NEOPLASIAS roteiro modular 3

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ROTERO SOI MODULAR 03 
AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
NEOPLASIAS 
NOMENCLATURA 
Neoplasia significa “novo crescimento”, e um novo crescimento é 
denominado de neoplasma. 
Tumor foi originalmente aplicado ao edema causado pela inflamação, 
mas atualmente se iguala a neoplasma. 
Os tumores, benignos e malignos, apresentam dois componentes 
básicos: 
(1) células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima e 
(2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e 
quantidade variável de macrófagos e linfócitos. 
Tumores Benignos 
Um tumor é benigno quando suas características micro e 
macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, ele 
permanece localizado, não consegue se disseminar para outros sítios 
e geralmente pode ser removido por cirurgia local; o paciente 
normalmente sobrevive. 
Em geral, os tumores benignos são designados pela ligação do sufixo 
-oma à célula de origem. 
Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem essa regra. 
Por exemplo: 
Tumor benigno em tecidos fibrosos: fibroma. 
Tumor cartilaginoso benigno condroma. 
A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. São 
classificados de forma diversificada, com base em suas próprias 
células de origem, padrão microscópico, sua arquitetura 
macroscópica, etc. 
Adenoma - neoplasma epitelial benigno derivado de glândulas, apesar 
de poderem, ou não, formar estruturas glandulares. 
As neoplasias epiteliais benignas que produzem micro e 
macroscopicamente projeções visíveis, semelhantes a dedos ou 
verrucosas que surgem a partir de suas superfícies epiteliais, são os 
papilomas. Aquelas que formam grandes massas císticas, como no 
ovário, são os cistadenomas. 
Alguns tumores produzem padrões papilares que se projetam nos 
espaços císticos e são denominados cistadenomas papilares. 
Quando uma neoplasia, benigna ou maligna, produz uma projeção 
macroscopicamente visível sobre a superfície mucosa e se projeta, por 
exemplo, no lúmen gástrico ou colônico, os pólipos. 
Tumores Malignos 
Os que surgem do tecido mesenquimal geralmente são denominados 
de sarcomas. 
Ex: fibrossarcoma, condrossarcoma, leiomiossarcoma e 
rabdomiossarcoma. 
Origem nas células epiteliais, derivados de qualquer uma das três 
camadas germinativas, são denominados carcinomas. 
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Os carcinomas podem ser ainda mais qualificados. Exemplo: 
Carcinoma de células escamosas - câncer em que as células tumorais 
lembram o epitélio escamoso estratificado; 
Adenocarcinoma - lesão em que as células epiteliais neoplásicas 
crescem em padrões glandulares. 
Com certa frequência, um câncer é composto por células 
indiferenciadas de origem tecidual desconhecida e deve ser designado 
meramente como um tumor maligno indiferenciado. 
Características das Neoplasias Benignas e Malignas 
 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 
A diferenciação refere-se à extensão com que as células do 
parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais 
correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente; a falta de 
diferenciação é denominada anaplasia. 
Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados. 
As neoplasias malignas são caracterizadas por uma ampla gama de 
diferenciação das células parenquimatosas, de surpreendentemente 
bem diferenciadas a completamente indiferenciadas (anáplasicos). 
A falta de diferenciação, frequentemente está associada a muitas 
outras alterações morfológicas. 
Pleomorfismo. Tanto as células quanto os núcleos mostram, 
caracteristicamente, um pleomorfismo – uma variação no tamanho e 
na forma. 
As células dentro do mesmo tumor não são uniformes, mas variam 
desde grandes células, muitas vezes maiores do que suas vizinhas, até 
células extremamente pequenas e de aspecto primitivo. 
Morfologia nuclear anormal: Caracteristicamente, o núcleo contém 
cromatina abundante e se cora fortemente (hipercromático). Os 
núcleos são desproporcionalmente grandes em comparação com a 
célula, e a razão núcleo-citoplasma pode chegar a 1:1, em vez da 
relação normal de 1:4 ou 1:6. 
A forma do núcleo é variável e frequentemente irregular, e a 
cromatina, comumente, está grosseiramente agrupada e distribuída 
pela membrana nuclear. Normalmente, grandes nucléolos estão 
presentes nesses núcleos. 
Mitoses: os tumores indiferenciados usualmente possuem grande 
número de mitoses, refletindo a maior atividade proliferativa das 
células parenquimatosas. 
Mais importante como característica morfológica de malignidade são 
as figuras mitóticas atípicas, bizarras e, algumas vezes, produzindo 
fusos tripolares, quadripolares ou multipolares. 
Perda de polaridade: Além das anormalidades citológicas, a 
orientação das células anaplásicas é marcantemente alterada (i.e., elas 
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perdem a polaridade normal). Lençóis ou grandes massas de células 
tumorais crescem de maneira anárquica e desorganizada. 
Outras alterações: Outra característica da anaplasia é a formação de 
células gigantes tumorais, algumas possuindo somente um único 
núcleo gigante e polimórfico, enquanto outras apresentam dois ou 
mais grandes núcleos hipercromáticos. 
Displasia: crescimento desordenado. Pode ser encontrada 
principalmente em epitélios, e é caracterizada por uma constelação de 
alterações que incluem a perda da uniformidade das células 
individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica. 
Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a 
espessura do epitélio, porém a lesão permanece confinada pela 
membrana basal, ela é considerada como um neoplasma pré-invasivo 
e é denominada carcinoma in situ. 
Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal, 
diz-se que o tumor é invasivo. 
As alterações displásicas são frequentemente encontradas adjacentes 
a focos de carcinoma invasivo e em algumas situações, tais como em 
fumantes de cigarro de longo prazo e em pessoas com esôfago de 
Barrett, a displasia epitelial grave comumente antecede o 
aparecimento do câncer. 
TAXAS DE CRESCIMENTO 
Quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente, significa 
que ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida. 
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por três fatores 
principais: 
- O tempo de duplicação das células tumorais; 
- A fração das células tumorais que se encontram no grupo replicativo; 
- A taxa com que as células são perdidas ou morrem. 
A proporção de células dentro da população tumoral que estão no 
grupo replicativo é referida como fração de crescimento. 
À medida que o tumor continua a crescer, as células deixam o grupo 
replicativo em números continuamente crescentes como 
consequência da descamação, da falta de nutrientes, da necrose, da 
apoptose, da diferenciação e da reversão da fase não proliferativa do 
ciclo celular (G0). 
Em última instância, o crescimento progressivo dos tumores e a taxa 
com que eles crescem são determinados por um excesso de produção 
celular em relação à perda celular. 
Tumores de crescimento rápido podem ter uma renovação celular alta, 
significando que tanto as taxas de proliferação quanto as taxas de 
apoptose são altas. Obviamente, para que haja crescimento do tumor, 
a taxa de proliferação deve exceder a de morte celular. 
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INVASÃO LOCAL 
Praticamente todos os tumores benignos crescem como uma massa 
expansiva coesa que permanece localizada em seu sítio de origem e 
não apresenta a capacidade de infiltrar, invadirou metastatizar para 
sítios distantes, como fazem os tumores malignos. 
Geralmente desenvolvem uma margem de tecido conjuntivo 
comprimido que o separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula se 
deriva, em grande parte, da MEC do tecido nativo devido à atrofia das 
células parenquimatosas normais que estão sob pressão de um tumor 
em expansão. Essa cápsula não evita que o tumor cresça, mas mantém 
o tumor benigno como uma massa discreta, facilmente palpável e bem 
móvel, que pode ser enucleada cirurgicamente. 
O crescimento dos cânceres é acompanhado por infiltração 
progressiva, invasão e destruição dos tecidos Circunjacentes. Em 
geral, os tumores malignos são pouco demarcados do tecido normal 
ao seu redor e não há um plano de clivagem bem definido. 
METÁSTASES 
São implantes tumorais descontínuos com o tumor primário. 
Os neoplasmas benignos não metastatizam. 
Com poucas exceções, todos os tumores malignos podem gerar 
metástases. As principais exceções são: a maioria dos gliomas do 
SNC e os carcinomas basocelulares da pele. 
 Vias de disseminação 
Implante de células tumorais em cavidades e superfícies 
corpóreas: pode ocorrer sempre que um neoplasma maligno penetra 
em uma “campo aberto” natural. A cavidade peritoneal é o local mais 
frequentemente envolvido, mas qualquer outra cavidade – pleural, 
pericárdica, subaracnoidea e do espaço articular – pode ser afetada. 
Disseminação Linfática: via mais comum para a disseminação dos 
carcinomas e os sarcomas podem também usar essa rota. Os tumores 
não contêm linfáticos funcionais, mas os vasos linfáticos localizados 
nas margens tumorais são aparentemente suficientes para a 
disseminação das células tumorais. 
O padrão de envolvimento dos linfonodos segue as rotas naturais da 
drenagem linfática. 
No câncer de mama, a determinação do envolvimento dos linfonodos 
axilares é muito importante para a avaliação do curso futuro da doença 
e para a seleção de estratégias terapêuticas cabíveis. 
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Para evitar a morbidade cirúrgica considerável associada a uma 
completa dissecção de linfonodos axilares, uma biópsia dos 
linfonodos sentinelas frequentemente é utilizada para avaliar a 
presença ou ausência de lesões metastáticas nos linfonodos. 
Um linfonodo sentinela é definido como “o primeiro linfonodo em 
uma bacia linfática que recebe o fluxo da linfa que vem do tumor 
primário.” 
Disseminação Hematogênica: A disseminação hematogênica é 
típica dos sarcomas, mas também é vista nos carcinomas. 
As artérias, com suas paredes mais espessas, são menos prontamente 
penetradas do que as veias. 
A disseminação arterial pode ocorrer quando as células tumorais 
passam através dos leitos capilares pulmonares, ou através dos shunts 
arteriovenosos pulmonares, ou quando as metástases pulmonares por 
si mesmas originam um êmbolo tumoral adicional. 
Com a invasão venosa, as células produzidas pelo sangue seguem o 
fluxo venoso de drenagem do sítio do neoplasma, enquanto as células 
tumorais frequentemente se detêm no primeiro leito capilar que 
encontram. 
O fígado e os pulmões são mais frequentemente envolvidos nessa 
disseminação hematogênica, porque toda a drenagem da área portal 
flui para o fígado e todo o sangue da cava flui para os pulmões. 
Os tumores malignos que surgem em íntima proximidade com a 
coluna vertebral com frequência embolizam através do plexo 
paraverteberal, e essa via está envolvida nas frequentes metástases 
vertebrais dos carcinomas da tireoide e da próstata. 
O carcinoma de mama dissemina-se preferencialmente para o osso, os 
carcinomas broncogênicos tendem a envolver as glândulas 
suprarrenais e o cérebro, e os neuroblastomas disseminam-se para o 
fígado e para os ossos. 
INVASÃO E METASTASE 
Para que as células tumorais se soltem do tumor primário, entrem nos 
vasos sanguíneos ou linfáticos e produzam um segundo crescimento 
em um sítio distante, elas devem passar por um série de passos. A 
cascata metastática será dividida em duas fases: (1) invasão da matriz 
extracelular (MEC); (2) disseminação vascular, instalação das células 
tumorais e colonização. 
1. INVASÃO DA MEC 
As células tumorais devem interagir com a MEC em diversos estágios 
da cascata metastática. Um carcinoma deve primeiro romper a 
membrana basal subjacente, então atravessar o tecido conjuntivo 
intersticial e, em última instância, ter acesso à circulação através da 
penetração na membrana basal vascular. 
Alterações (“relaxamento”) das interações célula-célula do tumor. 
Degradação da MEC. 
Ligação a novos componentes da MEC. 
Migração das células tumorais. 
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A dissociação das células, uma da outra, é frequentemente uma 
consequência das alterações nas moléculas de adesão intercelulares. 
Provavelmente, essas alterações reduzem a capacidade das células de 
se aderirem umas às outras e facilita o seu desligamento do tumor 
primário e consequente avanço em direção aos tecidos circunjacentes. 
As E-caderinas estão unidas ao citoesqueleto por cateninas, proteínas 
que estão sob a membrana plasmática. A função normal da E-caderina 
depende de sua ligação às cateninas. Em alguns tumores, a E-caderina 
é normal, mas sua expressão está reduzida devido a mutações no gene 
para a α-catenina. 
Degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo 
intersticial. As células tumorais podem elas mesmas secretar enzimas 
proteolíticas, ou induzir as células estromais (p. ex., fibroblastos e 
células inflamatórias) a elaborar proteases. 
Alterações na ligação das células tumorais a proteínas da MEC. 
As células epiteliais normais possuem receptores, como as integrinas, 
para a laminina da membrana basal e para o colágeno que estão 
polarizados em sua superfície basal; esses receptores ajudam a manter 
as células em um estado quiescente, diferenciado. A perda de adesão 
nas células normais leva à indução da apoptose, enquanto que, as 
células tumorais são resistentes a essa forma de morte celular. 
Além disso, a própria matriz se torna modificada de maneira a 
promover a invasão e a metástase. 
Locomoção é a última etapa da invasão, impulsionando as células 
tumorais através da membrana basal degradada e das zonas de 
proteólise da matriz. 
As células devem se ligar à matriz na extremidade de avanço, soltar-
se da matriz na extremidade final e contrair o citoesqueleto de actina 
para seguir adiante. 
 
