotrienos 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Medicamentos que  a disponibilidade do 
Ca2+ 
 
 Os glicocorticoides (-) a PLA2 indiretamente 
por induzir a síntese de anexinas (lipocortinas) 
 proteínas que bloqueiam a PLA2 
Inibidores da Biossíntese dos 
Eicosanoides 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 AINEs  AAS, diclofenaco, indometacina, 
etc  (-) as COXs 
 
 COX-2 (local inflamatório) é mais sensível 
do que a COX-1 (rins, estômago, vasos e 
plaquetas) 
 
 AINEs seletivos COX-2  Coxibes 
Inibidores da Biossíntese dos 
Eicosanoides 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Ca2+ 
Ca4
2+-CaM 
Gi/o 
PKC 
(+) Fosfaditilcolina e 
Fosfatidiletanolamina 
(-) 
Antagonistas do Ca2+ 
Glicocorticoides 
Anexinas ou 
lipocortinas 
 
(+) síntese 
síntese (-) 
COX-2 
PLA2 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Receptores e Mecanismo de Ação 
Subtipo 
de 
receptor 
Agregação 
plaquetária 
Tônus da 
musculatura 
lisa 
Agonista 
natural 
Proteína G 
Segundo 
mensageiro 
DP1/2 - -/+ PGD2 Gs/Gi AMPc ()/Ca
2+ 
EP1 + PGE2 Gq  IP3/DAG/Ca
2+ 
EP2 - PGE2 Gs AMPc () 
EP3A-D + PGE2 
Gi (A/D), 
Gs (B/C) 
Gq (D) 
AMPc (); 
AMPc (); 
 IP3/DAG/Ca
2+ 
EP4 - PGE2 Gs AMPc () 
FPA,B + PGF2 Gq  IP3/DAG/Ca
2+ 
IP - - PGI2 (PGE2) Gs AMPc () 
TP,  + + TxA2 
Gq, Gi, G16, 
G12/13 
 IP3/DAG/Ca
2+ 
Goodman & Gilman,2006 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Goodman & Gilman, 2011 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Receptores dos leucotrienos 
 
 
 BLT1 – G16 e Gi   PLC (LTB4): 
leucócitos, timo e baço 
 
 BLT2 – Gq/11 e Gi   PLC (LTB4): baço, 
leucócitos, ovários, fígado e intestino 
Mecanismo de Ação 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Receptores dos leucotrienos 
 
 
 CysLT1 – Gq/11   PLC (LTD4 > 
LTC4/LTE4): pulmão, intestino, baço e 
leucócitos do sangue periférico 
 
 CysLT2 – Gq/11   PLC (LTC4/LTD4 > 
LTE4): coração, baço, leucócitos do sangue 
periférico, medula adrenal e cérebro 
Mecanismo de Ação 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Antagonistas dos receptores 
 
 
 Não existem antagonistas seletivos e 
potentes para os receptores DP, EP, FP ou IP 
que estejam disponíveis para uso clínico 
 
 TxA2  alguns análogos dos eicosanoides
 
Mecanismo de Ação 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Antagonistas dos Receptores CysLT 
 
 Zafirlucaste 
 Montelucaste  antagonista seletivo 
CysLT1 (LTD4) 
 Pranlucaste 
 
 Todos utilizados no tratamento da asma 
 broncodilatação,  broncoconstrição e  
a necessidade do uso dos agonistas 
2-adrenérgicos 
Mecanismo de Ação 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Mecanismos de contração e relaxamento de 
músculos lisos 
 
 
 
(Breve Revisão!) 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Sistema Cardiovascular 
 
 Prostaglandinas (PGs) 
 
 Na maioria das espécies (inclusive 
humana) e na maior parte dos leitos 
vasculares  vasodilatadoras potentes 
 
 PGD2  vasodilatação e vasoconstrição 
 
 Na circulação pulmonar  
vasoconstrição 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Sistema Cardiovascular 
 
 PGF2  as respostas variam com a 
espécie e o leito vascular. No homem  
vasoconstritor potente (artérias e veias 
pulmonares) 
 
 As PGs da série E  o DC. Os efeitos 
inotrópicos e cronotrópicos são em grande 
parte reflexos da  RPT 
 
 PGI2  vasodilatação, hipotensão profunda 
acompanhada de  do reflexo da FC 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Sistema Cardiovascular 
 
 PGI2  é um modulador fisiológico do 
tônus vascular, cujas ações se opõem aos 
vasoconstritores 
 
 Tromboxano A2 (TxA2) 
 
 Vasoconstritor potente “in vivo” e “in vitro” 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Sistema Cardiovascular 
 
 
 Leucotrienos (LT) 
 
 LTC4 e LTD4  hipotensão, devido a  
do volume intravascular,  exsudação 
plasmática na microvascularização 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Sangue 
 
 
 PGI2  (-) a agregação plaquetária 
 
 
 LTB4  agente quimiotático potente para 
leucócitos PMN, eosinófilos e monócitos 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Sangue 
 
