Genética do Câncer

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GENÉTICA 
DO 
CÂNCER
CÂNCER
É fundamentalmente uma doença genética
Câncer: formas mais virulentas de neoplasia
 Neoplasia: processo de doença caracterizado
pela proliferação celular descontrolada → 
massa/tumor/neoplasma
A BASE GENÉTICA DO CÂNCER
 Neoplasia: acúmulo anormal de
células
Proliferação 
celular
Desgaste 
celular
(Mitose)
(Apoptose)
CÂNCER
Definido como um grupo de doenças que se 
caracteriza
 Perda do controle da divisão celular 
proliferação celular resultando numa
massa  neoplasia ou tumor.
 Pela capacidade de invadir outras
estruturas orgânicas  metástase
DANOS AO DNA
 Apoptose
 Reconhecimento e reparo do
DNA
 Transmissão do dano  céls
descendentes por falhas nos
outros mecanismos
Fatores 
de riscos
Herança 
familiar
Vírus
Substâncias 
químicas
Radiações
FORMAS DE CÂNCER
 Sarcomas  tecido mesenquimal
Osso, músculo, tecido conjuntivo ou SN
 Carcinomas  tecido epitelial
Células que revestem o intestino, os
brônquios ou os dutos mamários
Gliomas  células glia do SNC
 Neoplasias Hematopoéticas ou Linfóides 
leucemias e linfomas.
Local/Tecido/Aparência histológica/Grau de 
malignidade
Condições para a Carcinogênese
 Ocorrência de mutação não-letal  confira
vantagem a cél  vantagem proliferativa
 Outras mutações em outros genes da mesma
cél  confiram vantagens e não sejam letais
 Existência de instabilidade genética 
acúmulo de mutações gênicas por defeitos no
reparo do DNA e/ou instabilidade
cromossômica.
ONCOGÊNESE
 Hereditários  Esporádicos
ONCOGÊNESE
 Os genes mutados no câncer não são mais
mutáveis que outros genes
 Mutações em células somáticas  Perda
da função ou apoptose  Células
saudáveis sobrepõem seu fenótipo
Mutações oncogênicas  a célula mutante
se desenvolve em uma doença
Oncomirs  microRNAs (miRNAs)
 250 miRNAs  200 genes alvos diferentes
10% hiperexpressos (GST) ou
reprimidos (oncogenes) em vários
tumores
Caracteristicas de Céls Cancerígenas
 Crescimento e multiplicação descontrolados
Alterações morfológicas
Citoplasmas indiferenciados, mudanças
degenerativas, organelas mal desenvolvidas
 Perda da afinidade celular específica
 Propriedades imunológicas diferentes
Cél câncer de mama Cél câncer cerebral
Microscopia eletrônica
GENERALIDADES
 O câncer qdo não tratado  letal
 5% dos cânceres têm padrão de herança
familiar  certas pessoas têm predisposição
de desenvolver uma malignidade particular.

 Em qualquer idade, o câncer tem um
componente genético.
 Diagnóstico precoce e tratamento imediato
são vitais.
Classes de Genes regulam processo 
de divisão Ou proliferação nas 
Células Normais
PROTO-
ONCOGENES
GENES SUPRESSORES 
DE TUMOR
Proto-Oncogenes
Codificam proteínas  estimulam a divisão
celular
Genes promotores do crescimento e
diferenciação celular  controle da
divisão celular de maneira ordenada
Ativado (perda de função) por mutação 
Oncogenes
Comportamento dominante ao nível celular
Gene Supressor de Tumor
Genes que codificam proteínas  regulação
negativa do crescimento ou do processo de
diferenciação celular nas células normais.
Bloqueiam a proliferação celular descontrolada
 vias que regulam o ciclo celular.
 Perda de função  contribuir diretamente no
fenótipo alterado das células malignas.
Comportamento recessivo ao nível celular
Gene Supressor de Tumor
1. Genes Protetores – “Gatekeepers” 
regulam diretamente o ciclo celular
Genes de suscetibilidade para câncer
TP53, RB1
2. Genes de Manutenção – “Caretakers” 
reparam danos ao DNA, mantendo a
integridade genômica e evitando as
instabilidade genética
BRCA1, BRCA2
GENES DO CÂNCER
 Oncogenes
 Genes Supressores de Tumor
ONCOGENES
 Afetam o crescimento e desenvolvimento
celulares normais.
PROTO-ONCOGENES
ONCOGENES
 Mutação de Ponto
 Rearranjo gênico
 Rearranjo Cromossômico
 Amplificação Gênica
ATIVAÇÃO
Oncogenes
A mutação pode ocorrer:
Na sequência codificadora
Nos elementos reguladores
Aumentando o nº de cópias
 A maioria atua como mutações dominantes de 
ganho de função  alteração de um único alelo
 desregulação do controle do ciclo celular.
Vários oncogenes codificam proteínas no núcleo
 envolvidas diretamente na regulação da
replicação e/ou transcrição do DNA.