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Disseminação Vascular e Instalação das Células Tumorais 
Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais ficam 
vulneráveis à destruição por uma variedade de mecanismos, 
incluindo o estresse mecânico de cisalhamento, a apoptose estimulada 
pela perda de adesão e a defesa imune inata e adaptativa. 
O sítio em que as células tumorais circulantes deixam os capilares 
para formar depósitos secundários está relacionado, em parte, à 
localização anatômica do tumor primário, com a maioria das 
metástases ocorrendo no primeiro leito capilar disponível para o 
tumor. 
O tropismo por um órgão específico pode estar relacionado aos 
seguintes mecanismos: 
Como o primeiro passo para o extravasamento é a adesão ao 
endotélio, as células tumorais podem ter moléculas de adesão cujos 
ligantes são expressos preferencialmente nas células endoteliais do 
órgão-alvo. As células endoteliais dos leitos vasculares de vários 
tecidos diferem em sua expressão dos ligantes para moléculas de 
adesão. 
As quimiocinas possuem um importante papel na determinação dos 
tecidos-alvo parametástases. 
Solo infértil. Ex: musculo esquelético 
As células tumorais são bastante inefi cientes em colonizar órgãos 
distantes. 
 
INCIDÊNCIA DO CÂNCER 
Os tumores mais comuns em homens surgem na próstata, nos pulmões 
e na região colorretal. Em mulheres, os cânceres de mama, pulmão e 
da região colorretal são os mais frequentes. 
 