 TxA2 
 
 Mediador fisiológico da agregação 
plaquetária 
 
 Mais potente indutor da agregação 
plaquetária e da reação de liberação das 
plaquetas. Este efeito é sensível à ação 
inibitória do AAS 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Músculo Liso 
 
 Brônquios e traqueia  PGF2α e PGD2 
contraem e as PGE2 relaxam 
 
 PGI2  broncodilatação 
 
 TxA2  constrição 
 
 LTC4 e LTD4  broncoconstritores (1000 x 
mais potentes do que a histamina) 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
Sequência temporal  cisteinil-leucotrienos e da 
histamina  condutância específica das vias 
aéreas em seis indivíduos normais 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Músculo Liso 
 
 Útero (humanos) 
 
 NÃO GRAVÍDICO  PGF2 e TxA2 
contraem e as PGEs relaxam 
 
 GRAVÍDICO  PGF2 e baixas [PGE2] e 
PGE1 contraem. PGI2 e  [PGE2] relaxam 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Músculo Liso 
 
 Músculo gastrointestinal 
 
 PGEs e PGF2α contraem o músculo 
longitudinal do estômago ao cólon. No 
músculo circular, PGE2 relaxa e PGF2α 
contrai 
 TxA2 contrai  menos ativo que PGEs e 
PGF2α 
 Leucotrienos  efeitos contráteis 
potentes 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Músculo Liso 
 
 Secreções gástricas e intestinais 
 
 PGE2 e PGI2 (-) a secreção ácida do 
estômago estimulada pela alimentação, 
histamina e gastrina 
 
 PGE2  a secreção mucosa do estômago 
e intestino  manutenção da integridade da 
mucosa gástrica 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Rim e Formação da Urina 
 
 PGE2 e PGI2  o fluxo sanguíneo renal  
diurese, natriurese e caliurese 
 
 TxA2  fluxo sanguíneo renal e ↓ a taxa de 
filtração glomerular 
 
 PGI2, PGE2 e PGD2  secreção de renina 
pelo córtex renal 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 SNC 
 
 PGE2 induz febre em resposta à infecção e 
aos pirogênios endógenos e exógenos 
 
 PGE2 e LTB4  a excitabilidade na 
transmissão neuronal da dor 
 
 PGD2 facilita indução do sono por  a 
adenosina extracelular 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Nervos Aferentes e Dor 
 
 Amplificação do mecanismo da dor 
(hiperalgesia) 
 
 As PGE2  dor (por via intradérmica) 
 
 As PGE2 e a PGI2 sensibilizam as 
terminações nervosas aferentes   o 
limiar dos nociceptores 
Propriedades Farmacológicas 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Abortamento terapêutico  PGE1 
(misoprostol) em combinação com mifepristona 
ou metotrexato 
 
 
 Indução do trabalho de parto  PGE2 ou 
PGF2 
 
 
 Citoproteção gástrica  análogos da PGE1 
 rioprostil, misoprostol (Cytotec®) e da PGE2 
(enprostil, arbaprostil) 
Usos Terapêuticos 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Isquemia  PGI2 e seus análogos 
(carbaciclina e iloprost)  a lesão isquêmica 
 
 Armazenamento e transfusão de plaquetas 
 PGE1 e PGI2 (epoprostenol) 
 
 Impotência sexual  PGE1  alprostadil 
(Caverject®) 
Usos Terapêuticos 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônico 
Eicosanoides 
 Aumento do fluxo sanguíneo pulmonar  
PGE2 (alprostadil) e PGI2 (epoprostenol), em 
lactentes com cardiopatias congênitas que 
limitam o fluxo sanguíneo pulmonar sistêmico 
Usos Terapêuticos 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Ácido araquidônicoEicosanoides 
Resumo dos Mediadores Inflamatórios 
Derivados de Fosfolipídios 
Estímulos físicos, químicos, 
inflamatórios e mitogênicos Fosfolipase A2 
Ácido araquidônico 
Prostaglandina G2 Prostaglandina G2 
COX 
Ciclo-oxigenase-1 Ciclo-oxigenase-2 
Prostaglandina H2 Prostaglandina H2 
HOX 
Isomerases tecido-específicas 
Prostanoides: 
Receptores: 
PGI2 
IP 
Cérebro 
Rins 
Endotélio 
Plaquetas 
TxA2 
TPα, TPβ 
Plaquetas 
Músculo 
vascular 
Macrófagos 
Rins 
PGD2 
DP1, DP2 
Cérebro 
Vias aéreas 
PGE2 
EP1 - 4 
Plaquetas 
Cérebro 
Rins 
Músculo 
vascular 
PGF2α 
FPα, FPβ 
Útero 
Vias aéreas 
Olhos 
Músculo 
vascular 
Inibidores 
específicos 
da COX-2 
Adaptado de FitzGerard, G.A. Patrono, C.P. The coxibs, selective inhibitors of cycloxygenase-2. N Engl J Med. 2001: 433-442. 
Autacoides Derivados 
dos Lipídios 
Autacoides Derivados 
dos Lipídios 
Eicosanoides e Fator 
Ativador Plaquetário 
Profa. Dra. Bagnólia Araújo da Silva 
João Pessoa 
2013