Oncogenes
Classe Exemplo Tipo de Câncer
1. Fatores de Crescimento Sis Glioma
2. Receptor de Tirosina 
Quinase
Ret
Adenomatose Endócrina 
múltipla tipo2
3. Tirosina Quinase
Citoplasmática
Prot. G Sinalizadora
Fosfoinositide 3-quinase
Abl
K-Ras2
PTEN
Leucemia Mielógena Crônica
Câncer Pancreático
Câncer de mama/Glioma
4. Fatores de Transcrição Myc Linfoma de Burkitt
5. Telomerase Telomerase Muitos
6. Proteínas Antiapoptóticas Bcl2 Leucemia Linfocítica Crônica
Mecanismos de 
tumorigênese por oncogenes 
de várias classes
Mais de 40 translocações oncogênicas já
foram descritas
A translocação coloca o oncogene em
seguida à um promotor constitutivo
Ex.: Linfoma de Burkitt e Linfoma de
células B
 Ponto de quebra dentro do íntron de dois
genes
Ex.: Leucemia Mielóide crônica
Ativação de Oncogenes por 
Translocação Cromossômica
Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
Cromossomo Philadelphia (Ph) 
t(9;22)(q34;q11)
Ph  rearranjo encontrado  100% dos
pacientes
ABL – Tirosina quinase (9q)
BCR – Função desconhecida (22q)
 Gene quimérico BCR/ABL
 Durante a diferenciação celular  declínio
telomerase  encurtamento dos telômeros 
senescência celular
Telomerases como Oncogenes
 Gene hTERT  telomerase  transcriptase
reversa
A reposição TTAGGG  telomerase 
integridade telomérica  impedindo destruição
das céls
 Durante a diferenciação celular  declínio
telomerase  encurtamento dos telômeros
 ~ 35 pb de repetição telomérica são perdidos a cada
divisão celular  senescência celular
Telomerase como Oncogenes
 Mutações no gene hTERT  codifica a
telomerase
Podem expressar a telomerase de forma
desregulada  perpetuando as céls
Imortalidade celular  consequentemente o
processo neoplásico
Telomerases como Oncogenes
Genes Supressores de Tumor (GST)
 Podem atuar de dois modos:
• Regulando o ciclo celular e inibindo o
crescimento desordenado
GST Controladores (Gatekeepers)
• Reparando os danos ao DNA e mantendo a
integridade genômica
GST de Manutenção (Caretakers)
As mutações podem ocorrer na sequência gênica
ou por silenciamento epigenético
HAD – Perda de GST
HAD – Perda de Genes de Reparo do DNA
GST
Retinoblastoma
 Tumor maligno da retina  início da vida
 1 em 20.000 nascimentos
 Leucocoria, estrabismo, perda da visão,
celulite orbital, midríase unilateral,
heterocromia
 O gene RB1  13q14
 Proteína p110 RB1  110 KD c/ 928 aa
Retinoblastoma - GST
 40%  hereditária
 A criança herda um alelo 
mutante no lócus do 
retinoblastoma (RB1) 
linhagem germinativa.
 Mutação somática ou outra 
alteração em uma única 
célula da retina leva a 
perda de função do alelo 
normal  desenvolvimento 
do tumor
60%  esporádica
 Ambos os alelos RB1 em 
uma única célula da 
retina foram inativados 
por mutações somáticas
Retinoblastoma
Alta incidência de outros tumores,
osteossarcoma, fibrossarcoma e
melanoma.
3% dos casos têm deleção
citogeneticamente visível.
A maioria surge por mutações de ponto
ou pequenas deleções.
Síndrome de Li-Fraumeni
Na mesma família há diferentes formas de
câncer
 vários tipos de sarcomas ósseo e de tecidos moles
 câncer de mama, tumores cerebrais,
 leucemia e carcinoma adrenocortical
Vários membros da família em idade
incomumente jovem
 Gene TP53  17p13.1  codifica a proteína p53
 Fator de transcrição p53  ativa transcrição de
genes que param a divisão celular e permitem o
reparo ao DNA, e induz a apoptose nas células com
danos irreparáveis.
 Perda da função  permite que as células com
DNA danificado sobreviva e se dividam propagando
mutações .
Gene TP53
Neurofibromatose, Tipo I – NF1
Afeta o SNP, apresenta neurofibromas
(benignos)
Malignidades
 Neurofibrossarcoma
 Astrocitoma  tumor de cerebelo
 LMC infantil
 cânceres de célula de Schwann 
cél glia q/ produz a mielina que envolve os axonios
 Gene NF1  17q11.2
Regulação da divisão celular
do tecido nervoso
Câncer de Mama Familiar
Chances de uma mulher desenvolver câncer de
mama:
↑ 3 x → se um parente de 1º grau é afetado
≤ 40 anos
Mutações em BRCA1 e BRCA2  aumentam a
suscetibilidade câncer de mama
 50% e 33% de câncer de mama familiar,
respectivamente
 5% de todos os cânceres de mama na população
Mutação em BRCA2  10% a 20% em homens
BRCA1 e BRCA2
 GST
 Localização
BRCA1  17q21
BRCA2 13q12.3
Funções
BRCA1  envolvido no processo de proliferação
celular, em resposta a estimulo hormonal, apoptose,
recombinação gênica, e no remodelamento da
cromatina.
BRCA2  associado a ativação da transcrição e
processos de reparo do DNA.
Importância da Citogenética
Diagnóstico, prognóstico e monitoramento de 
terapias
Estratificação de pacientes nas 
categorias de riscos
Auxilia o desenvolvimento de novas 
estratégias terapêuticas