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FATORES DE RISCO 
IDADE 
Tem uma influência importante na probabilidade de ser atingido por 
câncer. A maioria dos carcinomas ocorre nos anos mais tardios da 
vida (>55 anos). 
A incidência crescente com a idade pode ser explicada pelo acúmulo 
de mutações somáticas associadas à emergência de neoplasmas 
malignos. O declínio na imunocompetência, que acompanha o 
envelhecimento, também pode ser um fator. 
Os neoplasmas comuns da lactância e da infância incluem os 
denominados tumores de células pequenas azuis e redondas, tais como 
o neuroblastoma, o tumor de Wilms, o retinoblastoma, as leucemias 
agudas e os rabdomiossarcomas. 
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA PARA O CÂNCER 
Pode ser dividida em três categorias: 
Síndromes Neoplásicas Hereditárias com Padrão Autossômico 
Dominante: 
A mutação herdada geralmente é uma mutação pontual que ocorre em 
um único alelo de um gene supressor de tumor. O silenciamento do 
segundo alelo ocorre nas células somáticas, geralmente como 
consequência de deleção ou recombinação. 
 Em cada síndrome, os tumores tendem a surgir em sítios e 
tecidos específicos, apesar de poderem envolver mais de uma 
localização. Não há aumento na predisposição para o câncer em 
geral. 
 Os tumores dentro desse grupo frequentemente estão 
associados a um fenótipo marcador específico. 
 Como em outras condições autossômicas dominantes, ocorre 
tanto a penetrância incompleta quanto a expressividade 
variável. 
Síndromes do Defeito no Reparo do DNA 
Grupo de condições predisponentes ao câncer que é coletivamente 
caracterizado por defeitos no reparo de DNA com resultante 
instabilidade do DNA. Essas condições geralmente apresentam um 
padrão de herança autossômico recessivo. 
A HNPCC (uma condição autossômica dominante provocada pela 
inativação de um gene de reparo errôneo de pareamento do DNA) é a 
síndrome mais comum de predisposição ao câncer, aumentando a 
suscetibilidade de câncer colorretal, e intestino delgado, de 
endométrio e de ovário. 
Cânceres Familiares 
Caracteristicas incluem a idade precoce ao acometimento, tumores 
que surgem em dois ou mais parentes próximos ao caso índice e, 
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algumas vezes, tumores múltiplos ou bilaterais. Os cânceres 
familiares não estão associados a fenótipos marcadores específicos. 
CONDIÇÕES PREDISPONENTES NÃO HEREDITÁRIAS 
Inflamação crônica e câncer: 
Trabalhos recentes demonstraram que nas situações em que há uma 
inflamação crônica não resolvida, a resposta imune pode se tornar 
desadaptada, promovendo a tumorigenêse. 
Esse processo regenerativo conta com o auxílio e cooperação de uma 
pletora de fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outras 
substâncias bioativas produzidas por células imunes ativadas que 
promovem a sobrevivência celular, o remodelamento tecidual e a 
angiogênese. 
Em alguns casos, a inflamação crônica pode aumentar o grupo de 
células-tronco teciduais, que se tornam susceptíveis ao efeito de 
agentes mutagênicos. Esses mediadores também causam estresse 
genômico e mutações; 
As células imunes ativadas também produzem espécies reativas de 
oxigênio que são diretamente genotóxicas. 
Muitos desses mediadores promovem a sobrevivência celular, mesmo 
em face do dano genômico. Em curto prazo, isso pode ser uma reação 
adaptativa; provavelmente o organismo sobreviverá e as células 
danificadas poderão ser reparadas ou eliminadas mais tarde. 
Contudo, na inflamação crônica, tal comportamento representa uma 
desadaptação, já que permite a criação e a permanência de tais 
mutações, eventualmente levando ao câncer. 
BASES MOLECULARES DO CANCER 
 O dano genético não letal encontra-se no cerne da 
carcinogênese. Tal dano genético (ou mutação) pode ser 
adquirido pela ação de agentes ambientais, como substâncias 
químicas, radiação, ou vírus, ou pode ser herdado na linhagem 
germinativa. 
 Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula 
precursora que sofreu lesão genética (são monoclonais). 
 Quatro classes de genes reguladores normais – os proto-
oncogenes promotores do crescimento, os genes supressores do 
tumor que inibem o crescimento, os genes que regulam a morte 
celular programada (apoptose) e os genes envolvidos no reparo 
do DNA – são os principais alvos do dano genético. 
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 Os alelos mutantes dos proto-oncogenes são considerados 
dominantes, pois eles transformam as células, 
independentemente da presença de sua contraparte normal. Em 
contraste, tipicamente, ambos os alelos normais dos genes 
supressores de tumor devem estar lesionados para que ocorra a 
transformação. 
 Algumas vezes, a perda de um simples alelo de um gene 
supressor de tumor reduz os níveis de atividade da proteína 
suficientemente para que os freios sobre a proliferação celular 
e sobrevivência sejam liberados. 
 A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto a 
nível fenotípico quanto a nível genético, resultante do acúmulo 
de múltiplas mutações. 
 Com o decorrer do tempo, muitos tumores se tornam mais 
agressivos e adquirem um maior potencial maligno. Esse 
fenômeno é referido como progressão tumoral e não é uma 
simples função do aumento do tamanho tumoral. 
 A nível molecular, a progressão tumoral e a heterogeneidade 
associada a ela resultam, mais provavelmente, de múltiplas 
mutações que se acumulam independentemente em diferentes 
células, gerando subclones com habilidades variadas de 
crescimento, invasão, metástase e resistência (ou resposta) à 
terapia. 
Algumas das mutações podem ser letais; outras podem estimular o 
crescimento celular afetando outros proto-oncogenes ou genes 
supressores de tumor. Apesar de a maioria dos tumores malignos ser 
de origem monoclonal, quando eles se tornam clinicamente evidentes 
suas células constituintes são extremamente heterogêneas. Durante e 
progressão, as células tumorais estão sujeitas a pressões de seleção 
imune e não imune. 
ALTERAÇÕES ESSENCIAIS PARA A TRANSFORMAÇÃO MALIGNA 
Sete alterações fundamentais na fisiologia celular que, juntas, determinam o 
fenótipo maligno: 
 Autossuficiência nos sinais de crescimento: Os tumores 
apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos 
externos, em geral como consequência da ativação de 
oncogenes. 
 lnsensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: Os 
tumores podem não responder às moléculas que são inibidoras 
da proliferação de células normais, como o fator de crescimento 
transformador β (TGF-β) e inibidores diretos das cinases 
dependentes de ciclina (CDKI). 
 Evasão da apoptose: Os tumores podem ser resistentes à morte 
celular programada, como consequência da inativação do p53 
ou de ativação de genes antiapoptóticos. 
 Potencial de replicação ilimitado: As células tumorais 
apresentam capacidade de proliferação sem restrições, evitando 
a senescência celular e a catástrofe mitótica. 
 Angiogênese mantida: As células tumorais, assim como as 
células normais, não são capazes de crescer sem a formação de 
um suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e 
remover os produtos do catabolismo. Portanto, os tumores 
devem induzir a angiogênese. Capacidade de invadir e metastatizar: As metástases tumorais 
são a causa da grande maioria das mortes por câncer e 
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dependem de processos que são intrínsecos à célula ou são 
iniciados por sinais do ambiente tecidual. 
 Defeitos no reparo do DNA: Os tumores podem falhar em 
reparar ao dano ao DNA causado por carcinógenos ou causado 
durante a proliferação celular desregulada, levando à 
instabilidade genômica e a mutações em proto-oncogenes ou 
genes supressores de tumor. 
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO: ONCOGENES 
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células 
cancerosas são os oncogenes, e suas contrapartes celulares não 
mutadas são chamadas de proto-oncogenes. Os oncogenes são criados 
por mutações nos proto-oncogenes e se caracterizam pela capacidade 
de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores 
de crescimento normais. 
Seus produtos, oncoproteínas, lembram os produtos normais dos 
proto-oncogenes, só que as oncoproteínas frequentemente são 
desprovidas de importantes elementos reguladores internos e sua 
produção nas células transformadas não depende de fatores de 
crescimento ou de outros sinais externos. 
Sob condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser 
prontamente definida nas seguintes etapas: 
 Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico. 
 Ativação transitória e limitada do receptor do fator de 
crescimento, que, por sua vez, ativa diversas proteínas 
transdutoras de sinal no folheto interno da membrana 
plasmática. 
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 Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o 
núcleo por meio dos segundos mensageiros, ou por uma cascata 
de moléculas transdutoras de sinal. 
 Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que 
iniciam a transcrição do DNA. 
 Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultado, 
finalmente, na divisão celular. 
As proteínas codificadas pelos proto-oncogenes podem atuar como 
fatores de crescimento ou como seus receptores, como transdutores 
de sinal, como fatores de transcrição ou como componentes do ciclo 
celular. 
Fatores de Crescimento. As células normais requerem uma 
estimulação pelos fatores de crescimento para que haja proliferação. 
A maioria dos fatores de crescimento solúveis são produzidos por um 
tipo celular e agem em uma célula adjacente para estimular a 
proliferação (ação parácrina). Contudo, muitas células neoplásicas 
adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento 
a que são responsivas, gerando uma alça autócrina. 
Receptores de Fator de Crescimento. Foram encontrados 
diversos oncogenes que codificam os receptores de fator de 
crescimento. 
Uma importante classe de receptores de FC são as proteínas 
transmembrana com um domínio de ligação externa e um domínio 
citoplasmático do tipo tirosina-cinase. Nas formas normais desses 
receptores, a cinase se torna transitoriamente ativada pela ligação do 
fator de crescimento específico, seguida rapidamente pela 
dimerização do receptor e pela fosforilação pela tirosina de diversos 
substratos que fazem parte da cascata de sinalização. 
As versões oncogênicas desses receptores estão associadas a 
dimerização e ativação constitucionais, sem a ligação com o fator do 
crescimento. Os receptores mutantes liberam sinais mitogênicos 
contínuos para a célula, mesmo na ausência do fator de crescimento 
no ambiente. 
Os receptores do fator de crescimento podem ser ativados 
constitutivamente nos tumores por múltiplos mecanismos diferentes, 
inclusive por mutações, rearranjos gênicos e superexpressão. 
Essas mutações são passíveis de inibição específica pelo inibidor de 
tirosina-cinase mesilato de imatinib. Esse tipo de terapia, dirigida a 
uma alteração específica na célula cancerosa, é denominada terapia-
alvo. Bem mais comum do que as mutações dos proto-oncogenes é a 
superexpressão de formas normais de receptores de fatores de 
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crescimento. Em alguns tumores, a expressão aumentada do receptor 
resulta de amplificação gênica, mas em muitos casos as bases 
moleculares da expressão aumentada do receptor não são 
completamente conhecidas. 
Proteínas Transdutoras de Sinal 
A maioria dessas proteínas está estrategicamente localizada no espaço 
interno da membrana plasmática, de onde recebem sinais de fora da 
célula (p. ex., por ativação dos receptores de fator de crescimento) e 
os transmitem para o núcleo celular. Bioquimicamente, as proteínas 
transdutoras de sinal são heterogêneas. Ex. é a família RAS de 
proteínas de ligação ao trifosfato de guanina (GTP) (proteínas G). 
 
 
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A, O papel do p53 na manutenção da integridade de genoma. A 
ativação do p53 normal pelos agentes que provocam dano ao DNA ou 
pela hipoxia leva à interrupção do ciclo celular em G1 e à indução do 
reparo do DNA, pela regulação aumentada da transcrição do inibidor 
da cinase dependente de ciclina CDKN1A (p21) e dos genes 
GADD45. O reparo bem-sucedido do DNA permite que as células 
procedam com o ciclo celular; se o reparo do DNA falha, o p53 ativa 
a apoptose ou a senescência. Nas células com perda ou mutação do 
p53, o dano ao DNA não induz a interrupção do ciclo celular ou o 
reparo do DNA e as células geneticamente danificadas proliferam, 
dando origem, eventualmente, aos neoplasmas malignos. 
 
B, A p53 medeia a repressão gênica pela ativação da transcrição de 
miRNA. A p53 ativa a transcrição da família do mir34 de miRNA. Os 
mir34 reprimem a tradução de ambas as classes de genes 
proliferativos, como as ciclinas e os genes antiapoptóticos, como o 
BCL-2. A repressão desses genes pode promover tanto a quiescência 
quanto a senescência, ou ainda a apoptose. 
 
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AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
 
 
AGENTES CANCERÍGENOS 
Os efeitos cumulativos de diferentes agentes são os responsáveis pelo 
início, promoção, progressão e inibição do tumor. A carcinogênese é 
determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada freqüência 
e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser 
consideradas, também, as características individuais, que facilitam ou 
dificultam a instalação do dano celular. O período de latência varia 
com a intensidade do estímulo carcinogênico, com a presença ou 
ausência dos agentes oncoiniciadores, oncopromotores e 
oncoaceleradores, e com o tipo e localização primária do câncer. 
Portanto, a presença dos agentes cancerígenos, por si só, não pode ser 
responsabilizada pelo desenvolvimento dos tumores. Há, porém, 
casos em que isto acontece. 
Agente oncoiniciador - é capaz de provocar diretamente o dano 
genético das células, iniciando o processo de carcinogênese, é 
chamado agente iniciador ou oncoiniciador. Como exemplo de 
inciador temos o benzopireno, um dos componentes da fumaça do 
cigarro e alguns vírus oncogênicos, entre outros. 
Agente oncopromotor - atua sobre as células iniciadas, 
transformando-as em malignas. 
Agente oncoacelerador - caracteriza-se pela multiplicação 
descontrolada e irreversível das células alteradas. Atua no estágio 
final do processo. 
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CARCINOGENESE POR AG. QUIMICOS 
É dividida em três estágios: 
Iniciação: resulta da exposição de células a uma dose suficientede 
um agente carcinogênico (iniciador); uma célula iniciada está alterada 
geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um 
tumor. A iniciação isolada, no entanto, não é suficiente para a 
formação do tumor. A iniciação causa lesão DNA permanente 
(mutações). 
Promoção: os promotores (tais como hormônios, fenois e drogas) 
podem induzir tumores nas células previamente iniciadas, mas não 
são tumorigênicos por si só. Além do mais, os tumores não ocorrem 
quando o agente promotor é aplicado antes, em vez de depois, do 
agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes químicos 
promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis. 
Progressão: indução de novas mutações genéticas com 
desenvolvimento de subclones de células neoplásicas. Onde o 
desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da 
progressão. 
As substâncias químicas que podem causar a iniciação da 
carcinogênese podem ser classificadas em duas categorias: de ação 
direta e de ação indireta. 
1) os carcinógenos de ação direta não precisam sofrer metabolismo 
hepático já agem aderindo às moléculas de DNA e as lesando; 
2) e os carcinógenos de ação indireta (hidrocarbonetos policíclicos - 
fumaça de churrasco; aminas aromáticas – corantes; nitrosaminas – 
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alimentos enlatados; asbestos – que causam mesotelioma; cloreto de 
vinil – que causam hepatocarcinoma; cromo – presente no cimento 
que câncer de pele) precisam de conversão metabólica para produzir 
carcinógenos finais capazes de transformar células. 
IMUNOLOGIA TUMORAL 
Imunoeditoração do câncer descreve os efeitos do sistema 
imunológico na prevenção da formação de tumores, e também para 
“esculpir” as propriedades imunogênicas dos tumores, selecionando 
as células tumorais que escapam à eliminação imunológica. 
ANTIGENOS TUMORAIS 
Antígenos tumor-específicos, que estão presentes somente nas células 
tumorais e não em qualquer uma das células normais, 
Antígenos associados ao tumor, que estão presentes nas células 
tumorais e também em algumas células normais. 
A classificação moderna para os antígenos tumorais é baseada em sua 
estrutura molecular e sua fonte. 
As tentativas iniciais de purificar e caracterizar os antígenos 
tumorais se basearam na produção de anticorpos monoclonais 
específicos para as células tumorais e na definição dos antígenos 
que esses anticorpos podem reconhecer. Um avanço importante 
nesse campo foi o desenvolvimento de técnicas para a identificação 
de antígenos tumorais que foram reconhecidos por linfócitos T 
citotóxicos (CTL) porque os CTL são o principal mecanismo 
imunológico de defesa contra os tumores. 
Os CTL reconhecem os peptídeos derivados das proteínas 
citoplasmáticas que são apresentados ligados às moléculas do 
complexo de histocompatibilidade principal classe I (MHC). 
Produtos de Genes Mutados. A transformação neoplásica resulta 
das alterações genéticas em protooncogenes e em genes supressores 
de tumor; essas proteínas mutadas representam antígenos que nunca 
foram vistos pelo sistema imunológico e, assim, podem ser 
reconhecidos como sendo não próprios. Além disso, devido à 
instabilidade genética das células tumorais, muitos genes diferentes 
podem estar mutados nessas células, incluindo os genes cujos 
produtos não são relacionados ao fenótipo transformado e não 
possuem função conhecida. Os produtos desses genes mutados 
também podem ser antígenos tumorais em potencial. Os produtos dos 
proto-oncogenes alterados, os genes supressores de tumor ou outros 
genes mutados não associados à transformação são sintetizados no 
citoplasma das células tumorais, e como qualquer proteína 
citoplasmática, podem entrar na via de processamento do MHC classe 
I e serem reconhecidos por células T CD8+. 
Além disso, essas proteínas podem entrar na via de processamento do 
MHC classe II nas células apresentadoras de antígeno que possuem 
células tumorais mortas fagocitadas e, assim, também serem 
reconhecidas pelas células T CD4+. Como essas proteínas alteradas 
não estão presentes nas células normais, elas não induzem a 
autotolerância. Alguns pacientes com câncer possuem células CD4+ 
e CD8+ circulantes que podem responder aos produtos dos oncogenes 
mutados, tais como as proteínas RAS, p53 e BCR-ABL. 
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Proteínas Celulares Superexpressas ou Expressas de Forma 
Aberrante. Os antígenos tumorais podem ser proteínas celulares 
normais que estão expressas de forma anormal nas células tumorais e 
produzem uma resposta imunológica. 
Antígenos Tumorais Produzidos por Vírus Oncogênicos: O mais 
potente desses antígenos são as proteínas produzidas por um vírus 
de DNA latente; ex.: o HPV e o EBV. Há abundante evidência de que 
os CTL reconhecem o antígeno desses vírus e de que um sistema 
imunológico competente possui uma função na vigilância contra os 
tumores induzidos por vírus, devido à sua habilidade em reconhecer e 
destruir as células infectadas por vírus. O conceito de vigilância 
imunológica contra tumores é mais bem estabelecido para tumores 
induzidos por vírus de DNA. 
Antígenos Oncofetais: Os antígenos oncofetais são proteínas 
expressas em altos níveis nas células cancerosas e nos tecidos 
normais em desenvolvimento (fetais), mas não nos tecidos adultos. 
Acredita-se que os genes que codificam essas proteínas são 
silenciados durante o desenvolvimento e são liberados quando há 
transformação maligna. 
Os dois antígenos oncofetais mais completamente caracterizados são 
o antígeno carcinoembriônico (CEA) e a α-fetoproteína (AFP). 
Glicolipídios e Glicoproteínas de Superfície Celular Alterados. A 
maioria dos tumores humanos e experimentais expressam 
níveis maiores do que o normal e/ou formas anormais de 
glicoproteínas de superfície e de glicolipídios, que podem ser 
marcadores diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas 
alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de grupos sanguíneos e 
mucinas. 
Antígenos de Diferenciação Específicos para o Tipo Celular 
Os tumores expressam moléculas que normalmente estão presentes 
nas suas células de origem. São os antígenos de diferenciação, porque 
são específicos para a linhagens particulares ou estágios de 
diferenciação de diversos tipos celulares. Tais antígenos de 
diferenciação são tipicamente autoantígenos normais e, portanto, não 
induzem resposta imune em hospedeiros que apresentam tumores. 
MECANISMOS EFETORES ANTITUMORAIS 
ROTERO SOI MODULAR 03 
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Linfócitos T citotóxicos: Em humanos, os CTL CD8+ possuem um 
papel protetor contra os neoplasmas associados a vírus (p. ex., 
tumores induzidos por EBV e HPV) e foram demonstrados no sangue 
e nos infiltrados tumorais de pacientes com câncer. Em alguns 
casos, tais células T CD8+ não se desenvolvem espontaneamente in 
vivo, mas podem ser geradas por imunização das 
células dendríticas pulsadas com antígeno tumoral. 
 
Células natural killer: As células NK são linfócitos capazes de 
destruir as células tumorais sem sensibilização prévia e,assim, podem 
prover a primeira linha de defesa contra as células tumorais. Após sua 
ativação com IL-2 e IL-15, as células NK podem lisar uma ampla 
gama de tumores humanos, incluindo muitos dos que parecem ser não 
imunogênicos para as células T. As células T e NK parecem gerar 
mecanismos antitumorais complementares. Os tumores que 
não são capazes de expressar antígenos do MHC classe I não 
podem ser reconhecidos pelas células T, mas esses tumores 
podem ativar as células NK porque elassão inibidas pelo 
reconhecimento de uma moléculas classe I autólogas normais. 
Macrófagos: Macrófagos ativados exibem citotoxicidade contra as 
células tumorais in vitro. As células T, as células NK e os macrófagos 
podem colaborar na reatividade antitumoral, porque o interferon-γ, 
uma citocina secretada por células T e por células NK, é um potente 
ativador de macrófagos. Os macrófagos ativados podem destruir o 
tumor por mecanismos similares àqueles usados para destruir 
micróbios (p. ex., produção de metabólitos reativos do oxigênio); ou 
por secreção de TNF. 
Anticorpos: Apesar de não haver evidências para os efeitos protetores 
dos anticorpos antitumorais contra tumores, a administração de 
anticorpos monoclonais contra as células tumorais pode ser efetiva 
terapeuticamente. 
VIGILÂNCIA E ESCAPES IMUNES 
Crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas: Durante a 
progressão tumoral, subclones fortemente imunogênicos podem ser 
eliminados. 
Perda ou redução da expressão de moléculas de MHC: As células 
tumorais podem não ser capazes de expressar níveis normais de 
moléculas de HLA classe I, escapando assim do ataque por células T 
citotóxicas. Tais células, contudo, podem ativar as células NK. 
Falta de coestimulação: a sensibilização das cels T requer 2 sinais. 
Apesar de as células tumorais poderem expressar antígenos peptídicos 
com moléculas de classe I, elas frequentemente não expressam as 
moléculas coestimulátorias. Isso não somente evita a sensibilização, 
mas também pode gerar células T anérgicas, ou pior, fazer com que 
sofram apoptose. 
Outros: Imunossupressão, mascaramento de antígenos, apoptose de 
cels T citotóxicas. 
 
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AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
 
1-Tipo de tumor( local) marcar o numero do marcador tumoral 
 
 Alfafetoproteína (AFP) 
A AFP pode ajudar a diagnosticar e orientar o tratamento de câncer de fígado. Os 
níveis normais de AFP são geralmente menores a 10 ng/ml. Os níveis da AFP 
estão aumentados na maioria dos pacientes com câncer hepático, é útil no 
acompanhamento da resposta ao tratamento. Se o tumor for completamente 
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removido cirurgicamente, o nível da AFP deve voltar a valores normais. Se o 
nível subir, pode significar uma recidiva da doença. 
A AFP também é maior em determinados tumores de células germinativas, como 
alguns tipos de câncer de testículo, certos tipos raros de câncer de ovário e os 
tumores de células germinativas que se originam na região torácica. 
 Quinase do Linfoma Anaplásico (ALK) 
Alguns cânceres de pulmão têm alterações no gene ALK que induz as células 
cancerígenas a produzirem uma proteína que provoca o crescimento fora de 
controle. 
 BCR-ABL 
As células da leucemia mieloide crônica (LMC) contém um gene anormal 
denominado BCR-ABL. O exame de PCR pode detectar este gene em 
quantidades muito pequenas no sangue ou na medula óssea. 
 Antígeno Tumoral da Bexiga (BTA) 
O BTA é encontrado na urina de muitos pacientes com câncer de bexiga. Não 
específico para ca de bexiga. Às vezes é usado junto com NMP22 para determinar 
a recidiva do câncer de bexiga. 
 BRAF 
Mutações no gene BRAF podem ser encontradas no melanoma, no câncer de 
tireoide e no câncer colorretal. Cerca da metade dos melanomas têm uma mutação 
BRAF, na maioria das vezes o BRAF V600. Esta mutação faz com que o gene 
produza uma proteína BRAF alterada, que sinaliza as células de melanoma para 
crescerem e se dividirem. 
 CA 19-9 
Desenvolvido para a detecção do câncer colorretal, mas é mais frequentemente 
usado em pacientes com câncer de pâncreas. 
 Na doença inicial, o nível pode ser normal, por isso não é um bom marcador para 
triagem. 
Ainda assim, é o melhor marcador tumoral para acompanhamento de pacientes 
com câncer de pâncreas. 
 CA 15-3 
O marcador tumoral CA 15-3 é usado principalmente em pacientes com câncer 
de mama. Níveis sanguíneos elevados são encontrados em cerca de 10% dos 
pacientes com doença inicial e em cerca de 70% dos pacientes com doença 
avançada. 
O valor normal é geralmente inferior a 30 U/ml, dependendo do laboratório. Mas, 
valores da ordem de 100 U/mL podem ser observados em mulheres que não têm 
câncer. Níveis deste marcador também podem estar elevados em outros tipos de 
câncer, como o de pulmão, cólon, pâncreas e ovário. 
 Calcitonina 
A calcitonina é um hormônio produzido pelas células parafoliculares C da 
glândula tireoide, que normalmente ajuda a regular os níveis de cálcio no sangue. 
Os valores de calcitonina normais devem estar abaixo 5 a 12 pg/mL. No 
carcinoma medular da tireoide (MTC), um tipo raro de câncer que começa nas 
células parafoliculares C, os níveis sanguíneos deste hormônio são 
frequentemente superiores a 100 pg/ml. 
Este é um dos marcadores tumorais raros, que pode ser usado para ajudar a 
detectar o câncer precocemente. 
Antígeno Carcinoembrionário (CEA) 
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O CEA não é usado para diagnosticar ou detectar o câncer de intestino, mas é o 
marcador de tumor preferido para ajudar a prever o prognóstico em pacientes com 
câncer colorretal. Os níveis de CEA são utilizados para monitorar a resposta 
terapêutica e detecção precoce de uma recidiva após o tratamento. 
Mesmo em tabagistas, valores maiores do que 5,5 ng/ml não são normais. Quanto 
maior o valor de CEA no momento do diagnóstico significa probabilidade de 
doença avançada. 
O CEA pode ser usado para câncer de pulmão e de mama. 
Este marcador pode também estar alterado em outros tipos de câncer, como 
melanoma, linfoma, tireoide, pâncreas, fígado, estômago, rim, próstata, ovário, 
colo do útero e bexiga. 
 Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) 
Esta proteína, também conhecida como HER1, é um receptor que ajuda no 
crescimento celular. O EGFR pode ser utilizado para guiar o tratamento e prever 
os resultados do câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de cabeça e 
pescoço, câncer colorretal, câncer do pâncreas ou do câncer de mama. 
 HER2 (HER2/neu, erbB-2 ou EGFR2) 
HER2 é uma proteína que induz algumas células cancerígenas a crescer. 
Ela está presente em quantidade maior do que o normal na superfície de células 
cancerígenas em 1 em cada 5 pacientes com câncer de mama. 
Níveis superiores aos normais também podem ser encontrados no câncer de 
estômago e esôfago. 
Os tumores HER2-positivos tendem a crescer e se espalharem mais rapidamente 
do que outros tipos de câncer. 
 Receptores Hormonais 
As amostras de tumores de mama de todos os pacientes com câncer de mama (M 
e F) são investigadas para receptores de estrogênio e progesterona. 
Os cânceres de mama que contêm receptores de estrogênio são denominados ER-
positivo, e os com receptores de progesterona são PR-positivo. Tumores com 
esses receptores hormonais positivos tendem a crescer mais lentamente e podem 
ter um melhor prognóstico. 
Alguns tumores ginecológicos, como os cânceres de endométrio e sarcomas do 
estroma endometrial, também são investigados para os receptores hormonais. 
 Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG) 
Os níveis de HCG ou beta-HCG ou β-HCG no sangue estão aumentados em 
pacientes com alguns tipos de câncer de testículo e ovário (tumores de células 
germinativas) e doença trofoblástica gestacional, principalmente coriocarcinoma. 
 Eles também estão aumentados em alguns pacientes com tumores de células 
germinativas do mediastino. Os níveis de HCG podem ser usados no diagnóstico, 
para monitorar a resposta ao tratamento e para detectar precocemente uma 
recidiva. 
Antígeno Prostático Específico (PSA) 
O PSA é um marcador tumoral para o câncer de próstata. 
O nível de PSA no sangue pode estar elevado no câncer de próstata, mas também 
pode ser afetado por outras razões. Homens com hiperplasia prostática benigna, 
frequentemente têm níveis mais elevados. 
O nível de PSA também tende a ser maior em homens mais velhos e aqueles com 
próstatas infeccionadas ou inflamadas. Ele também pode estar elevado um dia ou 
dois após a ejaculação. 
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O PSA é importante no monitoramento da resposta terapêutica e no 
acompanhamento de homens com câncer de próstata. Nos homens tratados 
cirurgicamente com objetivo de cura, o PSA deve cair para um nível indetectável. 
O PSA também deve cair após o tratamento radioterápico. Um aumento no nível 
do PSA pode ser sinal de recidiva. 
 Fosfatase Ácida Prostática (PAP) 
O PAP foi o primeiro marcador tumoral usado no câncer de próstata. Este 
marcador possui limitações, pois costuma se apresentar elevado apenas nos 
estágios mais avançados da doença, não sendo por isso, de muita utilidade nos 
estágios iniciais. Após o surgimento do PSA como marcador para o câncer de 
próstata, o PAP caiu em desuso. 
O PAP também pode ser usado para ajudar no diagnóstico do mieloma múltiplo 
e o câncer de pulmão. 
2 – Caso clínico de câncer de colo do útero escrever a conduta. 
Envolve tecidos contíguos: Tecidos paracervicais, bexiga urinária, ureteres, o reto 
e a vagina. 
Linfonodos locais e distantes também são envolvidos. 
Via hematogênica 
Metástases distantes podem ser encontradas no fígado, pulmões, medula óssea e 
outras estruturas 
Estadiamento 
 Estágio 0 - Carcinoma in situ (CIN III, HSIL) 
 Estágio I - Carcinoma confinado ao colo uterino 
- Ia - Carcinoma pré-clínico, diagnosticado apenas por microscopia 
- Ia1 - Invasão do estroma < 3 mm e < 7 mm (carcinoma microinvasivo) 
- Ia2 - Invasão do estroma > 3 mm e < 5 mm, invasão horizontal < 7 mm 
- Ib - Carcinoma histologicamente invasivo confinado ao colo uterino e 
maior que o estágio Ia2 
 Estágio II - Carcinoma se estende além do colo uterino, mas não até a 
parede pélvica. O carcinoma envolve a vagina, mas não o terço inferior. 
 Estágio III - O carcinoma se estende para a parede pélvica. Ao exame retal 
não existe um espaço sem câncer entre o tumor e a parede pélvica. O 
tumor envolve o terço inferior da vagina. 
 Estágio IV - O carcinoma se estende além da pelve real ou envolve a 
mucosa da bexiga ou do reto. Este estágio também inclui câncer com 
disseminação metastática. 
Tratamento 
 Depende do estádio clínico em que a doença se encontra; A idade e a 
presença de doenças associadas são importantes para a decisão. 
 O tratamento inicial é realizado com cirurgia ou radioterapia 
 Para as pacientes com doença mais avançada e que estende para fora do 
colo do útero, o tratamento é baseado em radioterapia 
 A radioterapia para doença avançada deverá ser feita com quimioterapia 
concomitante e tem o objetivo de potencializar o efeito da radioterapia 
 A maioria dos cânceres invasivos é tratada por histerectomia com 
dissecção de linfonodos e, para lesões avançadas, irradiação. 
 O tratamento da doença restrita ao colo do útero e em pacientes que não 
tenham risco cirúrgico aumentado é realizada com cirurgia de 
Histerectomia Radical: 
 Retirada do útero em conjunto com os paramétrios laterais (ligamentos 
laterais ao útero), paramétrios posteriores (ligamentos entre útero e sacro) 
e o segmento superior da vagina 
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 É também realizada a linfadenectomia pélvica bilateral (retirada dos 
linfonodos que se encontram junto aos vasos e nervos da pelve) 
 Após confirmação por biópsia de tecido, mulheres com LSIL podem ser 
acompanhadas de modo conservador com esfregaços repetidos e 
acompanhamento próximo 
 HSILs são tratadas com conização cervical (excisão) 
3 - Migração das metástases molécula importante para o rompimento da 
MEC. E-caderina – cateninas. Ou metaloproteinases? 
4 - Marcador tumoral e o que está correto a respeito dele. Muito usado nas 
neoplasias ginecológicas. 
 CA 125 
CA 125 é o marcador tumoral padrão usado para acompanhar as mulheres durante 
ou após o tratamento do câncer epitelial de ovário. 
Os níveis sanguíneos normais são normalmente inferiores a 35 U/ml. Mais de 
90% das mulheres com câncer de ovário avançado apresentam altos níveis de CA 
125. 
Os níveis desse marcador também podem ser elevados em homens e mulheres 
com câncer de pulmão, pâncreas, mama, fígado e cólon, e em pessoas que já 
tiveram câncer. 
5 - V ou F sobre hpv 
 Doença associado à infecção persistente pelo Papilomavírus Humano 
(HPV) do tipo alto risco. 140 tipos de HPV, 40 deles podem infectar o 
trato genital. Classificados como baixo e alto risco. 
 Baixo risco: 6 e 11 - lesões benignas (verrugas genitais); mínimo risco de 
progressão para o câncer. 
 Alto risco: alto potencial oncogênico com o tipo 16, 18,( responsáveis por 
70% dos casos de câncer do colo do útero) 31, 33 e 45. 
 Não existe tratamento para este vírus, a infecção pelo HPV se resolve 
espontaneamente na grande maioria das vezes. 
 80% das mulheres irão em algum momento da vida entrar em contato com 
algum tipo de HPV 
 Os HPVs de alto risco oncogênico atualmente são considerados como o 
fator isolado mais importante na oncogênese cervical 
 Os HPVs de alto risco também foram detectados em carcinomas de 
células escamosas vaginais, carcinomas vulvares, penianos, anais, 
tonsilares e orofaríngeos 
 As proteínas virais E6 e E7 são críticas para efeito oncogênico de HPV 
 HPVs infectam as células basais imaturas do epitélio escamoso em áreas 
de ruptura epitelial ou células escamosas metaplásicas imaturas presentes 
na junção escamocolunar. A infecção por HPV nestes locais requer lesão 
do epitélio superficial, permitindo o acesso do vírus às células imaturas 
da camada basal do epitélio 
 Os HPVs também podem infectar células glandulares ou células 
neuroendócrinas presentes na mucosa cervical e se tornar maligna. 
Resultando em adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos e 
neuroendócrinos. São menos comuns. Células glandulares e 
neuroendócrinas não suportam a replicação efetiva do HPV. 
 O colo uterino, com suas áreas relativamente grandes de epitélio 
metaplásico escamoso imaturo, é particularmente vulnerável à infecção 
por HPV. 
 Embora o vírus possa infectar apenas as células escamosas imaturas, a 
replicação de HPV ocorre nas células escamosas em maturação resultando 
em um efeito citopático, “atipia coilocítica” que consiste em atipia nuclear 
e um halo citoplasmático perinuclear 
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AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
 O HPV ativa o ciclo celular interferindo com a função de Rb e p53, dois 
importantes genes supressores de tumor 
ONCOGÊNESE PELO HPV 
E6: 
Interrompem as vias de morte celular pela ligação a p53 
 Previnem a senescência replicativa pela suprarregulação da telomerase 
(E6) 
 O E6 do HPV induz a degradação rápida de p53 por proteólise dependente 
de ubiquitina, reduzindo os níveis de p53 em 2-3x. 
E7 
 Ciclo celular pela ligação a RB e suprarregulação de ciclina E (E7) 
 O E7 forma complexo com a forma hipofosforilada (ativa) de RB, 
promovendo sua proteólise pela via proteossômica 
 Induzir a duplicação de centrossomos e a instabilidade genômica (E6, E7) 
Neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC) 
 A progressão à doença invasiva é < 1% para a NIC I, 5 % para a NIC II e 
> 12 % para a NIC III. 
 NIC I: lesão intraepitelial escamosa de baixograu (LSIL): infecção por 
HPV, não existem rupturas ou alterações significativas do ciclo celular. 
Não é tratada como lesão pré-maligna 
 NIC II e NIC III: lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL): 
desregulação progressiva do ciclo celular pelo HPV, aumento da 
proliferação celular, diminuição ou parada da maturação epitelial. 
 > 80% das LSILs e 100% dos HSILs estão associadas a HPVs de alto risco 
oncogênico 
 O HPV 16 é o tipo de HPV mais detectado nas duas categorias de lesão 
 
DIAGNÓSTICO DE SIL – LESÃO INTRAEPITELIAL ESCAMOSA 
 Identificação de atipia nuclear 
 Aumento nuclear 
 Hipercromasia (coloração escura) 
 Presença de grânulos grosseiros de cromatina 
 Variação dos tamanhos e formas nucleares 
 As alterações nucleares podem ser acompanhadas por halos 
citoplasmáticos indicativos de ruptura do citoesqueleto 
As alterações nucleares e o halo perinuclear: ATIPIA COILOCÍTICA 
Classificação de SIL em baixo ou alto grau 
 Se baseia na expansão da camada de células imaturas a partir de sua 
localização basal normal 
 Se as células escamosas atípicas imaturas estiverem confinadas ao terço 
inferior do epitélio, a lesão é classificada como LSIL 
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AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
 Se houver expansão para dois terços da espessura epitelial, é classificada 
como HSIL 
CARCINOMA CERVICAL 
 O carcinoma de células escamosas é o subtipo histológico mais comum 
de câncer cervical: 80% dos casos. 2° tipo tumoral mais comum é o 
adenocarcinoma cervical: 15%, se desenvolve a partir de uma lesão 
precursora: adenocarcinoma in situ. 
 Pacientes com carcinomas adenoescamosos e neuroendócrinos, 
apresentam um prognóstico menos favorável do que pacientes com 
carcinomas de células escamosas ou adenocarcinomas. 
- Esta evolução infeliz ocorre porque a triagem de Papanicolaou é menos eficaz 
na detecção destes tipos de câncer 
6 – Lâmina de HPB sobre sintomas que causa e exceto: 
O maior tamanho da glândula e a contração mediada pelos músculos lisos da 
próstata causa obstrução ureteral. 
O aumento da resistência ao fluxo urinário provoca hipertrofia e distensão da 
bexiga, acompanhada por retenção urinária. 
Os pacientes apresentam aumento da frequência urinária, noctúria, dificuldade 
em iniciar e interromper o fluxo de urina, gotejamento por sobrefluxo, disúria 
(micção dolorosa) e maior risco de desenvolver infecções bacterianas da bexiga 
e dos rins. 
Retenção urinária aguda e súbita aparece por motivos desconhecidos e requer 
cateterização de emergência. 
Hiperplasia do estroma prostático e das células epiteliais, resultando na formação 
de nódulos grandes, razoavelmente distintos na região periuretral da próstata. 
Quando grandes, os nódulos comprimem e estreitam o canal uretral, causando 
obstrução parcial ou completa da uretra. 
Acomete 20% dos homens de 40 anos de idade, 70% aos 60 anos e 90% aos 80 
anos. 
Não existe uma correlação direta entre as alterações histológicas e os sintomas 
clínicos. 
Ocorre uma redução geral na taxa de morte celular, resultante do acúmulo de 
células senescentes na próstata. Os andrógenos, que são necessários para o 
desenvolvimento de HPB, podem não apenas aumentar a proliferação celular, 
mas também inibir a morte celular. 
O principal andrógeno na próstata, constituindo 90% dos andrógenos prostáticos 
totais, é a diidrotestosterona (DHT). 
7 - HPB a respeito da etiopatogenia 
Estas glândulas são separadas por um estroma fibromuscular abundante. 
Os andrógenos testiculares controlam o crescimento e a sobrevida das células 
prostáticas. 
Apenas 3 processos patológicos afetam a glândula prostática com frequência 
suficiente para merecer uma discussão: Inflamação, Aumento nodular benigno, 
Tumores. 
8 - tbm etiopategia na prostata celula acometida, localizacao, etc 
As células estromais são responsáveis pelo crescimento prostático dependente de 
andrógeno. 
A ligação de DHT com AR (receptor de andrógeno) ativa a transcrição dos genes 
dependentes de andrógenos, resultando em maior produção de vários fatores do 
crescimento e seus receptores. 
Aumentando fator de crescimento de fibroblastos (FGF): importante na mediação 
da regulação parácrina do crescimento prostático estimulado por andrógenos. 
ROTERO SOI MODULAR 03 
AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
Microscopicamente, a característica típica de HPB é a modularidade. A 
composição dos nódulos varia de nódulos fibromusculares puramente estromais 
a nódulos fibroepiteliais com predominância glandular. 
O diagnóstico da HPB geralmente não pode ser feito na biópsia por agulha. 
9 – Marcar incorreta fisiopatologia da próstata 
ADENOCARCINOMA: 
Lesão precursora: neoplasia intraepitelial prostática (PIN). 
Polimorfismos hereditários: aqueles que possuem parentes de primeiro grau com 
câncer de próstata apresentam o dobro de risco e aqueles com 2 parentes de 
primeiro grau possuem 5x o risco de desenvolver câncer de próstata. 
Mutações nas linhas germinativas do supressor de tumor brca2 possuem um risco 
20x maior de desenvolver câncer de próstata. 
Os andrógenos desempenham um papel importante no câncer de próstata. Que se 
ligam ao receptor androgênico (AR) e induzem a expressão de genes pró-
crescimento e pró-sobrevida. Em relação às diferenças no risco de câncer de 
próstata entre as raças, o gene de AR relacionado ao cromossomo X contém uma 
sequência polimorfa composta por repetições do códon CAG (codifica a 
glutamina). 
Infelizmente, a maioria dos tumores eventualmente se torna resistente ao bloqueio 
androgênico. 
Mutações somáticas adquiridas e alterações epigenéticas específicas para o tumor 
(ETS, GSTP1, PTEN, RB, P16/1NK4A, MLH1, MSH2 E APC). 
MARCADORES PROSTÁTICOS DO CA DE PROSTATA 
Antígeno prostático específico (PSA) 
EZH-2 (amplificador de zeste-2) 
Alfa-metilacil-CoA racemase (AMACR) 
PCA3 
MORFOLOGIA: 70% dos casos, surge na zona periférica. 
O tecido neoplásico é granuloso e firme. 
A extensão local envolve mais o tecido periprostático: vesículas seminais, base 
da bexiga urinária, o que pode resultar em obstrução ureteral na doença avançada. 
As metástases se disseminam pelos linfáticos para os nodos obturadores. 
A disseminação hematogênica ocorre principalmente para os ossos (esqueleto 
axial: coluna lombar, o fêmur proximal, a pelve, a coluna torácica e as costelas). 
Histologicamente: a maioria das lesões consiste em adenocarcinomas que 
produzem padrões glandulares bem definidos. 
As glândulas são menores que as glândulas benignas, são mais aglomeradas e não 
possuem ramificações e dobras papilares. 
A camada de células basais externas típicas de glândulas benignas está ausente. 
O citoplasma das células tumorais varia de pálido ou claro. Os núcleos são 
grandes e muitas vezes contêm um ou mais nucléolos grandes. Existe uma 
variação no tamanho e na forma do núcleo. 
Quantidade escassa de tecido disponível para exame histológico removido por 
biópsia de agulha. 
A biópsia obtém amostras apenas de algumas poucas glândulas malignas em meio 
a muitas glândulas benignas. 
Característica diferencial entre as glândulas prostáticas benignas e malignas: as 
glândulas benignas contêm células basais, enquanto estas estão ausentes no 
câncer. 
CLASSIFICAÇÃO E ESTADIAMENTO 
Sistema de Gleason: 5 graus com base nos padrões glandulares de diferenciação. 
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Grau 1: representa os tumores mais bem diferenciados, onde as glândulas 
neoplásicas têm aspecto uniforme e redondo e estão agrupadas em nódulos bem 
circunscritos. 
Tumores de grau 5 não exibem diferenciação glandular e as célulastumorais 
infiltram o estroma na forma de cordões, lâminas e ninhos. 
Combinadas em grupos com comportamento biológico semelhante: 
- Graus 2 a 4: câncer bem diferenciado 
- 5 e 6: tumor de grau intermediário 
- 7: câncer moderadamente a pouco diferenciado 
- 8 a 10: tumor de alto grau. 
A classificação é importante porque o grau e o estágio são os melhores 
indicadores de prognóstico. O estadiamento também é importante para a seleção 
da forma de terapia apropriada. 
VALORES DE PSA 
2,5 ng/mL para homens de 40 a 49 anos de idade. 
3,5 ng/mL para homens 50 a 59 anos. 
4,5 ng/mL para homens 60 a 69 anos. 
6,5 ng/mL para homens 70 a 79 anos. 
A porcentagem de PSA livre (PSA livre/PSA total × 100) é menor em homens 
com câncer de próstata do que em homens com HPB: 
PSA livre > 25% : baixo risco de câncer 
PSA livre < 10%: constituI uma preocupação para câncer. 
Avaliação da velocidade de PSA ou da taxa de alteração de PSA: 
Homens com câncer de próstata demonstram maior velocidade no aumento de 
PSA (alteração de 0,75 ng/mL por ano). 
TRATAMENTO 
Cirurgia, Radioterapia, Manipulações hormonais. 
Atualmente o tratamento mais comum para câncer de próstata clinicamente 
localizado é a prostatectomia radical. 
O prognóstico após a prostatectomia radical é baseado no estágio patológico, 
estado das margens e grau de Gleason. 
O carcinoma avançado metastático é tratado por privação androgênica, 
orquiectomia ou pela administração de agonistas sintéticos de hormônio liberador 
do hormônio luteinizante (LHRH). 
10 - BCG neoplasia de bexiga 
- BCG (M. bovis - bacilo de CalmetteGuérin): ATIVA MACROFAGO 
– IL-1/B7 
O bacillus Calmette-Guerin (BCG), uma cepa viva atenuada de Mycobacterium 
bovis utilizada na profilaxia de tuberculose. É considerada a imunoterapia 
intravesical mais eficaz para o tratamento de câncer de bexiga em estágio inicial 
A vacina BCG é administrada diretamente na bexiga através de um cateter. O 
mecanismo de ação na imunoterapia do câncer não é completamente conhecido, 
mas alguns estudos sugerem que ela atua como ajudante de células T em especial 
a citocinas das células conhecida como resposta Th1. 
As células do sistema imunológico são atraídas para a bexiga e ativadas pela 
BCG, que por sua vez afeta as células do câncer de bexiga. O tratamento com 
BCG pode provocar sintomas como gripe, febre, calafrios, fadiga e sensação de 
queimação na bexiga. 
Na bula, seu uso é indicado para o tratamento de carcinoma urotelial plano 
primário/recorrente in situ da bexiga, como adjuvante de tratamento subsequente 
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AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
a ressecção de carcinoma urotelial superficial da bexiga primário ou recorrente 
no estádio Ta T1 grau 1, 2 ou 3. A eficácia do tratamento com Imuno BCG 
depende de seu uso adequado, com possível benefício nas seguintes indicações: 
(1) tratar câncer superficial de bexiga (2) reduzir número e frequência de tumores 
recorrentes, e (3) impedir a progressão da doença. 
- Corinebacterium parvum - anti-helmíntico - levamisol 
• Terapia com citocinas 
- Interferons alfa, beta e gama, IL-1,2,4 e 5, GM-CSF e TNF. 
Terapia gênica: Genes do antígeno HLA B7 (MHC I), tornando mais 
imunogênica para a ação de células T específicas. 
Anticorpos monoclonais: - O limite entre a estimulação e a supressão ocasionada 
pela presença de anticorpos anti-T, é muito sutil, constituindo um risco muito 
grande. 
Vacina antitumoral 
 
 
CANCER DA PELE 
Feridas na pele que demorem mais de 4 semanas para cicatrizar; 
Sinais com variação na cor; 
Manchas que coçam, ardem, descamam ou sangram. 
O carcinoma basocelular pode apresentar-se como lesão (ferida ou 
nódulo) com a evolução lenta. 
O carcinoma espinocelular também surge por meio de uma ferida, 
porém evolui mais rapidamente. Pode acompanhar secreção e coceira 
Pode formar metástase 
Melanoma: forma mais agressiva de câncer de pele 
Tumor originado de pinta ou sinal 
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Sinais de alerta: 
Assimetria 
Bordas irregulares 
Cor – podem haver dois ou mais tons de cores 
Diâmetro - > 6mm 
Causas 
90% estão relacionados a radiação uv. 
8% devido a anormalidades cromossômicas 
2% desconhecido 
Aspectos morfológicos 
Crescimento radial – descreve a disseminação horizontal na 
epiderme e na derme superficial. 
Ex. lentigo maligno: geralmente presente como uma lesão indolente 
na face de homens mais velhos e que podem permanecer na fase de 
crescimento radial por varias décadas. 
Disseminação superficial: o tipo mais comum de melanoma, 
geralmente envolvendo a pele superexposta. 
Lentigo acral/ mucoso: não esta relacionado a exposição solar. Mais 
comum em pessoas de pele escura, o diagnostico muitas vezes é 
atrasado. 
Cresc. Vertical – as cels tumorais invadem em direção as camadas 
dérmicas mais profundas como uma massa expansível. 
Nodular: crescimento rápido, é vertical dando ao tumor uma 
profundidade de Breslow (espessura do melanoma primário medido a 
partir da camada granular da epiderme até a parte mais profunda do 
tumor). 
Fatores prognósticos 
Uma vez que o melanoma é excisado, vários aspectos clínicos e 
patológicos são utilizados para avaliar a probabilidade da 
disseminação metastática e o prognóstico. 
 Profundidade do tumor 
 Numero de mitoses 
 Evidencia de regressão do tumor 
 A presença e o numero de linfócitos infiltrantes do tumor 
(LITS) 
 Sexo 
 Localização (extremidade ou parte central do corpo) 
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS 
2º tipo de câncer mais comum 
Mais de 2 cm e localizados em áreas de risco (boca e orelha) ou 
relacionados a ulceras crônicas tem um risco maior de metastase e mrecem 
atenção redobrada. 
Aspectos morfológicos: 
Em geral é uma lesão que exibe crescimento. Inicialmente começa como 
um nódulo avermelhado, endurecido, com a superfície mais áspera, com 
casquinhas (hiperqueratose). Eventualmente pode ferir e não cicatrizar. 
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Carcinoma de células basais 
Câncer invasivo mais comum em seres humanos 
Crescimento lento e raramente sofrem metastase 
Possuem uma tendência para ocorrer em sítios expostos ao sol e em pessoas 
levemente pigmentadas. 
Associada a imunossupressão e em pessoas com defeitos hereditários no 
reparo do dna, tais como xerodermia pigmentosa. 
Se manifestam clinicamente como pápulas peroladas que muitas vezes 
contem vasos sanguíneos subepidérmicos dilatados, proeminentes 
(telangiectasias). 
Sinais de alerta: 
Pequena ferida que não cicatriza ou que sangra repetidamente 
Pequena elevação na pele de cor esbranquiçada, onde pode ser possível 
observar vasos sanguíneos. 
Pequena mancha marrom que aumenta com o tempo. 
Tipos de carcinoma basocelular: C.B. Nodular: tipo mais comum de 
carcinoma, podendo apresentar uma ferida no centro. 
C.B. Superficial: afeta as regiões mais externas da pele, podendo ser 
confundido com eritema na pele. 
C.B. Infiltrativo: é o carcinoma mais agressivo, sendo comum; 
Carcinoma pigmentado: manchas com regiões mais escuras que 
dificultam o diagnóstico diferencial de um melanoma. 
Outras neoplasias de pele: dermatofibrossarcoma protuberante 
Crescimento lento, localmente agressivos, raramente metastatizam; 
São nódulos firmes e sólidos que surgem com maior frequência no tronco. 
Tumores protuberantes agregados dentro de uma placa ou nódulo firme que 
pode ulcerar. 
CANCER DE MAMA 
 
FATORES DE RISCO 
 
Parentes em 1º grau com CA de mama, exposição estrogênica, 
densidade mamária, etc.ROTERO SOI MODULAR 03 
AC. Lívia Macedo Brito e Carolline Meirelles 
 
O carcinoma da mama é a malignidade não da pele mais comum em 
mulheres. 
Carcinoma in situ 
O CDIS consiste em uma população clonal maligna de células 
limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. As células 
mioepiteliais estão preservadas, apesar de poderem estar em 
menor número. O CDIS pode se espalhar pelos ductos e lóbulos 
e produzir lesões extensas envolvendo um setor inteiro da mama. 
Quando o CDIS envolve lóbulos, os ácinos estão usualmente 
distorcidos e abertos, e adquirem o aspecto de pequenos ductos. 
 
Carcinoma invasivo infiltrante 
Tumores palpáveis estão associados a metástases linfonodais axilares em 
mais de 50% dos pacientes. Carcinomas grandes podem estar fixos na 
parede torácica ou causar reentrâncias na pele. Quando o tumor 
envolve a porção central da mama, pode ocorrer retração do 
mamilo. Os linfáticos podem estar tão envolvidos que bloqueiam 
a área local de drenagem da pele e causam linfedema e espessamento da 
pele. 
O termo carcinoma inflamatório é reservado a tumores que se apresentam 
com uma mama intumescida, eritematosa. Essa aparência macroscópica é 
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causada por extensa invasão e obstrução dos linfáticos dérmicos pelas 
células tumorais. 
Carcinoma Invasivo, Nenhum Tipo Específico (NTE; Carcinoma 
Ductal Invasivo) 
Os carcinomas invasivos sem nenhum tipo específico incluem a 
maioria dos carcinomas (70% a 80%). 
 
Referências 
Aster, K. (2008). Robbins Patologia Basica. Elsevier.